包含分离的四聚体A型原花色素的新组合物及使用和制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102170893 A (43)申请公布日 2011.08.31 CN 102170893 A *CN102170893A* (21)申请号 200980138738.1 (22)申请日 2009.08.04 61/086,073 2008.08.04 US A61K 36/45(2006.01) A61K 36/87(2006.01) (71)申请人 酚醛塑料有限公司 地址 美国内布拉斯加州 (72)发明人 MS滕佩斯塔 JA格林斯基 KB基勒戴 (74)专利代理机构 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人 张晓威 (54) 发明名称 包含分离的四聚体 A 型。

2、原花色素的新组合物 及使用和制备方法 (57) 摘要 本发明涉及包含具有式 C60H48O24的分离的、 新 的四聚体 A 型原花色素异构体的组合物。该异构 体最优选分离自肉桂(樟属(Cinnamomum spp.) 并且可作为抗炎剂、 杀菌剂、 抗微生物制剂用于药 物组合物中， 或用作用于一般或具体用途的补充 剂。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.03.30 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2009/052729 2009.08.04 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/017213 EN 2010.02.11 (51)Int.Cl. (19。

3、)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 4 页 CN 102170899 A1/1 页 2 1. 具有如下所示的化学式的分离的原花色素化合物及其药学可接受的盐 ： 2. 权利要求 1 的组合物作为抗微生物剂的用途。 3. 权利要求 1 的组合物作为抗氧化剂的用途。 4. 权利要求 1 的组合物作为抗诱变剂的用途。 5. 权利要求 1 的组合物作为胰岛素致敏剂的用途。 6. 权利要求 1 的组合物用于葡萄糖维持的用途。 7. 权利要求 1 的组合物用于生物被膜预防的用途。 8. 治疗多囊卵巢综合征的方法， 其包括给药治疗有效剂量的权利要求 。

4、1 的化合物。 9. 治疗心血管疾病的方法， 其包括给药治疗有效剂量的权利要求 1 的化合物。 10. 药物组合物， 其包含与权利要求 1 的化合物混合的药学可接受的载体。 11. 权利要求 10 的组合物作为胰岛素致敏剂的用途。 12. 权利要求 10 的组合物用于葡萄糖维持的用途。 13. 权利要求 10 的组合物作为抗微生物剂的用途。 14. 饮食补充剂组合物， 其包含与权利要求 1 的化合物混合的可食用的载体。 15. 权利要求 14 的组合物作为抗氧化剂的用途。 16. 权利要求 14 的组合物作为抗诱变剂的用途。 17. 权利要求 14 的组合物用于生物被膜预防的用途。 18. 从。

5、肉桂获得权利要求 1 的化合物的方法， 所述方法包括处理肉桂树皮以获得包含 含有权利要求 1 的化合物的酚类的提取物， 并从所述制备物中分离权利要求 1 的化合物。 权 利 要 求 书 CN 102170893 A CN 102170899 A1/7 页 3 包含分离的四聚体 A 型原花色素的新组合物及使用和制备 方法 0001 发明背景 0002 相关申请 ： 0003 本申请要求 2008 年 8 月 4 日提交的美国临时申请 61/086,073 的优先权， 其整体 援引加入本文。 技术领域 ： 0004 本发明涉及来自肉桂的分离的原花色素的提取、 纯化和用途。 背景技术 ： 0005 。

6、类黄酮化合物存在于植物的所有地上部分， 在外皮、 树皮和种子中具有高浓度。 此 类化合物也存在于许多植物来源的饮料中， 例如茶、 可可和葡萄酒。 类黄酮是被称作多酚的 更大的化合物家族的成员。换言之， 这些化合物在一个或多个芳香环上含有多于一个的羟 基(OH)。 已对多酚特别是类黄酮的物理和化学性质、 分析和生物学活性进行了多年的研究。 0006 花色苷是一类特殊的天然存在的类黄酮化合物， 其是许多水果、 蔬菜、 谷物和 花的红色、 紫色和蓝色的原因。例如， 水果诸如蓝莓、 欧洲越橘、 草莓、 覆盆子、 博伊森莓 (boysenberries)、 黑莓 (marionberries)、 越橘、。

7、 接骨木果等的颜色是由许多不同的花色苷 引起的。已在自然界中鉴定出超过 300 种结构不同的花色苷。由于花色苷是天然存在的， 所以它们作为食品和饮料的着色剂的用途吸引了人们的极大兴趣。 0007 最近， 由于花色苷色素作为饮食抗氧化剂的可能的健康益处使得人们对它们的兴 趣更浓。 例如， 欧洲越橘(Vaccinium myrtillus)的花色苷色素长期以来被用于改善视敏度 和治疗循环病症。有实验证据表明某些花色苷和其他类黄酮具有抗炎性质。另外， 有报道 称口服施用的花色苷对于治疗糖尿病和溃疡是有利的， 并且可能具有抗病毒活性和抗微生 物活性。类黄酮的这些期望的性质的化学基础被认为与它们的抗氧化。

8、剂能力相关。因此， 将与浆果和其它水果和蔬菜相关的抗氧化剂特征归因于它们的花色苷含量。 0008 原花色素也被称作 “寡聚原花色素” 、“OPC” 或 “前花青素 (procyanidin)” ， 是另一 类天然存在的类黄酮化合物， 其广泛存在于水果、 蔬菜、 坚果、 种子、 花和树皮中。原花色素 属于被称作缩合鞣质的种类。它们是存在于水果和蔬菜中的最常见类型的鞣质， 并大量存 在于种子和外皮中。在自然界中， 不同原花色素的混合物通常一起存在， 从单一的单元到 具有许多连接的单元的复杂分子 ( 低聚物或聚合物 )。聚合物原花色素的一般化学结构包 含通过共用的 C(4)-C(6) 和 / 或 C。

9、(4)-C(8) 键连接在一起的类黄酮 3- 醇单元的直链。13C NMR 已用于鉴定聚合物原花色素的结构， 近期的研究已阐明了二聚体、 三聚体和四聚体原花 色素的化学。类黄酮 3- 醇单元的较大的低聚物在绝大多数植物中占优势， 并以大于 2,000 道尔顿的平均分子量存在， 包含 6 个或更多个单体单元 (Newman 等人， Mag.Res.Chem.， 25 ： 118(1987)。 0009 大量最近进行的研究已开发了原花色素的治疗应用， 这些原花色素主要因它们的 说 明 书 CN 102170893 A CN 102170899 A2/7 页 4 抗氧化活性而为人所知。还报导了这些化。

10、合物表现出抗菌、 防癌、 抗病毒、 抗炎、 抗过敏和 血管舒张作用。还发现它们抑制脂质过氧化、 血小板凝聚、 毛细血管通透性和脆性， 并影响 包括磷脂酶 A2、 环加氧酶和脂氧合酶在内的酶系统。例如， 原花色素单体 ( 即花色苷 ) 和 二聚体已被用于治疗与毛细血管脆性增加相关的疾病， 还表现出在动物中具有抗炎作用 (Beladi， I. 等人， Ann.N.Y.Acad.Sci.， 284 ： 358(1977)。基于这些已报导的发现， 低聚 物原花色素可以作为多种病症的治疗中的有用组分 (Fine， A.M.， Altern.Med.Rev.5(2) ： 144-151(2000)。 00。

11、10 原花色素还可防御病毒。在体外研究中， 来自榛树 (Hamamelis virginiana) 的 原花色素杀灭了单纯疱疹病毒 1 型 (HSV-1)(Erdelmeier， C.A. 等人， Plant Med.June ： 62(3) ： 241-5(1996) ； DeBruyne 等人， J.Nat.Prod.Jul ： 62(7) ： 954-8(1999)。进行了另 一项研究以测定各种鞣质的抗病毒活性的构效关系。结果发现化学结构越缩合， 抗病毒效 力越强 (Takechi， M. 等人， Phytochemistry， 24 ： 2245-50(1985)。在另一项研究中， 原。

12、花 色素表现出具有抗单纯疱疹病毒的活性， 其中减少单纯疱疹病毒斑形成所需的 50有效剂 量比 50的细胞毒性剂量低两个至三个数量级 (Fukuchi， K. 等人， Antiviral Res.， 11 ： 285-298(1989)。 0011 将环加氧酶 (COX-1、 COX-2) 或前列腺素内过氧化物 H 合酶 (PGHS-1、 PGHS-2) 用于 测定植物产品的抗炎效力 (Bayer， T. 等人， Phytochemistry， 28 ： 2373-2378(1989) ； Goda， Y. 等人， Chem.Pharm.Bull.， 40 ： 2452-2457(1992)。C。

13、OX 酶是非甾体抗炎药的药理学靶点 (Humes， J.L. 等人， Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.， 78 ： 2053-2056(1981) ； 和 Rome， L.H. 等 人， Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.， 72 ： 4863-4865(1975)。 参与前列腺素合成的环加氧酶的 两种同工酶是环加氧酶-1(COX-1)和环加氧酶-2(COX-2)(Hemler， M.等人， J.Biol.Chem.， 25 ： 251， 5575-5579(1976)。 人们假设选择性COX-2抑制剂主要产生抗炎活性(Masferrer， J.L. 等人， 。

14、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.， 91 ： 3228-3232(1994)。正对类黄酮作为抗炎物 质以及它们的环加氧酶 (COX) 抑制活性的结构特征进行研究。 0012 由于花色苷和原花色素的上述特征和益处， 已进行了大量努力从水果、 蔬菜和其 他植物资源提取这些化合物。尽管特别是在提取包含与其他天然存在的材料 ( 例如矿物 盐、 普通的有机酸例如柠檬酸或酒石酸、 碳水化合物、 黄酮苷和儿茶素 ) 分开的多种花色苷 和 / 或原花色素的组合物方面已取得了很大进展， 但是由于固有的困难还未分离和 / 或鉴 定各种单一的花色苷和 / 或原花色素。 0013 实际上， 即使是浓。

15、缩和提取花色苷和 / 或原花色素群都会得到被污染的提取物， 这些提取物对于摄入一般不是优选的并且一定不是制药级的。例如， 一种提取花色苷的方 法采用加入硫酸氢盐形成两性离子物质。 使提取物通过吸收两性离子花色苷加合物的离子 交换柱， 然后用丙酮、 碱或二甲基甲酰胺 (DMF) 从树脂洗脱被吸附的花色苷。这一方法的缺 点包括存在硫酸氢盐， 其影响花色苷的吸附， 从而需要多次柱吸附。 用碱洗脱会大量降解花 色苷， 而 DMF 不是被认可的食品添加剂， 因此在将花色苷加入任何食品之前必须将其完全 除去。 0014 为了获得这些类黄酮化合物， 使用了明确和精确的加工和分离技术。甚至当被分 离时， 一直。

16、以来很难 ( 即使有可能 ) 分离和鉴定组份异构体。然而， 近来研究者已成功地从 乌药(Lindera aggregata)中分离了原花色素三聚体， 如C.F.Zhang等人在One New A-type 说 明 书 CN 102170893 A CN 102170899 A3/7 页 5 Proanthocyanidin Trimer from Lindera aggregata， Chinese Chemcial Letter， 14 卷， No.10， pp.1033-36， 2003 中所述， 其整体援引加入本文。 0015 肉桂 ( 樟属 (Cinnamomum spp.) 长期以来。

17、作为供人类食用的商品， 参考古希腊 语和拉丁文著述， 其被用作调味品和治疗胃肠道疾病的民间药物。肉桂还是对糖尿病患者 进行安慰剂对照临床研究的受试物， 该研究进行 6 周以于评价对葡萄糖和脂质代谢的作用 (Khan， A. 等人， Diabetes Care， 2003， 26(12)， 3215-3218)。在整个研究中， 在所有三个剂 量水平 (1、 3 和 6g/ 天 ) 观察到空腹葡萄糖水平 (18-29 )、 甘油三酯 (23-30 )、 LDL 胆 固醇 (7-27 ) 和总胆固醇 (12-26 ) 的改善， 表明较低的剂量也可表现出有利作用。 0016 据估算， 人类平均每日从食。

18、物和调味品中摄入的多酚是 1.5-2.5 克 (Rao， B.S.N.， Prabhavati， T.， J.Sci.FoodAg.， 1982， 33， 89)， 并且有许多常见的这些原花色素聚合物的 饮食来源 (Hammerstone， J.F. 等人， J.Nutr.， 2000， 130， 2086S-2092S)。从各种食物和调味 品来源生产的成百上千种多酚系药品和饮食补充剂产品遍布全球 ( 欧洲越橘、 葡萄籽、 绿 茶等 )。这些产品中的许多已在美国、 欧洲和亚洲上市了几十年并且被普遍认可是安全的。 0017 肉桂包含原花色素和其他生物类黄酮， 已经表明它们通过充当可在劳累时产生 。

19、的过氧基的氢原子供体来抑制脂肪酸氧化 (Torel J. 等人， Phytochemistry 1986 ； 25 ： 383-385)。减少自由基对脂质、 蛋白质和碳水化合物的损害还与降低产生慢性退行性疾 病的风险有关。在被检测的五十种植物提取物中， 通过附睾脂肪细胞测定进行测量， 确定 肉桂在增加葡萄糖代谢方面效力最强 (Broadhurst， C.L. 等人， In Vitro.J.Agric.Food. Chem.2000 ； 48 ： 849-852)。然而， 仍需要鉴定包含一种或多种酚类化合物例如原花色素的 组合物， 以用于具有增强的活性的营养制品和药品中。 0018 发明概述 0。

20、019 本发明涉及包含分离的、 新的四聚体 A 型原花色素异构体的组合物， 所述异构体 具有如下所示的式 C60H48O24和随本文提交的附图中显示的质谱分析、 13C 和 1H 一维和二维 NMR 谱 ： 0020 说 明 书 CN 102170893 A CN 102170899 A4/7 页 6 0021 该异构体优选分离自肉桂 (Cinnamomum cassia)。本发明优选的分离方法包括初 步提取在乙醇提取物中的新的四聚体 A 型原花色素异构体和酚类化合物。接着用逆流色谱 和正相 HPLC 技术处理该提取物， 由此分离本发明的四聚体异构体。本文包括该创造性的新 四聚体异构体作为抗炎。

21、营养补充剂、 抗氧化剂、 抗微生物剂、 治疗多囊卵巢综合征以及葡萄 糖维持和胰岛素致敏剂的用途。 0022 附图简述 0023 纳入本文并形成说明书的一部分的附图显示了本发明的非限制性实施方案， 并与 说明书一起用于解释本发明的原理。在这些图中 ： 0024 图 1 基于传统球棍模型表示分离自肉桂的本发明的四聚体异构体。 0025 图 2 是图 1 中显示的分离的四聚体异构体的二维表示。 0026 图 3 是图 1 和图 2 的分离的四聚体异构体的旋转异构体， 其上叠加了远程 HMBC 相 关。 0027 图 4 是图 1 和图 2 的分离的四聚体异构体的另一旋转异构体， 其上叠加了归属。 0。

22、028 图 5 是本发明的分离的四聚体异构体的质谱分析， 其包括 1153m/Z 峰。 0029 图 6 是图 5 的谱图的 1153m/Z 峰的质谱分析。 0030 图 7 显示了使用无畸变极化转移增强 (DEPT) 获得的表示本发明的分离的四聚体 异构体的 20-100ppm13C NMR 谱的扫迹 A ； 以及 0031 图 8 显示了本发明的分离的四聚体异构体的异核单量子相干 (HSQC)( 用 * 标记的 1- 键 ) 和异核多量子相干 (2-、 3- 和 4- 键 ) 的相关。 0032 发明详述 0033 本发明涉及新的、 分离的四聚体 A 型原花色素， 其具有式 C60H48O。

23、24、 随本文提交 的附图中显示的质谱分析、 13C 和 1H NMR 谱。该异构体最优选分离自肉桂 (Cinnamomum cassia.)。 0034 更具体而言， 图 1 是本发明的棍球模型， 图 2 是本发明的新的、 分离的四聚体 A 型 说 明 书 CN 102170893 A CN 102170899 A5/7 页 7 原花色素的二维表示， 其具有下文重现的式 C60H48O24： 0035 0036 图 1 显示的棍球模型是以 NMR 谱和 MSMS 分析为基础产生的并且还涉及包含分离 的四聚体 A 型新原花色素的药物组合物， 所述原花色素具有式 C60H48O24、 随本文提交。

24、的附图 中显示的结构、 HPLC 分析、 C NMR 谱和 HNMR 谱。 0037 本发明还包括上述组合物作为单独或与其他组分一起口服摄入的药物和营养制 品的用途。 0038 本发明提供从提取自肉桂的富含酚的组合物中分离本发明的新异构体的方法。 最优选地， 将具有式 C60H48O24的分离的四聚体 A 型新原花色素与在乙醇提取物中的其他 酚类一起提取。在有限量的水的存在下， 使用丙酮和 / 或其他的醇包括甲醇和丙醇的提 取也是可接受的。适于本发明的分离技术并且在其之前进行的一种优选的提取方法的 细节记载于同时待审的美国专利公布 20060073220 中， 其整体援引加入本文。然后用逆 流。

25、色谱以及正相和反相高效液相色谱处理该提取物。一种示例性逆流色谱技术记载于 N.Kohler 等人的文章中 ： Preparative Isolation Of Procyanidins From Grape Seed Extracts By High-Speed Counter-Current Chromatography， J.Chromatography A， 1177(2008)114-125， Nov.17， 2007， 其援引加入本文。 然后通过谱学技术(包括质谱和NMR) 的组合分析通过前述方法获得的分离的化合物。 0039 图 5 显示了本发明的分离的四聚体异构体的高分辨率质谱分。

26、析， 其包括 1153m/Z 峰。通过这一分析生成的数据提供了本发明的分离的四聚体异构体的精确质量。图 6 显示 了与 1153m/Z 峰相关的主要片段的高分辨率质谱分析的进一步的细节。 0040 图 7 的扫迹 A 表示与较简单的参比物前花青素 B2 相比本发明的分离的四聚体异 构体的 20-100pm NMR 13C 谱。将从这一 NMR 分析获得的数据与上文所述的质谱数据一起 使用， 以计算图 3 和图 4 显示的原子和基团的关系， 这是图 1 和图 2 显示的视觉上更简单的 表示的基础。 说 明 书 CN 102170893 A CN 102170899 A6/7 页 8 0041 注。

27、意术语 “酚类” 和 “酚类化合物” 在本文中被互换使用并包括具有一个或多个酚 基的单体化合物、 低聚物和聚合物， 且包括但不限于花色苷、 原花色素和类黄酮。如本文所 使用， 术语 “富含酚的化合物” 指富含一种或多种酚类化合物并具有基本上空乏的水平的存 在于植物、 水果、 浆果和蔬菜的粗提取物中的极性非酚类化合物的组合物。 此类极性非酚类 化合物的实例包括但不限于糖、 纤维素、 果胶、 氨基酸、 蛋白质、 核酸和水。 0042 如美国专利公布 20060073220 所报导， 富含酚的组合物具有广泛的生物活性。例 如， 已发现本发明的组合物具有抗病毒活性， 本文描述的组合物单独或与其他抗病毒。

28、剂联 合使用能预防和 / 或治疗由病毒感染引起或与病毒感染并发的疾病， 所述病毒感染来自 的病毒包括但不限于甲型流感病毒、 乙型流感病毒和丙型流感病毒、 副流感病毒、 腺病毒 1 型、 蓬塔托罗病毒 A、 单纯疱疹病毒 I 型和 II 型、 鼻病毒、 西尼罗病毒、 水痘 - 带状疱疹病毒 和麻疹病毒。 0043 预期包含本发明的分离的、 新的四聚体异构体的组合物比美国专利公布 20060073220 描述的组合物具有强得多的抗病毒活性。设想本文所述的异构体的日剂量为 每日 0.1-300mg， 预期优选的每日 0.5-150mg 是有效的。 0044 由于富含酚的组合物抑制环加氧酶的活性， 还。

29、将它们作为抗炎物质进行研究。已 显示期望抗炎物质选择性地抑制 COX-2 而不是抑制 COX1。因此， 富含酚的组合物的另一方 面涉及治疗哺乳动物的炎性疾病的方法， 其包括给药治疗有效量的本发明的富含酚的组合 物、 富含极性原花色素的组合物或富含非极性原花色素的组合物。例如， 已发现记载于美 国专利公布 20060073220 的富含酚的组合物具有高 COX-2/COX-1 抑制选择性并且 IC50是 108g/mL。 0045 预期包含本发明的分离的、 新的四聚体异构体的组合物比美国专利公布 20060073220 记载的组合物具有强得多的抗炎活性。设想每日 0.1-300mg 的单次日剂量。

30、。 0046 可将本发明的化合物单独地或与其他抗炎剂联合使用以预防或抑制炎症应答。 这 些应答可能由病症或疾病 ( 包括但不限于骨性关节炎、 过敏性鼻炎、 心血管疾病、 上呼吸道 疾病、 伤口感染、 神经炎和肝炎 ) 引起。 0047 还已知分离自越橘和蓝莓的原花色素抑制细菌粘附到膀胱壁上， 由此减少疾病诸 如尿道感染的几率 (Howell， A.B. 等， New England J.Med.， 339 ： 1085-1086(1998)。据推 测， 原花色素通过抑制细菌粘附发挥它们的作用。美国专利公布 20060073220 记载了预防 或治疗哺乳动物泌尿生殖感染的方法， 其包括以足以预防。

31、、 减少或消除与此类感染相关的 症状的量给药治疗有效量的本发明的富含酚的组合物、 富含极性原花色素的组合物或富含 非极性原花色素的组合物。 0048 预期包含本发明的分离的、 新的四聚体的组合物比美国专利公布 20060073220 记 载的组合物具有强得多的抗菌活性和 ( 更概括而言 ) 抗微生物活性。设想每日 0.1-300mg 的日剂量。 0049 还已知原花色素是有效的抗氧化剂。例如， 推测原花色素的抗氧化剂作用是它们 对心血管系统和免疫系统的许多益处的原因。因此， 本文包括本发明的分离的四聚体 A 型 异构体作为抗氧化剂的用途。还可将包含本发明的分离的、 新的四聚体异构体的组合物与 。

32、抗氧化剂联合使用， 所述抗氧化剂包括但不限于白藜芦醇和其他紫檀芪、 茶提取物、 维生素 A、 C、 D、 E、 - 胡萝卜素、 各种花色素和类黄酮， 以及硒。 说 明 书 CN 102170893 A CN 102170899 A7/7 页 9 0050 可将本发明的四聚体异构体用作饮食补充剂 ( 例如饮食抗氧化剂 )， 以及用于治 疗人类和哺乳动物的病症。预期包含本发明的分离的、 新的四聚体的组合物具有提高的抗 氧化剂能力。预期本文描述的异构体的 2.5-150mg/ 天的单次剂量是有效的。因此， 可将本 发明的组合物用于改善视敏度和用于治疗循环病症、 糖尿病和溃疡。 具体地， 本文包括作为。

33、 胰岛素致敏剂、 用于葡萄糖维持的药剂和用于治疗多囊卵巢综合征 ( 以治疗有效剂量给药 时 ) 的用途。 0051 包含本发明的分离的、 新的四聚体的组合物还可与免疫活性剂组合， 所述免疫活 性物质包括但不限于阿拉伯半乳聚糖、 curcumenoids、 紫锥花属的物质、 维生素、 矿物质、 多 糖和黄芪 (astragalus)， 并且预期本发明的分离的、 新的四聚体表现出免疫活性。包含本 发明的分离的四聚体的组合物还可与抗诱变剂组合， 所述抗诱变剂包括但不限于绿茶提取 物、 儿茶素、 表儿茶素、 表没食子儿茶素、 没食子儿茶素和类黄酮。预期本发明的分离的、 新 的四聚体还表现出抗诱变活性。。

34、 0052 可将包含本发明的分离的、 新的四聚体的组合物配制成丸剂、 胶囊剂、 液体剂或酊 剂。在配制本发明的组合物时， 可使用各种赋形剂， 当然， 所述赋形剂的性质取决于所述组 合物预期的施用方式。赋形剂的实例包括防腐剂、 载体、 以及缓冲剂、 增稠剂、 助悬剂、 稳定 剂、 润湿剂、 乳化剂、 着色剂和调味剂， 特别是羧基烯类聚合物、 丙二醇、 乙醇、 水、 鲸蜡醇、 饱 和的植物甘油三酯、 脂肪酸酯或丙二醇、 三乙醇胺、 甘油、 淀粉、 山梨醇、 羧甲基纤维素、 十二 烷基硫酸盐、 磷酸二钙、 卵磷脂等。 0053 本发明的前述和其他特征、 用途以及优点可从以下本发明优选实施方案的更具体。

35、 的描述而变得显而易见， 并如附图所示和如随附的权利要求所具体指明。 更具体而言， 应认 为前文的描述仅用于说明本发明的原理。另外， 由于本领域技术人员可容易地想到许多修 改和变化， 所以不欲将本发明限制成如上述所显示的具体结构和方法。 因此， 所有合适的修 改和等同均落入由下文权利要求所定义的本发明的范围内。 0054 当用于本说明书中和下文的权利要求中时， 词语 “包括 ( 包含 )(comprise)” 、“包 括 ( 包含 )(comprising)” 、“包括 ( 包含 )(include)” 、“包括 ( 包含 )(including)” 和 “包 括 ( 包含 )(include。

36、)” 旨在指明所述特征、 整数、 组分或步骤的存在， 但是它们不排除一种 或多种其他特征、 整数、 组分、 步骤或其组的存在或加入。 说 明 书 CN 102170893 A CN 102170899 A1/4 页 10 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102170893 A CN 102170899 A2/4 页 11 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102170893 A CN 102170899 A3/4 页 12 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 102170893 A CN 102170899 A4/4 页 13 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 102170893 A 。