一种平喘药剂、平喘气雾剂以及气雾剂的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102144993 A (43)申请公布日 2011.08.10 CN 102144993 A *CN102144993A* (21)申请号 201019000015.7 (22)申请日 2010.02.08 A61K 31/216(2006.01) A61K 9/12(2006.01) A61P 11/06(2006.01) (71)申请人 大连大学 地址 116622 辽宁省大连市开发区学府大街 10 号 (72)发明人 冯宝民 王惠国 王永奇 邱琳 杨雪萍 苑艳霞 刘狄 (74)专利代理机构 大连智慧专利事务所 21215 代理人 刘琦 (54) 发明名称 一种。

2、平喘药剂、 平喘气雾剂以及气雾剂的制 备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种平喘药剂， 利用芥子碱用 于防治哮喘。 优先制成平喘气雾剂使用， 以芥子碱 硫氰酸盐溶液为原料。芥子碱硫氰酸盐的克数与 蒸馏水的毫升数比率为 1-2 10-20。将溶液装 入气雾剂容器中， 再压入抛射剂， 密闭即可。本发 明采用喷雾给药方式治疗哮喘， 具有起效迅速、 生 物利用度高、 使用方便、 病人适从性好、 节省用药 剂量的优点 ； 此外， 采用喷雾给药方式可以避免 首过效应、 避免药物对胃肠道的刺激作用。 本技术 为从天然植物中分离纯化芥子碱， 经动物实验验 证具有显著的舒张支气管平滑肌作用， 并且抗平 滑肌痉。

3、挛作用效果明显， 效果持久， 不反弹， 且安 全性高， 未见毒副作用。本发明具有绿色疗法、 内 病外治、 防治结合、 经济实用等显著特征。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 2 页 CN 102144994 A1/1 页 2 1. 一种平喘药剂， 其特征在于， 芥子碱用于防治哮喘 ； 所述芥子碱分子结构为 ： 2. 一种平喘气雾剂， 其特征在于， 包括芥子碱硫氰酸盐溶液， 其中， 溶剂为蒸馏水 ； 所 述芥子碱硫氰酸盐的克数与蒸馏水的毫升数比率为 1-2 10-20。 3. 一种平喘气雾剂的制备方法， 。

4、其特征在于， 以克为单位称取芥子碱硫氰酸盐晶体 50-100 份， 溶于以毫升为单位 500-1000 份的蒸馏水中， 并将溶液装入气雾剂容器中， 再向 瓶内压入抛射剂， 密闭， 制成气雾剂。 4. 根据权利要求 3 所述平喘气雾剂的制备方法， 其特征在于， 所述抛射剂为二氟二氯 甲烷， 在 9Kg/cm2压力下压入。 5. 根据权利要求 4 所述平喘气雾剂的制备方法， 其特征在于， 在制备前应对气雾剂 容器和阀件做消毒处理， 具体过程为 ： 先将容器体部和喷雾阀门拆开， 用蒸馏水洗净， 于 60-70烘干， 倒置 ； 然后放于高压蒸汽灭菌锅中， 在 103.4kPa 蒸汽压， 温度 121.。

5、3下， 维 持 15-20 分钟。 6. 根据权利要求 3-5 任一所述平喘气雾剂的制备方法， 其特征在于， 所述芥子碱硫氰 酸盐溶液在分装到气雾剂容器之前， 应先以滤菌膜过滤除菌， 而后封口煮沸 30 分钟。 7. 根据权利要求 6 所述平喘气雾剂的制备方法， 其特征在于， 将煮沸后的所述芥子碱 硫氰酸盐溶液分装于 50 毫升气雾剂容器， 然后将分装好的容器压盖， 使阀件固定于容器 上， 密闭。 权 利 要 求 书 CN 102144993 A CN 102144994 A1/6 页 3 一种平喘药剂、 平喘气雾剂以及气雾剂的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种平喘药剂， 更具体地说。

6、， 涉及气雾型平喘药剂及其制备方法。 背景技术 0002 支气管哮喘(简称哮喘)属于一种慢性气道炎症疾病， 是一种免疫性炎症， 其特点 是气道可逆性狭窄并导致呼吸困难， 它的临床表现为气急、 咳嗽、 咯痰、 呼吸困难、 肺内可听 到哮鸣音， 尤其是呼气时哮鸣音更加明显。哮喘得病后多迁延不愈， 反复发作， 造成病人精 神和肉体上的很大痛苦。 0003 经查阅， 有 3 项专利和 1 篇文论涉及到平喘药物的制备及应用， 分别为 ： 0004 (1) 一种平喘镇咳糖浆 ( 专利公开号 CN1442166A) 0005 本发明涉及治疗咳和哮喘的中成药技术领域。将挑选后的茄子杆和辣椒杆洗净、 干燥后粉碎。

7、， 去茄子杆和辣椒杆碎料各 50， 加 4 倍的水， 过滤后去取上清液， 加入纯度为 95的乙醇， 上清液与乙醇之比为上清液 70-80， 乙醇 20-30， 经化学反应后在过滤， 取 其精致上清液， 经蒸馏法回收乙醇。精致上清液中加入白糖， 杀菌后装瓶， 具有治疗支气管 炎和哮喘的作用。 该专利采用糖浆剂治疗哮喘， 作用起效慢， 且糖浆剂本身容易诱导哮喘发 作， 且糖浆剂在打开包装后存在难以长期储存的缺点。 0006 (2) 治疗哮喘喷雾剂 ( 专利公开号 CN1720906) 0007 本发明涉及治疗哮喘的喷雾剂领域， 特别设计治疗哮喘的含有植物中草药有效成 分的喷雾剂。含有 5-500g。

8、/L 的 - 细辛醚及药学上可以接受的溶剂。该专利采用采用乙 二醇和丙二醇作为溶剂， 动物实验证明， 动物大量摄入丙二醇会引起的以中枢神经系统抑 制为特征的中毒性疾病， 此外乙二醇的摄入会引起中枢系统和心肺系统的中毒症状， 因此， 不适宜临床长期大量应用。 0008 (3) 喘雾灵雾化吸入治疗支气管哮喘的观察 ( 齐齐哈尔医学院学报 2003， 24(6) ： 680-682) 0009 该喷雾剂由麻黄15g、 荆芥15g、 防风15g、 黄苓12g、 桔梗15g、 川贝母6g、 杏仁12g、 桑白皮15g、 紫苑12g、 瓜篓12g、 鱼腥草15g、 甘草3g， 加水1500mg。 用文火将。

9、药煎至约500ml 离火， 过滤后置入无菌瓶内冷藏备用。 根据中华医学会呼吸学会制定的 “支气管哮喘的疗效 判定标准” 判定结果说明喘雾灵雾化吸入具有良好的抗炎、 抗过敏、 止咳祛痰、 解痉平喘作 用。 该文献报道的雾化吸入剂药用效果虽然明显， 但存在着需要临床住院治疗， 需要超声雾 化装置， 限制了其应用范围， 不利于哮喘急性期患者的治疗。 0010 (4) 一种治疗哮喘的中药组合物及其制备方法 ( 专利号公开 CN101091781A) 0011 本发明涉及一种治疗哮喘的重要组合物及其制备方法， 所述中药组合物为麻黄、 延胡索、 白芥子、 苦杏仁、 生姜， 用水或含水乙醇提取， 得到浸膏，。

10、 该组合物治疗哮喘， 疗效显 著。该专利同样存在着药物应用起效慢的缺点， 此外该中药组合物在应用过程中存在着需 要对症治疗的特点， 并非适用于所有的哮喘患者。 且由于中药的味道较苦， 对于儿童患者来 讲服用过程中病人适从性不佳。 说 明 书 CN 102144993 A CN 102144994 A2/6 页 4 0012 上述专利和论文均有关于平喘药物的制备及其制备的记载。问题在于， 专利 (1) 当中采用糖浆剂治疗哮喘， 作用起效慢， 且糖浆剂在打开包装后存在难以长期储存的缺点。 专利 (2) 采用乙二醇和丙二醇作为溶剂， 动物实验证明， 动物大量摄入丙二醇会引起的以 中枢神经系统抑制为特。

11、征的中毒性疾病， 此外乙二醇的摄入会引起中枢系统和心肺系统的 中毒症状， 因此， 不适宜临床长期大量应用。报道 (3) 的药用效果虽然明显， 但存在着需要 临床住院治疗， 需要超声雾化装置， 限制了其应用范围， 不利于哮喘急性期患者的治疗。专 利 (4) 同样存在着药物应用起效慢的缺点， 此外该中药组合物在应用过程中存在着需要对 症治疗的特点， 并非适用于所有的哮喘患者。 且由于中药的味道较苦， 对于儿童患者来讲服 用过程中病人适从性不佳。 发明内容 0013 本发明的目的是提供一种快速起效治疗哮喘的中药喷雾剂。 0014 为了达到上述目的， 本发明一种平喘药剂， 采用芥子碱用于防治哮喘。其中。

12、， 芥子 碱分子结构如下 ： 0015 0016 优选方式下， 上述平喘药剂制成气雾剂使用， 效果尤为突出。 具体药剂包括芥子碱 硫氰酸盐溶液， 其中， 溶剂为蒸馏水。而且， 芥子碱硫氰酸盐的克数与蒸馏水的毫升数比率 为 1-2 10-20。 0017 上述平喘气雾剂的制备方法为， 以克为单位称取芥子碱硫氰酸盐晶体 50-100 份， 溶于以毫升为单位 500-1000 份的蒸馏水中， 并将溶液装入气雾剂容器中， 再向瓶内压入抛 射剂， 密闭制成气雾剂。优选方式下， 抛射剂为二氟二氯甲烷， 在 9Kg/cm2压力下压入。 0018 此外， 在制备平喘气雾剂之前， 应对气雾剂容器和阀件做消毒处理。

13、， 具体过程为 ： 先将容器体部和喷雾阀门拆开， 用蒸馏水洗净， 于 60-70烘干， 倒置 ； 然后放于高压蒸汽 灭菌锅中， 在103.4kPa蒸汽压下， 温度121.3， 维持15-20分钟。 而且， 芥子碱硫氰酸盐溶 液在分装到气雾剂容器之前， 应先以滤菌膜过滤除菌， 而后封口煮沸 30 分钟。此后， 将煮沸 后的芥子碱硫氰酸盐溶液分装于 50 毫升气雾剂容器， 然后将分装好的容器压盖， 使阀件固 定于容器上， 密闭。 0019 本发明属于治疗哮喘的中药气雾剂及制备技术领域， 涉及一种治疗哮喘的药物及 其气雾剂的制备方法。发明人前期研制了一种治疗哮喘中药制剂， 芥子碱喷雾剂治疗哮 喘。并。

14、针对乙酰胆碱诱导的哮喘动物模型进行治疗， 结果发现芥子碱喷雾剂具有明确的平 喘作用。 芥子碱喷雾给药时， 低、 中、 高剂量的芥子碱均可延长实验动物的引喘潜伏期， 作用 效果与阳性对照药硫酸阿托品相同， 且芥子碱分子量 (368) 远远小于硫酸阿托品的分子量 (694)， 更适用于喷雾治疗。采用离体气管灌流法考察芥子碱对气道平滑肌的作用， 结果显 示， 芥子碱使得气管平滑肌松弛、 气管容积扩张。表明芥子碱有明显的平喘作用， 松弛气道 说 明 书 CN 102144993 A CN 102144994 A3/6 页 5 平滑肌是该药平喘的主要作用机理之一。此外我们还开展了该药不良反应研究， 结果。

15、发现 芥子碱无论以喷雾或者口服给药， 安全性均很高， 未检测出芥子碱的半数致死量。 0020 本发明气雾剂以中药白芥子中提取出的芥子碱为主要药效成分， 将芥子碱硫氰酸 盐制备成 10的水溶液， 过滤除菌， 分装。然后以 9Kg/cm2压力下向瓶内压入抛射剂 ( 二氟 二氯甲烷)， 最后使阀件固定于容器上， 密闭。 本发明在制备过程中采用超微粉碎技术， 保证 药物分子在 4um 以下， 不仅确保了喷雾药品在气管内的吸收， 更主要还保证了药效成分可 以在肺泡间扩散。而且本发明采用喷雾给药方式具有起效迅速、 生物利用度高、 使用方便、 病人适从性好、 节省用药剂量的优点 ； 此外， 采用喷雾给药方式。

16、可以避免首过效应、 避免药 物对胃肠道的刺激作用， 因此尽管芥子碱口服平喘也具有一定作用和效果， 但较喷雾型药 剂还是有局限性。本发明技术为从天然植物中分离纯化芥子碱， 经动物实验验证具有显著 的舒张支气管平滑肌作用， 并且抗平滑肌痉挛作用效果明显， 效果持久， 不反弹， 并且安全 性高， 未见毒副作用。 0021 综上， 本发明的有益效果在于 ： 0022 1、 绿色疗法 ： 芥子碱喷雾剂系纯中药制成， 无化学合成药物， 无需口服， 喷雾给药 有利于药物直接达到治疗局部， 且避免口服或静脉等全身用药方式对肝及其他器官的毒副 作用， 不会产生药物依赖性， 因而安全可靠。 0023 2、 内病外。

17、治 ： 药物喷雾给药方式易于接受， 使用过程中无任何痛苦。 该喷雾剂无刺 激气味， 易于雾化， 芥子碱喷雾剂特别适合儿童哮喘发病的治疗。 0024 3、 防治结合 ： 本药即可以应用于哮喘发病的急性期， 又可用于哮喘发病的预防。 0025 4、 经济实用 ： 芥子碱喷雾剂所需药量较少， 可节省药源、 减少开支， 简便易行， 费用 低廉。 附图说明 0026 图 1 是芥子碱喷雾平喘作用效果数据示意图 ； 0027 图 2 是芥子碱对气道平滑肌的影响数据示意图 ； 0028 图 3 是芥子碱对气道平滑肌的影响数据示意图。 具体实施方式 0029 下面以具体实施方式对本发明作进一步的说明。 003。

18、0 白芥子为我国药典收载中药。白芥子为十字花科植物白芥 Sinapis alba L. 的干 燥成熟种子， 炒制入药， 辛， 温， 归肺经。 具有温肺豁痰利气， 散结通络止痛之功能。 用于治疗 寒痰咳喘， 胸肋胀痛， 痰滞经络， 关节麻木、 疼痛， 痰湿流注， 阴疽肿毒等。 近年来很多临床研 究报道都表明白芥子是治疗支气管哮喘， 咳嗽等呼吸道疾病的有效药物， 有效率都在 90 以上。 0031 研究表明白芥子中起到平喘药用的主要成分为芥子碱。芥子碱分子结构如下 ： 0032 说 明 书 CN 102144993 A CN 102144994 A4/6 页 6 0033 从白芥子中提取芥子碱的方。

19、法可以参阅本申请人同日申请的中国专利 “芥子碱的 制备方法” 。优选方式下， 取中药白芥子火制， 炒黄后提取芥子碱。 0034 将芥子碱用作平喘药， 一种最为有效的方式为制成气雾剂使用。为此本发明提供 芥子碱平喘气雾剂中药物成分的有效配比为 ： 芥子碱硫氰酸盐的克数与蒸馏水的毫升数比 率为 1-2 10-20， 制成芥子碱硫氰酸盐溶液使用。 0035 而本发明速效平喘芥子碱气雾剂的具体制备工艺如下 ： 0036 (1) 容器和阀件的处理 0037 先将需要使用的喷雾容器的容器体部和喷雾阀门拆开， 两个部件先用蒸馏水洗 净， 于 60-70烘干， 倒置。然后将喷雾器皿放于高压蒸汽灭菌锅中， 在 。

20、103.4kPa(1.05kg/ cm2) 蒸汽压下， 温度 121.3， 维持 15-20min， 杀死包括芽孢在内的所有粘在喷雾容器上的 微生物。 0038 (2) 药液的制取 0039 称取芥子碱硫氰酸盐晶体 50-100g， 溶于 500-1000 毫升蒸馏水中， 滤菌膜过滤除 菌， 除菌后将芥子碱硫氰酸盐装于瓶中， 封口煮沸 30min， 分装于 50ml 消毒容器中， 然后在 9Kg/cm2压力下向瓶内压入抛射剂 ( 二氟二氯甲烷 )。最后将分装好的容器压盖， 使阀件固 定于容器上， 密闭。 0040 (3) 装瓶后测试 0041 在 50条件下， 保存 8 小时， 漏气、 喷射异。

21、常、 容量异常者剔除。 0042 而一种芥子碱喷雾剂制备的优选方式为 ： 将喷雾容器消毒灭菌后晾干， 向 50 毫升 喷雾瓶中加入 40 毫升， 浓度为 10的芥子碱硫氰酸盐溶液， 溶液过 0.22um 的除菌滤膜， 用 9Kg/cm2 压力下乡瓶内压入抛射剂 ( 二氟二氯甲烷 )3mL。加压封闭喷雾容器瓶口， 密闭。 0043 下面探讨本发明芥子碱喷雾剂平喘作用。 0044 1 材料与仪器 0045 氯化乙酰胆碱 (Acetylcholine， Ach， 购自 Sigma 公司 ) ； 0.9氯化钠注射液 ( 武 汉滨湖双鹤药业有限公司， 050815) ； 硫酸阿托品(杭州海阳医药化工有限。

22、公司) ； 芥子碱硫 氰酸盐由本实验室制备 ； 其他试剂均为国产分析纯、 乐氏营养液。 0046 402AI型超声喷雾仪(江苏鱼跃医疗设备有限公司) ； 记滴换能器(上海中胜科教 设备有限公司 ) ； RM6240BD 型多道生理记录仪、 HSS-1B 型超级恒温器及麦氏恒温浴槽 ( 南 京美易科技有限公司 ) ； 秒表 ( 深圳追日电子公司 )。 0047 豚鼠， 体重 (40020)g， 雌雄兼备， 由大连医科大学实验动物中心提供。 0048 2 方法与结果 0049 2.1 实验方法 0050 2.1.1 实验动物筛选 0051 豚鼠的筛选 ： 将豚鼠放入 30cm40cm50cm 密封。

23、透明塑料箱中， 用超声喷雾仪恒 说 明 书 CN 102144993 A CN 102144994 A5/6 页 7 速喷入2氯化乙酰胆碱15秒， 观察豚鼠的引喘潜伏期(即从喷雾开始到哮喘发作、 呼吸困 难， 直至抽搐跌倒的时间 )， 一般不超过 120 秒， 超过者则作为不敏感动物， 不予选用。 0052 2.1.2 芥子碱喷雾平喘作用研究 0053 将筛选合格的豚鼠随机分为 5 组， 每组 12 只， 各组动物在引喘前采用吸入性给药 方式， 分别吸入相应药物 60s， 喷雾给药剂量见表 1“芥子碱吸入平喘作用的效果表” 。吸 入给药后， 立即将动物至于密封的透明塑料箱中， 用超声喷雾仪恒速。

24、喷入 2氯化乙酰胆碱 15s， 秒表测定并记录实验动物引喘潜伏期。 0054 0055 其中， a 与 A 组比较， P 0.05， b 与 B 组比较 P 0.05， c 与 C 组比较 P 0.05， d 与 D 组比较 P 0.05， e 与 E 组比较 P 0.05。( 小写 a、 b、 c、 d、 e 指的是该组与 A 阴性 对照组、 B 阳性对照组、 C 芥子碱低剂量组、 D 芥子碱中剂量组、 E 芥子碱高剂量组进行组间 比较后差异。) 0056 2.1.3 豚鼠离体肺支气管灌流法测定芥子碱对气道平滑肌的作用。 0057 预先准备好肺、 支气管灌流装置。储液瓶内充满含氧的乐氏液， 。

25、经恒温 (37 ) 水 浴到达灌流套管。取豚鼠， 木槌击毙， 剪断劲总动脉放血， 迅速打开胸腔， 暴露心及肺脏， 将 气管连同左右肺一起取出， 立即浸入 37含氧乐氏液的培养皿内， 轻轻挤捏肺脏数次， 以排 出肺内气体。再用注射器吸乐氏液 5 毫升， 经气管注入肺内， 使肺脏膨胀。然后将气管用丝 线扎于灌流装置的套管上， 在肺脏表面用针散在刺 7-9 个小孔， 使每分钟液体流出速度在 50滴。 待液体流出量恒定后， 即可将0.5mL被试药物注入套管顶端的橡皮管内， 观察并比较 各组给药后 3 分钟内液体流出滴数及流出速度。 0058 2.1.4 统计学处理 0059 所得数据用 SPSS10.。

26、0 软件处理， 数据呈正态分布， 且方差齐， 符合方差分析条件。 多重差异显著分析采用 LSD 法， 结果用表示， 以 P 0.05 为差并具有显著性。 0060 2.2 实验结果 0061 2.2.1 芥子碱平喘作用研究 0062 由图 1 可知， 与空白对照组相比， 喷雾给药芥子碱低、 中、 高剂量均可明显延长实 验动物的引喘潜伏期， 差异具有统计学意义 (P 0.05)。与阳性对照 B 组相比， 芥子碱低、 中、 高三个剂量延长实验动物引喘潜伏期作用效果与硫酸阿托品相同， 差异无统计学意义 (P 0.05)。芥子碱三个剂量平喘作用效果相当， 组间比较差异不显著 (P 0.05)。 006。

27、3 2.2.2 豚鼠离体肺支气管灌流法测定芥子碱对气道平滑肌的作用 说 明 书 CN 102144993 A CN 102144994 A6/6 页 8 0064 如下表 2 所示芥子碱对离体气道平滑肌的作用 ： 0065 0066 其中， a 与 A 组比较， P 0.05， b 与 B 组比较 P 0.05， c 与 C 组比较 P 0.05， d 与 D 组比较 P 0.05， e 与 E 组比较 P 0.05。 0067 图 2 和图 3 中， A 表示阴性对照组、 B 表示阳性对照组、 C 表示芥子碱低剂量组、 D 表示芥子碱中剂量组、 E 表示芥子碱高剂量组。由图 2， 3 可知，。

28、 高、 中、 低浓度的芥子碱 均可增加离体气道的灌流滴数和灌流的流量， 与空白对照组相比， 差异具有统计学意义 (P 0.05)。上述结果说明， 芥子碱具有松弛气道平滑肌的作用。 0068 本研究对白芥子的主要化学成分芥子碱的喷雾平喘作用及其作用机理进行了研 究， 结果发现芥子碱具有明确的平喘作用。 芥子碱喷雾给药时， 低、 中、 高剂量的芥子碱均可 延长实验动物的引喘潜伏期， 作用效果与阳性对照药硫酸阿托品无差异， 且芥子碱硫氰酸 盐分子量(368)远远小于硫酸阿托品的分子量(694)， 更适用于喷雾治疗。 为明确芥子碱平 喘作用机理， 本研究采用离体气管灌流法考察芥子碱对气道平滑肌的作用， 结果显示， 芥子 碱水溶液能够使气管平滑肌松弛、 气管容积扩张从而达到平喘的作用效果。 0069 以上所述， 仅为本发明较佳的具体实施方式， 但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内， 根据本发明的技术方案及其 发明构思加以等同替换或改变， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 102144993 A CN 102144994 A1/2 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102144993 A CN 102144994 A2/2 页 10 图 3 说 明 书 附 图 CN 102144993 A 。