技术领域
本发明涉及中药有效单体——青藤碱的口服缓释微丸，具体地说涉及 关青藤碱或其盐的口服缓释微丸制备方法。
背景技术
青藤碱(sinomenine)是从中药青风藤Sinomenuim Scutum Retd.et et wils 中提取的生物碱单体。药用制剂多用其盐酸盐。青藤碱具有抗炎，免疫抑 制，镇痛，降压，抗心律失常等药理作用，临床证明用于治疗类风湿性关 节炎等多种风湿病以及心律失常等有较好疗效。(刘强等，中草药，1997， 28(4)：247-249)(易丹丹等，中国医院药学杂志，2002，22(8)：465-467) 青藤碱于1996年被正式批准为国家重要保护品种，收载于卫生部药品标 准(中药成分制剂)第十八册。
目前青藤碱的常规制剂除口服的盐酸青藤碱片(商名：正清风痛片)， 毛青藤总碱片外，还有盐酸青藤碱注射剂。尽管常规制剂有肯定的疗效， 但使用不便，口服片剂一日三次，导致胃肠道不良反应。频繁的用药产生 血药浓度的峰谷现象影响临床的疗效。针剂存在患者应用的顺应性等问 题。
鉴此，国内在新剂型开发上有不少报道，如外用的贴剂，凝胶剂(龙 湘俊，中南药学，2003，1(5)：299-301)，口服的缓释制剂是为临床治疗 普遍看好的新剂型。缓释制剂可以减少用药次数，方便患者治疗，同时减 少用药后的血药浓度的峰谷现象，保证药效而且减少毒副反应。目前国内 已有青藤碱缓释片剂上市，如发明专利(CN1076604c)公开的技术，发明 人采用羟丙基甲基纤维素为主要缓释辅料，将青藤碱制成骨架型缓释片。 据试验表明，该制剂在体外可缓释药物达12小时。而从临床应用角度看， 要求缓释制剂用药后在整个消化道有均匀的吸收过程，以保证有稳定的血 药浓度。片剂由于片径的影响，口服后经幽门处往往因生理排空因素影响， 使进入小肠时间产生明显差异现象。这种现象在进食后特别明显。所以， 许多缓释片剂的血药浓度往往存在用药人群的个体间或自身差异的问题。 这种缺点采用缓释微丸(胶囊)就可以得到很好的改善。微丸很少受到胃 排空因素的影响，保证药物在胃肠道的均匀吸收，使其用药后有均匀的血 药浓度，从而提高治疗效果。从发明专利(CN1076604c)青藤碱缓释片的 释放度试验数据看，缓释片在水和0.1mol/L HCl介质中，第1小时药物释 放即已接近30％，这种突释效应将导致药物对胃的不良反应。从治疗角度 看也是应该尽量避免的。所以，如何改善缓释片剂存在的某些缺点，从临 床治疗角度看是很现实的问题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种青藤碱或其盐口服缓释微丸及 其制备方法，以较好的克服目前同品种缓释片存在的上述缺点。
本发明技术方案：
本发明的青藤碱或其盐由载有治疗有效量的活性成分以及药用辅料的 惰性丸芯和包裹在其外的包衣构成，优选的活性成分载药量为惰性丸芯重 量的20～50％；
青藤碱或其盐与药用辅料的重量比为3.0～5.0∶1.0，优选3.5～4.0∶1.0；
活性成分为青藤碱或其盐，药用辅料包括微粉硅胶、羟丙基纤维素 (HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇 6000(PEG6000)或滑石粉等中的一种或其混合物；
所说的青藤碱为从中药青风藤Sinomenuim Scutum Retd.et et wils中提 取的生物碱单体，包括青藤碱的硫酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐或盐酸盐，优 选盐酸盐；
所说的惰性丸芯为由药用辅料，如糖粉、淀粉或微晶纤维素等采用常 规的方法制成的均匀粒径的实心球粒，其粒径为0.5～0.9毫米，优选0.6～0.8 毫米，惰性丸芯的制备方法为一种常规技术。
所说的包衣为乙基纤维素体系或甲基丙烯酸三甲铵乙酯共聚物体系；
所说的乙基纤维素体系包括乙基纤维素和些辅料，所说的辅料包括甘 油三中碳脂肪酸酯和油酸、致孔剂和粘合剂，如低粘度为3～50cps的HPC (羟丙基纤维素)，HPMC(羟丙甲纤维素)或PVP(聚乙烯吡咯烷酮)， 辅料加入量为包衣材料总重量的0～50％，包衣重量为载药惰性丸芯的 3～15％，优选5～10％，包衣材料可采用市售产品，如美国卡乐康公司生产 的商品名称为Surelease的乙基纤维素；
所说的甲基丙烯酸三甲铵乙酯共聚物体系包括甲基丙烯酸三甲铵乙酯- 甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物、增塑剂和 抗粘剂，增塑剂选自聚乙二醇，蓖麻油，三醋酸甘油酯，邻苯二甲酸二乙 酯，邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯等，抗粘剂可选择滑石粉、微粉硅 胶或单硬脂酸甘油酯等。
甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物的商品名称为EudragitRS-100，甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物的商品名称为EudragitRL-100，是一种缓释包衣材料，前者成膜为致密型膜孔，后者成膜为疏松 型膜孔。一般两者根据制剂释药速度，选择不同比例掺合溶解，重量比为：
EudragitRS-100：EudragitRL-100＝7～12∶1，优选8～10∶1；
增塑剂为树脂重量的5～30％，优选10～20％；
抗粘剂为树脂重量的5～100％，优选50％。
本发明的青藤碱或其盐口服缓释微丸的制备方法包括如下步骤：
(1)将青藤碱或其盐和药用辅料配制成为混悬液；
所说的青藤碱或其盐最好采用常规的方法进行微粉化处理，以使其粒 径为2～150微米，优选5～20微米；
所说的药用辅料包括微粉硅胶、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维 素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇6000(PEG6000)或 滑石粉等中的一种或其混合物；
混悬液中青藤碱或其盐与药用辅料的重量比为5.0～8.0∶1.0，优选 6.5～7.0∶1.0，混悬液中青藤碱或其盐与药用辅料总的含量并不是一个重要 的参数，但是一般以重量百分比含量为10～20％为适宜；
(2)将惰性丸芯上置于沸腾干燥器中，由干燥器的底部通入热空气， 使惰性丸芯处于流化状态，将步骤(1)的混悬液从干燥器的底部通过喷 嘴雾化后喷入，使混悬液喷涂于惰性丸芯上，并干燥；
热空气为温度：45℃～50℃，，物料温度：30℃～35℃，雾化压力： 1.5～2.0bar；风速：0.2～2米/秒
(3)将以乙基纤维素与辅料，所说的辅料包括甘油三中碳脂肪酸酯、 油酸、HPC，HPMC或PVP等加水后组成的分散体，固含量为20～40％， 或采用商品化的乙基纤维如Surelease，固含量为25％，采用步骤(2)的 方法在流化状态下包衣，并干燥，即获得本发明的青藤碱或其盐口服缓释 微丸，包衣终点采用增重法判断，包衣重量为载药惰性丸芯的3～15％，优 选5～10％；
或采用甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物体系的包衣材料， 包括如下步骤：
将甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物溶解于乙醇溶液中，优 选重量浓度为70～95％的乙醇溶液，并加入增塑剂和抗粘剂。增塑剂可选 择聚乙二醇，蓖麻油，三醋酸甘油酯，邻苯二甲酸二(乙)丁酯，柠檬酸 三乙酯(TEC)等，抗粘剂可为滑石粉等，获得包衣液，固含量为20～40％， 然后采用上述的工艺条件进行包衣，即获得本发明的青藤碱或其盐口服缓 释微丸。
本发明的优点是十分显著的，制得的青藤碱或其盐口服缓释微丸，分 别在水pH＝1.0盐酸水溶液和pH＝6.8磷酸缓冲液三种介质中，采用中国药 典2000年版第I法，进行释放试验，结果表明微丸释药都可持续达12小 时。本工艺具有重现性好，缓释药物稳定可靠等特点。
附图说明
图1为本发明的制备流程图。
图2为本发明的释药曲线。
具体实施方式
实施例1
丸芯 200克 粒径为0.7毫米
盐酸青藤碱 70克
HPMC 10克
PEG6000 1克
水 20克
(以上为上药处方)
Surelease 70克
水 50克
(包衣处方)
采用图1所示的流程进行制备：
(1)将上药处方配制成为混悬液，其粒径为10微米；
(2)将惰性丸芯置于沸腾干燥器1中，由干燥器1的底部通入热空 气，使惰性丸芯处于流化状态，将步骤(1)的混悬液从干燥器1的底部 通过喷嘴2雾化后喷入，使混悬液喷涂于惰性丸芯上，并干燥；
热空气为温度：45℃，物料温度：30℃，雾化压力：1.5bar；风速：0.2～2 米/秒
(3)继续通入热空气，使惰性丸芯保持流化状态，将Surelease从干 燥器1的底部通过喷嘴2雾化后喷入，并干燥，包衣终点采用增重法判断， 包衣重量为载药惰性丸芯的10％；
热空气为温度：45℃，物料温度：30℃，雾化压力：1.5bar；风速：0.2～2 米/秒
实施例2
丸芯 200克
盐酸青藤碱 100克
HPMC 15克
PEG6000 1.5克
水 30克
(以上为上药处方)
Surelease 120克
HPMC 6克
水 180克
(包衣处方)
实施例3
丸芯 200克
盐酸青藤碱 50克
HPMC 5.6克
PEG6000 0.8克
水 12克
(以上为上药处方)
EudragitRS-100 20克
EudragitRL-100 3克
柠檬酸三乙酸 2克
滑石粉 10克
95％乙醇 250毫升
(以上为包衣处方)
制备方法与实施例相同。
实施例4
采用例1制备的青藤碱微丸进行释药试验，中国药典2000年版溶出 法第一法，进行溶出度试验。每个规格取6份样品试验，释药数据系6份 样品均值。介质：900ml，转速：100rpm，不同时间的盐酸青藤碱释放累 积(％)，见表1。释药曲线见图2。
表1盐酸青藤碱微丸释药速率
从本发明专利制备的盐酸青藤碱释药速率表明，本品在三中不同介质 中都能缓慢释药12小时。在三种介质中释药速率基本相近。第1小时释 药量在10～12％之间，这比发明专利(CN1076604c)的同品种缓释片接近 30％的数据低，释药一半的时间约在3～4h间，至12小时，药物基本释放 完成。