一种PGEA同多酸纳米复合抗肿瘤药物及其制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102114248 B (45)授权公告日 2012.05.30 CN 102114248 B *CN102114248B* (21)申请号 201110044685.6 (22)申请日 2011.02.24 A61K 47/48(2006.01) A61K 31/131(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (73)专利权人 北京化工大学 地址 100029 北京市朝阳区北三环东路 15 号 (72)发明人 宋宇飞 张洁 刘秀丽 徐福建 柴明英 (74)专利代理机构 北京同恒源知识产权代理有 限公司 11275 代理人 张水俤 (54) 发明名称。

2、 一种 PGEA- 同多酸纳米复合抗肿瘤药物及其 制备方法 (57) 摘要 本发明公开了属于药物合成技术领域的一种 水溶性聚合物 PGEA 与具有抗肿瘤性能的同多酸 复合而成的纳米抗肿瘤药物及其制备方法。其制 备步骤为 ： 配制一定浓度的同多酸水溶液和高分 子聚合物水溶液， 将两种溶液混合均匀， 即得到高 分子聚合物 - 同多酸纳米复合抗肿瘤药物。本发 明首次实现了具有生物活性功能的药物载体 - 聚 合物 PGEA 和具有抗肿瘤药物价值的同多酸阴离 子的有序组装， 且此复合药物处于纳米数量级。 该 复合药物制备过程简单， 可操作性强， 过程经济清 洁无污染。 (51)Int.Cl. 审查员 崔。

3、传明 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 1 页 1/2 页 2 1. 一种 PGEA- 同多酸纳米复合抗肿瘤药物， 其特征在于， 该药物稳定后均匀分散在水 中， 形成胶体状态溶液 ； 该药物形貌规整， 平均粒径均匀分布在 100-400nm ； 其理论通式为 M+(Mo7O24)6-1/6， 其中 M 代表 PGEA 的单体， 结构如下式所示， Mo7O246-为同多酸阴离子 ； 所述的 PGEA 的结构如下式所示， 其中 40 m 90 ； 。 2. 一种 PGEA- 同多酸纳米。

4、复合抗肿瘤药物的制备方法， 其特征在于， 其具体合成路线 如下 ： a、 将具有生物活性的PGEA溶解在超纯水中， 配制得到单体浓度为0.02-0.005mol/L的 聚合物 PGEA 溶液 ； b、 将具有抗肿瘤活性的同多酸溶解在超纯水中， 配制得到浓度为 0.01-0.004mol/L 的 同多酸溶液， 用振荡器振荡， 混合均匀备用 ； c、 将步骤 a 配制的聚合物 PGEA 溶液和步骤 b 配制的同多酸溶液进行混合， 得到 PGEA 单体浓度与同多酸浓度比例为 1 1-10 1 的胶体溶液， 用振荡器振荡， 静置 0.5-2 小时， 即得到 PGEA- 同多酸纳米复合抗肿瘤药物 ； 所。

5、述的 PGEA 的结构如下式所示， 其中 40 m 90 ； 权 利 要 求 书 CN 102114248 B 2 2/2 页 3 所述的同多酸的化学式为 NH3CH(CH3)26Mo7O243H2O。 权 利 要 求 书 CN 102114248 B 3 1/4 页 4 一种 PGEA- 同多酸纳米复合抗肿瘤药物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物合成技术领域， 特别涉及一种水溶性聚合物 PGEA 与具有抗肿瘤 性能的同多酸复合而成的纳米抗肿瘤药物及其制备方法。 背景技术 0002 多酸化合物是一类含有 V、 Mo、 W 等金属的多金属氧化物。由同种含氧酸根离子缩 合形成的叫同多。

6、阴离子， 其酸叫同多酸。由不同种类的含氧酸根阴离子缩合形成的叫杂多 阴离子， 其酸叫杂多酸。目前已知有近 70 种元素的原子可作为杂多酸中的杂原子， 包括全 部的第一系列过渡元素， 几乎全部的第二、 三系列过渡元素， 再加上 B、 Al、 Ga、 Si、 Ge、 Sn、 P、 As、 Sb、 Bi、 Se、 Te、 I 等。而每种杂原子又往往可以不同价态存在于杂多阴离子中， 所以种 类是相当繁多的。 0003 多酸是具有拓扑结构的金属氧簇合物， 在催化领域、 生物学、 电极、 药物以及材料 科学均有潜在应用， 被称为无机高分子。在生物、 医学和药学领域， 人们很早就知道杂多化 合物能使生物碱沉。

7、淀、 使蛋白质凝聚。 在药物的分离、 鉴定、 化学毒物的毒理学研究、 法医学 鉴定以及生物材料的分析中， 杂多化合物广泛用作沉淀剂、 氧化剂和显色剂。近年来， 人们 又将杂多化合物用于多肽链、 蛋白质、 酶催化和光合作用的生物研究中。 多金属氧酸盐的生 物活性主要包括以下几个方面 ： 对酶功能的高选择抑制， 体内体外的抗肿瘤活性， 抗病毒活 性以及抗艾滋病毒活性。 0004 1980 年匈牙利的 Jozsef 等人在一个抗癌专利的药方中首次使用了同多化合物 (NH4)6Mo7O246H2O。NH3CH(CH3)26Mo7O243H2O 是同多酸的一种， 关于其药用价值已经 在多篇文献中提及。日。

8、本科学家对 NH3CH(CH3)26Mo7O243H2O 进行了系统的研究， 发现 它对甲基 A 肉瘤、 MM-46 腺癌、 OAT- 肺癌、 MX-1 乳腺癌、 CO-4 结肠癌的抑制效果优于临床常 用的抗肿瘤药物 5- 氟脲嘧啶、 阿霉素、 丝裂霉素。 0005 恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病之一， 其死亡率仅次于心血管而位居 第二位。目前， 对肿瘤的治疗主要是手术治疗、 放射治疗和化学治疗。随着对药物治疗机理 的亚细胞水平及分子水平的研究， 抗癌新药的发现， 联合用药和用药途径的改变， 化学治疗 在临床上已取得令人振奋的进展。 但目前临床上所用的肿瘤化疗药物多数属细胞毒类化合 物。

9、， 在杀伤肿瘤细胞的同时， 对正常组织细胞， 尤其是增殖旺盛的骨髓造血细胞、 胃肠道细 胞等有着同样的杀伤作用， 对肝肾功能以及免疫功能有明显的损伤。虽然对大多数肿瘤有 一定的疗效， 但对一些瘤种， 例如肝癌、 前列腺癌、 黑色素瘤和宫颈癌等存在治疗效率低、 选 择性差、 毒副反应大及癌细胞耐药等问题。 由于严重的毒副反应， 使肿瘤化疗药物的使用受 到极大限制。因此， 从不同途径寻找针对上述肿瘤的高效、 低毒、 特异的抗肿瘤药物仍是肿 瘤治疗药物的当务之急。 0006 材料、 信息、 能源是现代文明的三大支柱， 其中材料是人类活动的物质基础。高分 子化合物是一种由多种原子通过共价键连接而成的相。

10、对分子质量很大的化合物。 与小分子 化合物相比高分子化合物有如下特点 ： (1) 价键连接 ； (2) 相对分子质量大， 一般在 104 说 明 书 CN 102114248 B 4 2/4 页 5 106； (3) 多种原子。常见高分子化合物多以 C、 H、 O、 N 四种元素组成， 少数高分子化合物还 含有 S、 Cl、 P、 Si、 F 等元素。 0007 高分子具有丰富的相行为和溶液自组装特性， 多酸阴离子则拥有独特的光、 电、 磁 以及催化性质， 这两者的复合组装体表现出了与单一组分的组装体相比更为复杂的结构与 性能。因此高分子与多酸阴离子复合体系的自组装作为超分子化学中一个新兴的领。

11、域受 到了越来越多的关注。聚合物 PGEA(poly(2-hydroxyl-3-(2-hydroxyethylamino)propyl methacrylate)， 其化学结构精确， 其侧链有仲胺基团和亲水性羟基。 PGEA载体具有非常低 的毒性(还不到PEI毒性的10， 有分支结构， 25kDa)， 此外在不同的细胞体系中， 还显示了 非常好的转染活性 ( 大于或等于 PEI， 25kDa)。这一系列的转染活性和细胞低毒性表明了 PGEAs 作为一个新的安全有效的药物载体， 为以后的临床治疗提供了很好的应用前景。 发明内容 0008 本发明的目的是提供一种水溶性聚合物 PGEA- 同多酸纳米。

12、复合抗肿瘤药物及其 制备方法。 0009 本发明的技术方案是将具有生物相容性且可以作为药物载体的 PGEA(poly(2-hyd roxyl-3-(2-hydroxyethylamino)propyl methacrylate) 溶解在超纯水中形成一定浓度的 溶液 ； 把具有抗肿瘤活性的同多酸溶解在超纯水中形成一定浓度的同多酸溶液， 将两种溶 液进行混合组装， 形成具有抗肿瘤活性的纳米复合物。 0010 本发明制备的 PGEA- 同多酸纳米复合抗肿瘤药物稳定后均匀分散在水中， 形 成胶体状态溶液 ； 该药物形貌规整， 平均粒径均匀分布在 100-400nm ； 其理论通式为 M+(Mo7O24。

13、)6-1/6， 其中 M 代表 PGEA 的单体， 结构如下式所示， Mo7O246-为同多酸阴离子。 0011 0012 本发明的具体合成路线如下 ： 0013 a、 将 具 有 生 物 活 性 的 PGEA 溶 解 在 超 纯 水 中， 配 制 得 到 单 体 浓 度 为 0.02-0.005mol/L 的聚合物 PGEA 溶液 ； 0014 b、 将具有抗肿瘤活性的同多酸溶解在超纯水中， 配制得到浓度为 0.01-0.004mol/ L 的同多酸溶液， 用振荡器振荡， 混合均匀备用 ； 0015 c、 将步骤 a 配制的聚合物 PGEA 溶液和步骤 b 配制的同多酸溶液进行混合， 得到 。

14、PGEA 单体浓度与同多酸浓度比例为 1 1-10 1 的胶体溶液， 用振荡器振荡， 静置 0.5-2 说 明 书 CN 102114248 B 5 3/4 页 6 小时， 即得到 PGEA- 同多酸纳米复合抗肿瘤药物。 0016 所述的同多酸的化学式为 NH3CH(CH3)26Mo7O243H2O。 0017 所述 PGEA 的结构如下式所示， 式中 40 m 90。 0018 0019 本发明的有益效果 ： 通过阳离子与阴离子之间的静电相互作用， 将具有生物活性 以及药物载体性能的水溶性聚合物 PGEA 与同多酸化合物按不同比例进行有序组装， 实现 了聚合物 - 同多酸纳米复合抗肿瘤药物的。

15、固定化， 形成具有生物抗肿瘤活性的处于纳米数 量级的复合药物， 这不仅可以拓展高分子聚合物和抗肿瘤活性的同多酸的一些潜在应用领 域， 而且对于理解组装化学过程有很大的实际意义。该药物制备过程简单， 可操作性强， 过 程经济且清洁无污染， 对环境友好。 附图说明 0020 图 1. 实施例 1 制得的 PGEA- 同多酸纳米复合抗肿瘤药物的粒度尺寸图。 0021 图 2. 实施例 1 制得的 PGEA- 同多酸纳米复合抗肿瘤药物的透射电子显微镜图。 具体实施方式 0022 实施例 1 0023 1、 配制高分子聚合物 PGEA 溶液， 称量 48.4mg 的 PGEA 溶解在 10ml 的超纯水。

16、中， 得 到 0.02mol/L 单体浓度的 PGEA 水溶液 ； PGEA 的结构如下式所示， 40 m 90 ； 0024 说 明 书 CN 102114248 B 6 4/4 页 7 0025 2、 配制同多酸溶液 ： 取 24.5mg 的 NH3CH(CH3)26Mo7O243H2O 固体粉末， 溶解在 10ml 的超纯水中， 得到 0.01mol/L 的同多酸溶液， 用振荡器振荡， 混合均匀备用 ； 然后将该 同多酸溶液稀释成 0.004mol/L ； 0026 3、 将同多酸溶液倒入聚合物 PGEA 溶液中进行混合形成胶体溶液， PGEA 单体浓度 与同多酸浓度比例为51， 振荡均匀， 放置2小时， 即得到PGEA-同多酸纳米复合抗肿瘤药 物。 0027 制备的 PGEA- 同多酸纳米复合抗肿瘤药物稳定后均匀分散在水中， 为胶体状态溶 液， 形貌规整， 平均粒径均匀分布在 100-400nm ； 其理论通式为 M+(Mo7O24)6-1/6， 其中 M 代 表 PGEA 的单体， 结构如下式所示， Mo7O246-为同多酸阴离子。 0028 说 明 书 CN 102114248 B 7 1/1 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102114248 B 8 。