技术领域：
本发明的技术领域涉及到稳定的阿托伐他汀，尤其是非结晶和结晶的阿托伐他汀 利用碱性金属盐添加剂增强稳定性以及用小颗粒尺寸的阿托伐他汀配制的制剂。
背景：
阿托伐他汀是酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂， 可以从市上购得用于治疗原发性高胆固醇血症，血β脂蛋白异常，纯合子型家族高 胆固醇血症。阿托伐他汀的一种形式：阿托伐他汀钙的分子式如下：
虽然胆固醇是所有细胞膜不可缺少的组成成份，也是许多类固醇激素和胆汁酸的 前体，但过高的血胆固醇和脂类会增加动脉粥样硬化和冠心病发作的危险。血胆固 醇含量一般由饮食中摄取的胆固醇和生物合成的胆固醇量决定。HMG-CoA还原酶的 酶抑制剂，例如阿托伐他汀，通过抑制胆固醇的合成，能够使血胆固醇，尤其是低 密度脂蛋白的水平降低。因此它们是控制血胆固醇水平的良好的候选者。
根据美国食品与药品管理局(FDA)对Warner-Lambert的lipitorTM的评审依据摘 要(Summary basis of approval)，阿托伐他汀以多种非结晶和结晶的形式存在。起 先，合成的阿托伐他汀是非结晶的形式，大多数临床药学研究利用以这种原料所制 的药片来进行。这种形式的阿托伐他汀据报告容易吸潮，在和氧气接触后变得不稳 定。尔后，开发了一种更稳定的结晶形式的阿托伐他汀。临床研究显示和非结晶阿 托伐他汀相比，结晶的阿托伐他汀没有显示出任何额外的不良作用。不仅如此，生 物利用度研究表明，和非结晶的阿托伐他汀所制药片相比，用结晶阿托伐他汀所制 药片的阿托伐他汀的吸收速率有了显著的升高(即Cmax值有约50％的增加)。但是根 据血药浓度-时间曲线(plasma concentration-time curve，AUC)下的面积计算而 得的两种形式的阿托伐他汀吸收量是相同的。由于结晶阿托伐他汀所具有的更好的 稳定性和在胃肠道中更快的吸收，阿托伐他汀的商品制剂都用结晶形式。
尽管结晶阿托伐他汀具有更好的稳定性，它对于热、潮湿、低pH的环境和光都 高度敏感。特别在酸性环境下，阿托伐他汀会降解成相对应的内酯。在被制成药片、 粉末或其它剂型时，与赋形剂的接触，例如粘合剂、稀释剂、表面活性剂等，都可 能导致结晶阿托伐他汀变得不稳定或稳定性降低。
为了使阿托伐他汀变得更稳定已经做了许多尝试。WO 00/35425揭示了用pH范围 在7-11的缓冲剂稳定他汀(statin)剂型的尝试。
美国专利第5,686,104号和美国专利第6,126,971号揭示了利用可用于制药的碱 土金属盐添加剂来稳定口服制剂的阿托伐他汀。根据这些专利，这种制剂的稳定需 要添加很大量的碱土金属盐。例如，在这些专利中所提供的例子中，为了稳定阿托 伐他汀在药物组合物中含有约22％的碱土金属盐。尽管如此，这些专利声称(claim) 和/或说明(state)碱土金属盐占组合物的5-75％之间。碱土金属盐被描述为对于组 合物的微环境提供了有效的控制。
概述
尽管有上文描述的先前技术所做的尝试，本发明者并未了解进行过成功的尝试来 稳定非结晶形式的阿托伐他汀并提高其生物利用度特点(profile)。根据下文的描 述，发明者令人吃惊的发现通过减小非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸，能够提高它的 生物利用度，并获得和在美国市场上以“LipitorTM”为商标名的结晶形式的阿托伐他 汀相同的或更高的在胃肠道内的吸收速率和吸收量(分别用Cmax和AUC测定)。发明者 还令人吃惊的发现非结晶阿托伐他汀的制剂能够通过添加非常小量的碱性金属盐添 加剂(例如，小于5％的质量比)变得稳定。发明者还发现这种应用于非结晶阿托伐他 汀的增强稳定性的技术对于结晶阿托伐他汀同样有效。尤其是，通过添加非常小量 的碱性金属盐添加剂可以提高结晶阿托伐他汀的稳定性。
总体上，发明者发展了以下有利于稳定性和/或生物利用度的概念：(1)通过添 加约1.2％至小于5％浓度的碱性金属添加剂稳定非结晶阿托伐他汀；(2)与已批 准的结晶阿托伐他汀制剂相比，颗粒尺寸小于150微米的非结晶阿托伐他汀具有相 同或更好的生物等效性；(3)颗粒尺寸小于150微米的非结晶阿托伐他汀和添加约 1.2％至小于5％浓度的碱性金属添加剂稳定非结晶阿托伐他汀；(4)通过添加约 1.2％到小于5％浓度的碱性金属添加剂稳定结晶阿托伐他汀。
一个总的方面：一种药物制剂含有非结晶阿托伐他汀颗粒，颗粒的尺寸(d90)小 于150微米。
对这种药物制剂的具体实施方式可以含有下述的一个或多个特征。例如，非结晶 阿托伐他汀的平均颗粒尺寸(d50)可以在5-50微米之间。非结晶阿托伐他汀的吸收 速率和/或吸收量与商品化的商标名为LipitorTM的结晶阿托伐他汀制剂相比相同或 更好。相对于美国食品和药品管理局对以LipitorTM为商标名的商品化的结晶阿托伐 他汀制剂的规定，阿托伐他汀的浓度时间曲线下面积(AUC0-t-)和/或最大血药浓度 值(Cmax)的90％置信区间在0.80-1.25区间内。非结晶阿托伐他汀在制剂中按重量所 占的比例在约1％到50％之间。非结晶阿托伐他汀可以是阿托伐他汀钙、阿托伐他 汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁和阿托伐他汀锌中的一种或多种。
这种药物制剂还可以进一步含有一种或多种的可用于制药的赋形剂，它们选自稀 释剂、表面活性剂、抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和螯合剂。
这种药物制剂还可以进一步含有一种碱性金属盐添加剂。这种碱性金属盐添加剂 的浓度可以是在制剂中按重量计算占约1.2％到小于5％，浓度在制剂中按重量计算 在2.0％到4.8％之间，或浓度在制剂中按重量计算在4.3％到4.4％之间。
碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、 磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠中的一种或多种。如果碱性金属盐是上 述添加剂的一种，它的浓度可以是在制剂中按重量计算约1.2％到小于5％，浓度在 制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间，或浓度在制剂中按重量计算在4.3％到4.4 ％之间。尤其是，这种在药物制剂中的碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠和正磷酸氢 二钠中的一种或两种。
碱性金属盐添加剂还可以是碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝 酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。
药物制剂可以含有一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀 剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。
另一个总的方面，药物制剂包括阿托伐他汀和碱性金属盐添加剂。这种碱性金属 盐添加剂在制剂中的浓度按重量计算约1.2％至小于5％。
这种制剂的具体实施方式可以含有一个或多个下述特征。例如，碱性金属盐添加 剂可以是浓度在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间，或浓度在制剂中按重量计 算在4.3％到4.4％之间。
碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、 磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化 镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。尤其是，在这种药物制剂中的 碱性金属盐添加剂可以是单独或同时含有的碳酸钠和正磷酸氢二钠。如果这种碱性 金属盐添加剂是上述清单中的一种或多种，它可以是浓度在制剂中按重量计算约1.2 ％到小于5％，浓度在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间，或浓度在制剂中按 重量计算在4.3％到4.4％之间。
阿托伐他汀可以是非结晶阿托伐他汀颗粒的形式，颗粒的尺寸(d90)小于150微 米。非结晶阿托伐他汀颗粒的平均尺寸(d50)约5到50微米之间。
非结晶阿托伐他汀可以是阿托伐他汀钙，阿托伐他汀镁，阿托伐他汀铝，阿托伐 他汀铁和阿托伐他汀锌中的一种或多种。
药物制剂可以含有一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀 剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。制药剂型可 以是药片或胶囊，药片可以是包衣的。
另一个总的方面，一种生产这种制剂的方法包括减小非结晶阿托伐他汀颗粒的尺 寸，将减小了尺寸的非结晶阿托伐他汀颗粒和一种或多种制药赋形剂混合形成混合 物，将这种混合物压制成药物剂型。
生产这种药物制剂的方法的具体实施方式可以含有下述一种或多种特征。例如， 颗粒尺寸的减小可以通过空气喷射研磨，球磨，粗磨(cad milling)，多次研磨(multi milling)中的一种或多种进行。非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸可以减小到小于150 微米(d90)。非结晶阿托伐他汀颗粒的平均尺寸(d50)约5到50微米之间。
药物剂型可以是含有按重量计算1％到50％的非结晶阿托伐他汀。非结晶阿托伐他 汀可以是的阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁和阿托伐 他汀锌中的一种或多种。
生产这种药物制剂的方法还可以进一步包括用碱性金属盐添加剂和非结晶阿托 伐他汀混合。碱性金属盐添加剂的混合按重量百分比约为制剂重量的约1.2％到小于 5％，或在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间，或在制剂中按重量计算在4.3 ％到4.4％之间。碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、 正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠中的一种或多种。尤其 是，碱性金属盐添加剂可以是单独或同时含有的碳酸钠和正磷酸氢二钠。碱性金属 盐添加剂还可以是碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧 化铝镁中的一种或多种。
药物的赋形剂可以是一种或多种可用于制药的赋形剂，例如稀释剂、表面活性剂、 抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和螯合剂。
药物的剂量可以是一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀 剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。药剂可以是 药片或胶囊，药片可以是包衣的。
另一个总的方面，生产一种药物制剂的方法包括提供非结晶阿托伐他汀颗粒，提 供一种碱性金属盐添加剂，将非结晶阿托伐他汀颗粒和碱性金属盐添加剂相混合， 将混合物压制成成剂型。
生产这种药物制剂的方法的具体实施方式可以包括一个或多个下述特征。例如， 碱性金属盐添加剂在制剂中按重量百分比计算占约1.2％至少于5％，在制剂中按重 量百分比计算在2.0％到4.8％之间，或在制剂中按重量百分比计算约4.3％和4.4 ％。碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二 钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠中的一种或多种。尤其是，碱性金 属盐添加剂可以是单独或同时含有的碳酸钠和正磷酸氢二钠。碱性金属盐添加剂还 可以是碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的 一种或多种。
生产这种药物制剂的方法还可以进一步包括通过一个减小颗粒尺寸的操作来减 小非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸。减小颗粒尺寸的操作可以通过空气喷射研磨机， 球磨，粗磨，多次研磨中的一种或多种进行。减小颗粒尺寸的操作可以将非结晶阿 托伐他汀颗粒的尺寸(d90)减小到小于150微米。减小颗粒尺寸的操作可以将非结 晶阿托伐他汀颗粒的平均尺寸(d50)减小到约5-50微米。
非结晶阿托伐他汀在剂型中按重量计算可以在约1％-50％。非结晶阿托伐他汀可 以是阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁和阿托伐他汀锌 中的一种或多种。
生产这种药物制剂的方法还可以进一步包括将非结晶阿托伐他汀和碱性金属盐 添加剂以及选自稀释剂、表面活性剂、抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流 剂和螯合剂的一种或多种用于制药的赋形剂相混合。
剂型可以是一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀剂量单 位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。剂型可以是药片或 胶囊，药片可以是包衣的。
另一个总的方面，治疗疾病的方法包括提供一种在疾病治疗时含有能产生治疗有 效量的阿托伐他汀的口服药剂型。药剂中的阿托伐他汀主要是非结晶阿托伐他汀。
治疗的方法的具体实施方式可以包括一个或多个下述特征。例如，被治疗的疾病 可以包括一种或多种原发性高胆固醇血症，血β脂蛋白异常，纯合子型家族高胆固 醇血症。
口服药剂中的非结晶阿托伐他汀可以通过在药剂中加入碱性金属盐添加剂而增 强稳定。碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算可以占约1.2％至少于5％。以颗粒 的形式存在非结晶阿托伐他汀的颗粒尺寸(d90)小于150微米。以颗粒的形式存在 的非结晶阿托伐他汀的颗粒平均尺寸(d50)在约5-50微米之间。
口服药剂可以包括一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀 剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。
另一个总的方面，一种稳定药物制剂中非结晶阿托伐他汀的方法，包括将非结晶 阿托伐他汀和碱性金属盐添加剂混合，而碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算占 约1.2％至少于5％。
另一个总的方面还涉及一种和市场上已有的以lipitorTM为商标名的含有阿托伐 他汀的药物制剂相比进一步提高含有阿托伐他汀的药物制剂的生物利用度的方法。 这种提高生物利用度的方法包括减小非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸，例如颗粒的尺 寸(d90)小于150微米，颗粒平均尺寸(d50)在约5-50微米之间。
另一个总的方面，一种对非结晶阿托伐他汀加工以减小非结晶阿托伐他汀颗粒尺 寸的方法，包括利用空气喷射研磨，球磨，粗磨，多次研磨操作中的一种或多种对 非结晶阿托伐他汀颗粒研磨以减小非结晶阿托伐他汀颗粒尺寸，例如颗粒的尺寸 (d90)小于150微米，颗粒平均尺寸(d50)在约5-50微米之间。
另一个总的方面，一种药物制剂，包括结晶阿托伐他汀和碱性金属盐添加剂，碱 性金属盐添加剂在制剂中按重量计算占约1.2％至少于5％。
这种药物制剂的具体实施方式可以包括一个或多个下述特征。例如，碱性金属盐 添加剂在制剂中按重量计算在约2.0％到4.8％之间，或在制剂中按重量计算约在4.3 ％至4.4％。碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷 酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸 镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。
本发明一个或多个的具体实施方式的细节通过以下的说明而得以阐明。关于本发 明的其它特征、目标和优点将从说明和权利要求中得以明了。
说明
此处术语“阿托伐他汀”指阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托 伐他汀铁、阿托伐他汀锌和其它合适的阿托伐他汀盐。
此处术语“稳定的药剂”意指在40℃和75％相对湿度的条件下存放3个月之后， 不超过10％，尤其是不超过5％，更特殊的不超过2％的按重量计算的组合物中的最 初存在的活性成份降解成相应的内酯。
本发明者开发了治疗疾病优良的阿托伐他汀制剂，包括原发性高胆固醇血症，血 β脂蛋白异常，纯合子型家族高胆固醇血症。阿托伐他汀在组合物中的剂量按重量 计算在约1％至50％。
在制备这种制剂时，通过一个减小颗粒尺寸的步骤，利用常规研磨技术如空气喷 射研磨，球磨，粗磨，多次研磨和其它合适的尺寸减小的技术，减小非结晶阿托伐 他汀颗粒的尺寸。阿托伐他汀颗粒的尺寸减小到平均颗粒的尺寸d90小于约150微米， 尤其是平均颗粒尺寸在约5-50微米之间。颗粒尺寸的分析是通过常规的粒径分析仪 来进行的(例如Malvern Master Sizer)，虽然任何常规颗粒尺寸分析仪都适合于颗 粒尺寸的分析。
碱性金属盐添加剂是从碳酸钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、铝酸钠和其 它合适的碱性金属盐中挑选出来的一种或多种。尤其是，有稳定作用的碱性金属盐 添加剂可以从碳酸钠和正磷酸氢二钠中挑选，虽然也可以挑选其它碱性金属盐添加 剂。碱性金属盐添加剂在组合物中的浓度按重量计算约1.2％到小于5％。尤其是， 当碱性金属盐添加剂按重量计算在约2％到4.8％之间的时候，更特殊的，按重量计 算在约4.3％到4.4％之间的时候，可观察到优良的稳定作用。除上述的碱性金属盐 添加剂外，其它合适的碱性金属盐添加剂还包括碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧 化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。
药剂中单独或同时含有小颗粒尺寸的阿托伐他汀和碱性金属盐添加剂，还可以进 一步含有其它可用于制药的赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、 润滑剂、抗氧化剂和螯合剂。制剂可以例如压制成药片，然后可选择包衣，或制成 胶囊。
所用的粘合剂可以从一种或多种本技术中已知可用的粘合剂中挑选出来。例如合 适的粘合剂包括，但不限于，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素和羧甲基纤维素。
所用的稀释剂可以从一种或多种本技术中已知可用的稀释剂中挑选出来。例如合 适的稀释剂包括，但不限于，乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、蔗糖和二氧化硅。稀 释剂在药剂中按重量计算可以占约30％至75％。
所用的崩解剂可以从一种或多种本技术中已知合适的崩解剂中挑选出来。例如合 适的崩解剂包括，但不限于，交联羧甲基纤维素钠和淀粉。
所用的表面活性剂可以从一种或多种本技术中已知合适的表面活性剂中挑选出 来。例如合适的表面活性剂包括，但不限于，聚山梨酯80(吐温80)、聚氧乙烯 脱水山梨糖醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和硫酸十二酯钠。
所用的润滑剂可以从一种或多种本技术中已知合适的润滑剂中挑选出来。例如合 适的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、滑石粉和微粉二氧化硅。
所用的助流剂可以从一种或多种本技术中已知合适的助流剂中挑选出来。例如一 种合适的可用于制药的助流剂包括胶体二氧化硅。
所用的可用于制药的抗氧化剂可以从一种或多种本技术中已知合适的抗氧化剂 中挑选出来。例如合适的可用于制药的抗氧化剂包括，但不限于，丁羟茴醚(BHA)、 抗坏血酸钠、丁羟甲苯(BHT)、亚硫酸钠、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸(维生素C)。
所用的螯合剂可以从一种或多种本技术中已知合适的螯合剂中挑选出来。例如合 适的螯合剂包括，但不限于，依地酸二钠(EDTA)。螯合剂在制剂中按重量计算可 以占约5％。
所用的包衣可以从一种或多种本技术中已知合适的包衣材料中挑选出来。例如， 包衣材料可以是Opadry或opadry水性水分屏障(aqueous moisture barrier，AMB)。
下述例子以含有80毫克的非结晶和/或结晶阿托伐他汀的药片的形式对制剂进行 了进一步例证，但这不意味着本发明仅限于此。
实施例1
例1中的药片由研磨过的非结晶阿托伐他汀和碱性金属盐配制。非结晶阿托伐他 汀研磨至平均颗粒尺寸d50在约5-20微米之间，d90在约15-35微米之间。聚山梨酯80 (12毫克/片)，丁羟茴醚(0.12毫克/片)，和丁羟甲苯(0.12毫克/片)溶解在异丙醇 中，包在乳糖上。乳糖在40-45℃的流动床干燥器中去除水分。非结晶阿托伐他汀(80 毫克/片)、微晶纤维素(300毫克/片)和乳糖(665.5毫克/片)混合在一起。混合 以后，干粘合剂羟丙基纤维素-L(24毫克/片)和崩解剂交联羧甲基纤维素钠(72毫 克/片)被加到混合物中。紧接着加入碱性金属盐正磷酸氢二钠(3.5毫克/片)，螯 合剂EDTA(1毫克/片)，和助流剂胶体二氧化硅(24毫克/片)。而后混合物由硬 脂酸镁(12毫克/片)润滑并压制成药片。药片由Opadry AMB包衣。上述数值是指 每片所含有的量，它可以按所需的每批数量进行调节。
实施例2
例2中的药片由研磨过的非结晶阿托伐他汀和碱性金属盐配制。非结晶阿托伐他 汀研磨至平均颗粒尺寸d50在约20-50微米之间，d90在约80-100微米之间。丁羟茴醚 (0.12毫克/片)，和丁羟甲苯(0.12毫克/片)溶解在异丙醇中，在高剪切混合条件下 包在乳上。乳糖在40-45℃的流动床干燥器上去除水分。非结晶阿托伐他汀(80毫 克/片)、微晶纤维素(300毫克/片)和乳糖(628毫克/片)混合在一起。混合以后， 干粘合剂羟丙基纤维素-L(24毫克/片)和崩解剂，交联羧甲基纤维素钠(72毫克/片) 被加到混合物中。紧接着加入碱性金属盐碳酸钠(52毫克/片)，表面活性剂硫酸十 二酯钠(2毫克/片)，和胶体二氧化硅(24毫克/片)。而后混合物由硬脂酸镁(12 毫克/片)润滑并压制成药片。药片由Opadry AMB包衣。上述数值是指每片所含有 的量，它可以按所需的每批数量进行调节。
实施例3
实施例3中的药片用未研磨过的非结晶阿托伐他汀配制，但不含有碱性金属盐。 非结晶阿托伐他汀d90约129微米，d50约44微米。非结晶阿托伐他汀(80毫克/片)、 微晶纤维素(300毫克/片)和乳糖(680毫克/片)混合在一起。混合以后，干粘合 剂羟丙基纤维素-L(24毫克/片)和崩解剂，交联羧甲基纤维素钠(72毫克/片)被加 到混合物中。紧接着加入表面活性剂硫酸十二酯钠(2毫克/片)，和胶体二氧化硅 (24毫克/片)。而后混合物由硬脂酸镁(12毫克/片)润滑并压制成药片。药片由 Opadry AMB包衣。上述数值是指每片所含有的量，它可以按所需的每批数量进行调 节。
虽然上述例子都是用阿托伐他汀钙，其它形式的阿托伐他汀也可以使用。例如， 实施例4和实施例5的药片中使用结晶阿托伐他汀镁代替阿托伐他汀钙，不仅如此， 也可以使用上述两者的混合物。
实施例4
实施例4中的药片由未研磨过的结晶阿托伐他汀镁和碱性金属盐配制。阿托伐他 汀d90约237微米，d50约98微米。结晶阿托伐他汀镁(80毫克/片)、微晶纤维素(300 毫克/片)和乳糖(624毫克/片)混合在一起。混合以后，干粘合剂羟丙基纤维素- L(24毫克/片)和崩解剂，交联羧甲基纤维素钠(72毫克/片)被加到混合物中。紧 接着加入碱性金属盐碳酸钠(52毫克/片)，表面活性剂硫酸十二酯钠(2毫克/片)， 和胶体二氧化硅(24毫克/片)。而后混合物由硬脂酸镁(12毫克/片)润滑并压制 成药片。药片由Opadry AMB包衣。上述数值是指每片所含有的量，它可以按所需的 每批数量进行调节。
实施例5
在第一个处理步骤中，阿托伐他汀镁(80毫克/片)和胶体二氧化硅(24.0毫克 /片)以及无水碳酸钠(26.0毫克/片)在低剪切力的混合器中混合。第二步，抗氧 化剂丁羟茴醚(0.12毫克/片)和丁羟甲苯(0.12毫克/片)溶解在异丙醇(足够数 量)中并在高剪切混合条件下包在乳糖上。整批物质在40℃的流动床干燥器上去除 水分。第三步，交联羧甲基纤维素钠(72.0毫克/片)，羟丙基纤维素-L(24.0毫克/ 片)，硫酸十二酯钠(2.0毫克/片)和微晶纤维素(300.0毫克/片)混合，加入至 第一步混合好的整批物质中，在低剪切力的混合器中混合。第四步，将第三步混合 好的整批物质加入到第二步混合好的整批物质中去，在低剪切力的混合器中混合。 第五步，硬脂酸镁(12.0毫克/片)加入到第四步的整批物质中，在低剪切力的混合 器中混合润滑。第六步，将从第五步得到的混合物通过合适的工具压制。第七步， 药片用Opadry AMB包衣。
总体上，上述的药片制造过程包括下面几步：(1)将阿托伐他汀，包括结晶和/ 或非结晶的或经过研磨以减小平均颗粒尺寸(d50和d90)的，与微晶纤维素和乳糖混 合，将抗氧化剂溶于适当溶剂后包于乳糖之上；(2)在混合物中加入干粘合剂(例 如羟丙基纤维素-L)和崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)；(3)加入一种或多种碱 性金属盐、EDTA、表面活性剂、助流剂(例如胶体二氧化硅)；(4)将混合物用硬 脂酸镁润滑；(5)将润滑的混合物压制成药片。可选的第6个步骤是将药片用包衣 材料包衣。
表1列出了实施例1-5药片的组成成份，包括使用研磨过和未研磨过的阿托伐他 汀以及含有和不含有碱性金属盐添加剂。 成份 所举例的制剂(毫克/片) 1 2 3 4 5 阿托伐他汀 80(钙) 80(钙) 80*(钙) 80*(镁) 80*(镁) 乳糖** 665.5 628 680 624 651.01 微晶纤维素 300 300 300 300 300 胶体二氧化硅 24 24 24 24 24 羟丙基纤维素 24 24 24 24 24 交联羧甲基纤维素钠 72 72 72 72 72 聚山梨酯80 12 -- -- -- -- 异丙醇 q.s. q.s q.s q.s q.s 正磷酸氢二钠 3.5 -- -- -- -- 依地酸二钠(EDTA) 1.0 -- -- -- -- 碳酸钠 -- 52 -- 52 26.0 硫酸十二酯钠 -- 2 2 2 2 硬脂酸镁 12 12 12 12 12 丁羟茴醚 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 丁羟甲苯 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12
*未研磨阿托伐他汀钙或镁
**可根据阿托伐他汀的效价和水份校正调节投料量以保持片重的一致性。
表1实施例1-5药片的组成成份
为了对稳定性进行分析，对上述制剂的药片在40℃和75％的相对湿度的条件下 进行了三个月的加速稳定性试验。由表2所示，那些含有碱性金属盐添加剂(例如， 实施例1、2和4的药片)在测试期间显示了非常好的稳定性。 测试时间 (40℃和75％的相对 湿度的条件) 阿托伐他汀测定(标示量的百分比) 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 起始 101.2 99.78 100.23 101.68 一个月 100.5 99.16 97.17 101.27 两个月 100.09 99.28 95.52 100.98 三个月 99.87 99.09 94.19 100.34
表2.实施例1-4中药片的加速稳定性试验
为了获得溶出数据，将根据上述例子所获得的药片在0.5M pH6.8的磷酸盐缓冲 液中，通过USP装置II在每分钟75转的条件下进行溶出试验。溶出试验的结果如 表3所示。 时间(分钟) (％)释放的阿托伐他汀 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 10 93 60 91 45 20 102 82 99 67 30 102 91 100 84 45 102 100 101 97
表3.实施例1-4药片的溶出数据
实施例1和2的药片和Warner-Lambert公司生产的含有80毫克的LipitorTM药 片在随机的三次处理，三个时期，三个顺序的单剂量条件下，交叉进行生物利用度 的测试比较。生物利用度的测试是在空腹条件下的健康，成年男性中进行的。生物 利用度测试的结果如表4所示。测试的结果以测试的制剂(即，实施例1和2)相对 于参考制剂(即，LipitorTM)的比率的形式显示。 测试的药剂相对于 参考药剂的比率 AUC(0到无限大) AUC(0-t) Cmax 实施例1 134.5 135.5 143.7 实施例2 111.6 110.8 108.8
表4.实施例1和实施例2的比较生物利用度数据
从上表中AUC和Cmax的值可知，由含有非结晶阿托伐他汀且其平均颗粒尺寸(d90) 约100微米的实施例2中的制剂和商品化的以LipitorTM为商标名的含有结晶阿托伐 他汀的制剂具有生物等效性。Cmax和AUC的值均落在美国食品和药品管理局的对生物 等效性所规定的0.8-1.25的区间内。实施例1中的制剂和商品化的以LipitorTM为 商标名的含有结晶阿托伐他汀的制剂相比显示出了更高的生物利用度。实施例1中 的制剂并没有落在0.8-1.25的区间内，显示出利用小颗粒尺寸阿托伐他汀有利地提 高生物利用度是可行的。例如，为了获得和商品化的阿托伐他汀的相同的生物利用 度，当使用小颗粒尺寸的阿托伐他汀配制成的剂量单位时可以使用更少量的阿托伐 他汀。总体而言，发明者已能开发出一种非结晶阿托伐他汀制剂，性质稳定并和含 有结晶阿托伐他汀的LipitorTM相比具有相似或更高的生物利用度。
尽管上文描述了几种特定的制剂，很明显对文中详细描述的制剂可以进行多方面 的修改或组合而并不偏离本发明的主旨和范围。例如，可预期的另外的示范药片可 以用如上文描述的减小颗粒尺寸的阿托伐他汀和较少数量的碱性金属盐添加剂。尤 其是，减小颗粒尺寸的阿托伐他汀药剂可以含有1.04％的碱性金属盐、2.08％的碱性 金属盐，3.13％的碱性金属盐和4.3％的碱性金属盐，如表5所示。 成份 毫克/片 实施例 6(3.13％碱性 金属盐) 实施例 7(1.04％碱性 金属盐) 实施例 8(2.08％碱性 金属盐) 实施例 9(4.3％碱性 金属盐) 阿托伐他汀(非晶体) 80 80 80 80 乳糖 642.5 667 655 628 微晶纤维素 300 300 300 300 胶体二氧化硅 24 24 24 24 羟丙基纤维素-L 24 24 24 24 交联羧甲基纤维素钠 72 72 72 72 硫酸十二酯钠 2 2 2 2 丁羟茴醚 0.12 0.12 0.12 0.12 丁羟甲苯 0.12 0.12 0.12 0.12 异丙醇 q.s. q.s. q.s. q.s. 碳酸钠 37.5 12.5 25 52 硬脂酸镁 12 12 12 12
表5，实施例5-9中药片的组成。
不仅如此，可以预期阿托伐他汀可以是阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他 汀铝、阿托伐他汀铁、阿托伐他汀锌、和其它合适的阿托伐他汀盐中的一种或多种。 此外阿托伐他汀药剂可以是药片、胶囊、和其它合适的剂型。药片可以是包衣的或 不包衣的。包衣可以是无功能的而仅仅是提升外在的美感或具有阻挡空气中湿气的 功能。剂型和/或药物制剂可以可以包括一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位、 20毫克阿托伐他汀剂量单位、40毫克阿托伐他汀剂量单位、和80毫克阿托伐他汀 剂量单位。
此处的阿托伐他汀制剂的用途包括以下疾病的治疗：(1)用于对高血清甘油三酯 水平(Frederickson IV型)病人的饮食疗法的辅助治疗；(2)用于对饮食疗法无充 分反应的原发性血β脂蛋白异常(Frederickson III型)病人；(3)用于患有杂合 子型家族高胆固醇血症的年龄在10-17岁的青春期男孩和月经初潮后的女孩，10-20 毫克，每日一次；(4)用于提高患有原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族 性)和混合性血脂异常(Frederickson IIa和IIb型)的病人的高密度脂蛋白胆固 醇；(5)作为饮食疗法的辅助治疗，用于降低患有原发性高胆固醇血症的(杂合子 家族性和非家族性)和混合性血脂异常(Frederickson IIa和IIb型)病人过高的 总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯水平并提高高密度脂蛋白 胆固醇；(6)用于治疗原发性高胆固醇血症；(7)用于治疗血β脂蛋白异常；和(8) 用于治疗纯合子型家族高胆固醇血症。这些疾病的治疗包括提供一种含有能够在治 疗疾病时提供治疗有效量的阿托伐他汀的口服药剂型，药剂中大多数阿托伐他汀是 非结晶阿托伐他汀。
还可以预期，和商品化的以LipitorTM为商标名的含有阿托伐他汀的制剂相比， 上文所提供的方法和数据可以用于提高含有阿托伐他汀制剂的生物利用度。提高生 物利用度包括减少非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸，例如颗粒的尺寸(d90)小于150 微米，平均颗粒尺寸(d50)在约5到50微米之间。
还可以预期，非结晶阿托伐他汀可以通过制药厂商的加工减小非结晶阿托伐他汀 颗粒的尺寸，这是通过研磨非结晶阿托伐他汀颗粒实现的，可以使用空气喷射研磨， 球磨，粗磨，多次研磨中的一种或多种操作。这种操作可以减小非结晶阿托伐他汀 颗粒的尺寸例如使颗粒的尺寸(d90)小于150微米，平均颗粒尺寸(d50)在约5到 50微米之间。已发现的减少非结晶阿托伐他汀颗粒尺寸的优点是有益于生产非结晶 阿托伐他汀，用研磨操作减小颗粒尺寸并将其的制药厂商提供给其它制药公司生产 具有得到改进的生物利用度和生物等效性的药剂。
将数量为小于5％的碱性金属盐添加剂，尤其是在1.2％和小于5％之间的碱性金属 盐添加剂和非结晶阿托伐他汀混合的优点是有利于生产稳定的非结晶阿托伐他汀， 用于制造稳定的非结晶阿托伐他汀药物组合物或提供稳定的非结晶阿托伐他汀组合 物给制药公司生产含有稳定的非结晶阿托伐他汀的药剂和产品。
还可以预期此处描述的任何单个特征或任何可选的变化特征的组合可能明确地 排除在所要求的本发明之外，它们被描述为负限制。据此，本发明除受权利要求限 制之外，并不打算受其他限制。
尽管本发明按特定具体实施方案作了描述，本领域专业人员都会它的一些改进与 其相当的情况，它们理应包括在本发明的范围内。