本发明涉及通式I化合物，
其中：
R为低级烷氧基或卤素；
R1/R2彼此独立地为氢、低级烷基、四氢吡喃-4-基或环烷基，其为未取代 的或被1或2个取代基取代，取代基选自卤素、低级烷氧基或羟基， 或
R1和R2与它们所连接的N原子一起形成杂环，选自：
2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，
3-内羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，
1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷，
3-氮杂-螺[5.5]十一烷，
8-氮杂-螺[4.5]癸烷，
1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷，
1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，
8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
1，4-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，
3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
这些环可以是未取代的或被低级烷基取代，或者选自：
哌嗪基，其为未取代的或被低级烷基、苯基或氧代单-或二取代， 或者选自：
哌啶-1-基，被-(CH2)n-NR’S(O)2-低级烷基、-C(O)NR’2或-(CH2)n-苯 基取代，其中的苯环是未取代的或被低级烷基取代；
R’为氢或低级烷基，在R’2的情况下，R’彼此独立；
X为-O-或-CH2-；且
n为0、1、2、3或4，
及其可药用酸加成盐在制备用于治疗与腺苷A2受体系统相关的疾病的药 物中的用途。这类疾病包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、 神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸低下、抑郁、药物成瘾如苯丙 胺、可卡因、阿片类物质、酒精、烟碱、大麻素成瘾，或哮喘、过敏性反 应、缺氧、局部缺血、发作和精神活性物质滥用。此外，本发明化合物还 可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于疾 病如冠状动脉疾病和心力衰竭的心脏保护剂。根据本发明的最优选适应症 是基于A2A受体拮抗活性的那些适应症，包括中枢神经系统病症，例如治 疗或预防阿尔茨海默氏病、某些抑郁性病症、药物成瘾、神经保护和帕金 森氏病以及ADHD。
已令人惊讶地发现：通式I化合物是腺苷受体配体。具体而言，本发 明化合物对A2A-受体具有良好的亲合性并且对A1-和A3受体具有高度的选 择性。
腺苷通过与特异性细胞表面受体相互作用而调节众多生理机能。腺苷 受体作为药物靶的潜能首次于1982年受到评论。腺苷在结构上和代谢上都 涉及生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸 (AMP)和环状腺苷一磷酸(cAMP)；涉及生化甲基化剂S-腺苷基-L-甲硫氨 酸(SAM)；并在结构上涉及辅酶NAD、FAD和辅酶A；并涉及RNA。腺 苷和这些相关化合物在调节细胞代谢的许多方面和调节不同的中枢神经系 统活性中均是重要的。
腺苷的受体已被划分成A1、A2A、A2B和A3受体，它们属于G蛋白偶 联的受体家族。腺苷受体经腺苷活化可启动信号传导机制。这些机制取决 于与受体相关联的G蛋白。各腺苷受体亚型经典的特征在于腺苷酸环化酶 效应器系统，该系统利用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受体与 Gs蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平升高。已知A1受 体系统包括活化磷脂酶C和调节钾离子和钙离子通道。A3亚型除了与腺苷 酸环化酶相关之外，还可刺激磷脂酶C并由此激活钙离子通道。
A1受体(326-328个氨基酸)自各种属(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚 鼠)克隆，哺乳动物种属中的序列同一性为90-95％。A2A受体(409-412个氨 基酸)自犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆。A2B受体(332个氨基酸)由人和小 鼠克隆，人A2B与人A1和A2A受体具有45％同源性。A3受体(317-320个 氨基酸)自人、大鼠、狗、兔子和绵羊克隆。
A1和A2A受体亚型被认为在能量供应的腺苷调节中起补充性作用。腺 苷是ATP的代谢产物，它从细胞中扩散并局部作用以活化腺苷受体，降低 需氧量(A1)或增加供氧量(A2A)，由此恢复能量供应平衡：组织内的需要。 这两种亚型的作用均是增加组织可获得氧的量并保护细胞免受由短期氧不 平衡导致的损伤。内源性腺苷的重要功能之一是防止在创伤如缺氧、局部 缺血、低血压和发作活动过程中的损伤。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞的结合导致 肌醇三磷酸和细胞内钙浓度增加，这加强了抗原诱导的炎症递质的分泌。 因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏性反应中发挥一定的作用。
腺苷是神经调节剂，能够调节大脑生理机能的许多方面。内源性腺苷 是能量代谢和神经元活动之间的中枢连接，其因行为状态和(病理)生理条 件而异。在能量需求增加和能量获取降低的条件(如缺氧、低血糖症和/或 神经元活动过度)下，腺苷可提供强大的保护性反馈机制。与腺苷受体相互 作用代表了在许多神经系统和精神疾病如癫痫症、睡眠疾病、运动病症(帕 金森氏病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默氏病、抑郁、精神分裂症或成瘾中 的有希望的治疗干预目标。在创伤如缺氧、局部缺血和发作之后，神经递 质的释放增加。这些神经递质最终导致神经变性和神经死亡，这会导致脑 损伤或个体死亡。模拟腺苷的中枢抑制效果的腺苷A1激动剂因此可用作神 经保护剂。腺苷已经建议作为内源性抗惊厥药，抑制从兴奋神经元中释放 谷氨酸并抑制神经元放电(firing)。
腺苷激动剂因此可用作抗癫痫剂。腺苷拮抗剂刺激CNS的活性并已证 实是有效的认知增强剂。选择性A2A拮抗剂在治疗各种形式的痴呆例如阿 尔茨海默氏病以及神经变性疾病例如中风中具有治疗潜力。腺苷A2A受体 拮抗剂调节纹状体GABA能神经元的活性并调节平稳且协调良好的运动， 因此提供对帕金森病症的潜在治疗。腺苷还牵涉许多涉及镇静、催眠、精 神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁和药物成瘾(苯丙胺、可卡因、阿片类 物质、酒精、烟碱、大麻素成瘾)的生理过程。作用于腺苷受体的药物因此 具有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛剂、呼吸兴 奋剂、抗抑郁剂的治疗潜力并用于治疗药物滥用。它们还可用于治疗 ADHD(注意力缺陷多动症)。
腺苷在心血管系统中的重要作用是作为心脏保护剂。内源性腺苷的水 平应答局部缺血和缺氧而增加，并在创伤期间和之后保护心脏组织(预处 理)。通过作用于A1受体，腺苷A1激动剂可使得免受由心肌缺血和再灌注 导致的损伤。A2A受体对肾上腺素能功能的调节影响可能牵涉各种病症如 冠状动脉疾病和心力衰竭。A2A拮抗物可在需要增强抗肾上腺素能反应的 情形中如在急性心肌缺血的情形中具有治疗益处。针对A2A受体的选择性 拮抗剂也可增强腺苷在终止室上性心律失常中的效果。
腺苷可调节肾功能的许多方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾血 流。拮抗腺苷对肾的影响的化合物具有作为肾保护剂的潜力。此外，腺苷 A3和/或A2B拮抗剂可用于治疗哮喘和其它过敏性反应和/或治疗糖尿病和 肥胖症。
许多文献都描述了关于腺苷受体的现有知识，例如下列出版物：
Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641；
Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719；
J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845；
J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201；
J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133；
J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721；
J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171；
Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)；
Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)，或
Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
此外，WO 01/57008描述了苯并噻唑脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制 剂的用途。这些化合物可用作酪氨酸激酶抑制剂，该酪氨酸激酶在高增殖 性疾病、尤其在癌症中和血管生成过程中是重要的。但WO 01/57008不包 括下面的式IA和IB化合物。
因此，本发明还涉及新的式IA化合物及其可药用酸加成盐，
其中：
R是低级烷氧基或卤素；
R11和R21与它们所连接的N原子一起形成杂环，选自：
2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，
3-内羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，
1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷，
3-氮杂-螺[5.5]十一烷，
8-氮杂-螺[4.5]癸烷，
1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷，
1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，
8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
1，4-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，
3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
这些环可以是未取代的或被低级烷基取代，或者选自：
哌啶-1-基，被-(CH2)n-NR’S(O)2-低级烷基、-C(O)NR’2或-(CH2)n-苯 基取代，其中的苯环是未取代的或被低级烷基取代；
R’为氢或低级烷基，在R’2的情况下，R’彼此独立；
X为-O-或-CH2-；且
n为0、1、2、3或4。
本发明还涉及新的式IB化合物，
其中：
R是低级烷氧基或卤素；
R12是低级烷基；且
R22是环烷基，被1或2个取代基取代，其中取代基选自卤素、低 级烷氧基或羟基；
X为-O-或CH2-。
其中X为-O-的新的式IA化合物是例如下列化合物：
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基- 苯并噻唑-2-基)-酰胺，
3-内羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻 唑-2-基)-酰胺，
2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基- 苯并噻唑-2-基)-酰胺，
1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑 -2-基)-酰胺，
4-苄基-4-羟甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)- 酰胺，
3-氮杂-螺[5.5]十一烷-3-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺，
8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺，
2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)- 酰胺，
1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺，
(R)-4-(1-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺，
(S)-4-(1-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺，
4-(甲磺酰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑 -2-基)-酰胺，
哌啶-1，4-二甲酸4-酰胺1-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺]，
(1R)-1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4- 基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-5-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑 -2-基)-酰胺，
1，4-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺，或
(1S，4R)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻 唑-2-基)-酰胺。
新的式IA化合物还有那些其中X为-CH2的化合物，例如下列化合物：
1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺，
4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-甲酸(4-氯-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)- 酰胺，或
4-苄基-哌啶-1-甲酸(4-氯-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
其中X为-O-的新的式IB化合物是例如下列化合物：
1-(4-顺式-氟-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基- 脲，
1-(4，4-二氟-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基- 脲，
(顺式)-1-(4-甲氧基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-1-甲基-脲，
(反式)-1-(4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1- 甲基-脲，
(顺式)-1-(4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1- 甲基-脲，或
(反式)-1-(4-甲氧基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-1-甲基-脲。
本发明的目的是式IA或IB化合物本身、式I化合物及其可药用盐在 制备用于治疗与腺苷A2受体相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基 于本发明化合物的药物及其制备，以及式I化合物在控制或预防基于腺苷 系统调节的疾病中的用途，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈 病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸低下、抑郁、药物成瘾如 苯丙胺、可卡因、阿片类物质、酒精、烟碱、大麻素成瘾，或哮喘、过敏 性反应、缺氧、局部缺血、发作和精神活性物质滥用。此外，本发明化合 物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用 于疾病如冠状动脉疾病和心力衰竭的心脏保护剂。本发明最优选的适应症 是基于A2A受体拮抗活性的那些适应症，包括中枢神经系统的病症，例如 治疗或预防阿尔茨海默氏病、某些抑郁性病症、药物成瘾、神经保护和帕 金森氏病以及ADHD。
这里所使用的术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和直链 或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、 叔丁基等。优选的低级烷基是含有1至4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基部分如上所定义且经由氧原子连接 的基团。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、 磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、 对甲苯磺酸等的盐。
用于对抗与A2A受体相关的疾病的本发明优选化合物是其中X为-O-的式I化合物，例如下列化合物：
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基- 苯并噻唑-2-基)-酰胺，
3-内羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻 唑-2-基)-酰胺，
2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基- 苯并噻唑-2-基)-酰胺，
1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑 -2-基)-酰胺，
4-苄基-4-羟甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)- 酰胺，
3-氮杂-螺[5.5]十一烷-3-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺，
8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺，
2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)- 酰胺，
1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺，
(R)-4-(1-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺，
(S)-4-(1-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺，
4-(甲磺酰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑 -2-基)-酰胺，
哌啶-1，4-二甲酸4-酰胺1-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺]，
1-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲，
4-异丙基-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
4-苯基-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
1-环己基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲，
1-(4-顺式-氟-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基- 脲，
1-(4-顺式-氟-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基- 脲，
(顺式)-1-(4-甲氧基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-1-甲基-脲，
(反式)-1-(4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1- 甲基-脲，
[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺，
(顺式)-1-(4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1- 甲基-脲，
2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-5-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑 -2-基)-酰胺，
(反式)-1-(4-甲氧基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-1-甲基-脲，
(1S，4R)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻 唑-2-基)-酰胺，
3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(四氢吡喃-4-基)- 脲，
1-环庚基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲，
1-环戊基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲，或
1-环戊基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-脲。
用于对抗与A2A受体相关的疾病的本申请优选化合物还有其中X为 -CH2-的式I化合物，例如下列化合物：
1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺，
4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-甲酸(4-氯-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)- 酰胺，
4-苄基-哌啶-1-甲酸(4-氯-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺，或
1-(4-氯-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-3-环己基-脲。
本发明的式IA或IB化合物及其可药用盐可通过本领域已知方法制 备，例如通过下述方法制备，该方法包括：
a)使式(2)化合物，
与氯甲酸苯基酯、然后与式(3A)或(3B)化合物反应，
HNR11R21 (3A)或HNR12R22 (3B)
得到式IA或IB化合物，
或
其中R和X如上所定义，且R11和R21与它们所连接的N原子一起形成杂 环，选自：
2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，
3-内羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，
1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷，
3-氮杂-螺[5.5]十一烷，
8-氮杂-螺[4.5]癸烷，
1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷，
1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，
8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
1，4-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，或
3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷，
并且这些环可以是未取代的或被低级烷基取代，或者选自哌啶-1-基，其被 -(CH2)n-苯基、-(CH2)n-NR’S(O)2-低级烷基、-C(O)NR’2或-(CH2)n-苯基取 代，其中的苯环是未取代的或被低级烷基取代，R’为氢或低级烷基，在R’2 的情况下，R’彼此独立，且n如上所定义；R12为烷基且R22为被1或2个 取代基取代的环烷基，其中取代基选自卤素、低级烷氧基或羟基；或者 如果需要，将所得的化合物转化为可药用酸加成盐。
式IA和IB化合物可按照方法变型a)和以下方案1制备。方案2显示 式(2)中间体化合物的制备。更详细地描述了37个制备式IA和IB化合物 的实施例。
方案1
其中各取代基如上所述。
式IA或IB化合物的制备
向式(2)化合物、例如4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺的二氯甲 烷溶液中，相继加入吡啶和氯甲酸苯基酯，并将所得溶液在环境温度下搅 拌45分钟。然后加入式(3A)或(3B)化合物、例如(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双 环[2.2.1]庚烷，并将该混合物在环境温度下搅拌约15分钟，在40℃下搅拌 2.5小时。在冷却至环境温度后，加入饱和碳酸钠水溶液，将有机相分离并 干燥。
式(2)的起始化合物的制备已在EP 00113219.0中描述如下：
方案2
其中数字1至5具有下列含义：
1.吗啉或吡啶、碱、Pd-催化剂，
2.H2和Pd-C，或H2和阮内-Ni，或TiCl3，或Fe，
3.Ph(CO)NCS，
4.NaOMe，
5.Br2，
R是低级烷氧基或卤素，且R3是哌啶-1-基或吗啉基。
化合物的分离和纯化
这里所述的化合物和中间体的分离和纯化，视需要而定可通过任何合 适的分离或纯化工序如例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、 厚层色谱法、制备性低或高压液相色谱法或这些工序的组合来进行。合适 的分离工序的具体举例可参考下面的制备法和实施例。然而，当然也可采 用其它相当的分离工序。
IA或IB化合物的盐
可将式IA或IB化合物的碱性基团转化成相应的酸加成盐。该转化通 过用至少化学计算量的适当的酸处理而实现，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、 丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、 扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。一般而言，将该游离 碱溶解于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将 酸加入类似的溶剂中。将温度保持为0℃至50℃。
所得盐自发沉淀或者可用极性较弱的溶剂从溶液中带出。
通过用至少化学计算当量的合适的碱如钠或钾的氢氧化物、碳酸钾、 碳酸氢钠、氨等处理，可将式I的碱性化合物的酸加成盐转化为相应的游 离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理学性能。具体而言， 已经发现本发明化合物是腺苷受体配体，对腺苷A2A受体具有高亲合力， 并且对A1和A3受体具有良好的选择性。
按照下文给出的试验法对这些化合物进行了研究。
人腺苷A 2A受体
使用塞姆利基森林病毒(semliki forest virus)表达系统，在中国仓鼠卵 巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收集细胞，离心洗涤两次，均 化并再次离心洗涤。将最终洗涤的膜沉淀混悬于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)缓冲液(pH7.4)(缓冲液 A)中。[3H]-SCH-58261(Dionisotti等人，1997，Br J Pharmacol 121，353； lnM)结合试验在96-孔板中、在终体积为200μl的缓冲液A中、在2.5μg 膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶存在下进行。 非特异性结合使用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)限定。在自10μM至0.3nM 之间的10个浓度下对化合物进行实验。所有实验均一式两份进行并重复至 少两次。将试验板在室温下培养1小时，之后离心，然后使用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。使用非线性曲线拟合程序计算IC50值，并使用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
优选化合物的pKi＞7.5。 实施例序号 hA2(pKi) 实施例序号 hA2(pKi) 1 8.5 19 8.4 2 7.9 20 8.5 3 8.1 21 8.6 4 8.2 22 7.8 5 8.2 23 8.1 6 7.7 24 8.0 7 8.1 25 7.7 8 8.4 27 7.9 9 7.9 28 7.9 10 8.0 29 7.9 11 8.2 30 8.3 12 8.6 32 7.6 13 8.6 33 8.3 14 8.1 34 7.8 15 8.1 35 7.9 16 7.8 36 8.1 17 7.7 37 8.1 18 7.7
式I化合物和式I化合物的可药用盐可例如以药物制剂形式用作药 物。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶 胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂形式施用。然而，施用还可经直肠例如以 栓剂形式进行、经肠胃外例如以注射溶液形式进行。
式I化合物可以用药学惰性的用于制备药物制剂的无机或有机载体加 工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可例如用作片剂、 包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的这种载体。用于软明胶胶囊剂的合适 载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，视活性物 质的性质而定，在软明胶胶囊剂的情况下通常不需要载体。用于制备溶液 剂和糖浆剂的合适载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的 合适载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧 化剂。它们还可含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的 目的，还有它们的制备方法，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或可 药用酸加成盐以及视需要而定的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一 种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑制剂施用形式。
根据本发明，式I化合物以及其可药用盐可用于控制或预防基于腺苷 受体拮抗活性的疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经保护、精神 分裂症、焦虑、疼痛、呼吸低下、抑郁、哮喘、过敏性反应、缺氧，局部 缺血、发作和精神活性物质滥用。此外，本发明化合物还可用作镇静剂、 肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂，并可用于 生产相应的药物。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统病症的那些适应症，例如 治疗或预防某些抑郁性病症、神经保护和帕金森氏病。
剂量可在宽范围内变化，当然在每种特定情况下必须要适应于个体需 要。对于口服施用，成人剂量可为每日约0.01mg至约1000mg的通式I化 合物或相应量的其可药用盐。日剂量可以以单剂量或分剂量施用，另外， 当发现适合时，剂量还可超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
项 成分 mg/片
5mg 25mg 100mg 500mg
1 式I化合物 5 25 100 500
2 无水乳糖DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 微晶纤维素 30 30 30 150
5 硬脂酸镁 1 1 1 1
总计 167 167 167 831
制备工序
1.将第1、2、3和4项混合并用纯化水制粒。
2.在50℃下将颗粒干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项，并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
胶囊制剂
项 成分 mg/片
5mg 25mg 100mg 500mg
1 式I化合物 5 25 100 500
2 水合乳糖 159 123 148 ---
3 玉米淀粉 25 35 40 70
4 滑石 10 15 10 25
5 硬脂酸镁 1 2 2 5
总计 200 200 300 600
制备工序
1.将1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项，并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
下列制备和实施例阐述本发明但不限制本发明的范围。
实施例1
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并 噻唑-2-基)-酰胺
向4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺(265mg，1.0mmol)的二氯甲 烷(15ml)溶液中，相继加入吡啶(0.24ml，3.0mmol)和氯甲酸苯基酯(0.15ml， 1.2mmol)，并将所得溶液在环境温度下搅拌45分钟。然后，加入(1S，4S)-2- 氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷(490mg，3.6mmol)，并将该混合物在环境温度 下搅拌15分钟，在40℃下搅拌2.5小时。在冷却至环境温度后，加入饱和 碳酸钠水溶液(15ml)，将有机相分离、干燥并真空蒸发溶剂。进行闪蒸色 谱分离(硅胶，洗脱剂：含有甲醇的二氯甲烷(梯度0-5％))，得到标题化合 物，为白色晶体(135mg，产率35％)。MS：m/e＝391(M+H+)。
按照实施例1的通用方法，制备了实施例2至37的化合物。
实施例2
1-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲
使用四氢-吡喃-4-基-胺，制得标题化合物，为白色晶体，产率为62％。 MS：m/e＝393(M+H+)。
实施例3
3-内羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑 -2-基)-酰胺
使用8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-内醇，制得标题化合物，为白色晶体， 产率为49％。MS：m/e＝419(M+H+)。
实施例4
2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并 噻唑-2-基)-酰胺
使用4-螺-[3-(N-甲基-2-吡咯烷酮)]哌啶，制得标题化合物，为白色晶 体，产率为43％。MS：m/e＝460(M+H+)。
实施例5
1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺
使用4-螺-[3-(2-吡咯烷酮)]哌啶，制得标题化合物，为白色晶体，产率 为40％。MS：m/e＝446(M+H+)。
实施例6
4-异丙基-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用1-(2-丙基)-哌嗪，制得标题化合物，为白色晶体，产率为62％。 MS：m/e＝420(M+H+)。
实施例7
4-苯基-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用1-苯基-哌嗪，制得标题化合物，为白色晶体，产率为53％。MS： m/e＝454(M+H+)。
实施例8
4-苄基-4-羟甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用(4-苄基-哌啶-4-基)-甲醇，制得标题化合物，为浅棕色固体，产率 为6％。MS：m/e＝497(M+H+)。
实施例9
1-环己基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲
使用环己基-甲基-胺，制得标题化合物，为白色晶体，产率为73％。 MS：m/e＝405(M+H+)。
实施例10
3-氮杂-螺[5.5]十一烷-3-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用3-氮杂-螺[5.5]十一烷，制得标题化合物，为白色晶体，产率为 38％。MS：m/e＝445(M+H+)。
实施例11
8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用8-氮杂-螺[4.5]癸烷，制得标题化合物，为白色晶体，产率为48％。 MS：m/e＝431(M+H+)。
实施例12
2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，制得标题化合物，为白色晶体，产率为 47％。MS：m/e＝403(M+H+)。
实施例13
1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺
使用1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷，制得标题化合物，为白色晶体，产率 为40％。MS：m/e＝433(M+H+)。
实施例14
(R)-4-(1-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺
使用(R)-4-(1-羟基-乙基)-哌啶，制得标题化合物，为白色晶体，产率 为21％。MS：m/e＝421(M+H+)。
实施例15
(S)-4-(1-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺
使用(S)-4-(1-羟乙基)-哌啶，制得标题化合物，为白色晶体，产率为 53％。MS：m/e＝421(M+H+)。
实施例16
4-(甲磺酰基氨基-甲基)-哌啶1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)- 酰胺
使用哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯，制得[1-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基- 苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。 随后用三氟乙酸去保护并在标准条件下与甲磺酰氯/吡啶反应，得到标题化 合物，为白色晶体，总产率为44％。MS：m/e＝482([M-H+]-)。
实施例17
哌啶-1，4-二甲酸4-酰胺1-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺]
使用哌啶-4-甲酸酰胺，制得标题化合物，为白色晶体，产率为44％。 MS：m/e＝420(M+H+)。
实施例18
4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基胺和4-甲基-3-氧代-哌嗪，制 得标题化合物，为黄色固体，产率为84％。MS：m/e＝404(M+H+)。
实施例19
1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺
使用4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基胺和1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5] 癸烷，制得标题化合物，为米色晶体，产率为52％。MS：m/e＝431(M+H+)。
实施例20
4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-甲酸(4-氯-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-氯-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基胺和4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌 啶，制得标题化合物，为白色固体，产率为70％。MS：m/e＝431(M+H+)。
实施例21
1-(4-氯-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-3-环己基-脲
使用4-氯-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基胺和环己基胺，制得标题化合物， 为白色固体，产率为73％。MS 394(M+H+)。
实施例22
4-苄基-哌啶-1-甲酸(4-氯-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-氯-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基胺和4-苄基哌啶，制得标题化合 物，为白色固体，产率为80％。MS 470(M+H+)。
实施例23
1-(4-顺式-氟-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲
使用(顺式)-(4-氟-环己基)-甲基-胺，制得标题化合物，为白色晶体(产 率24％)，mp：201-204℃。MS：m/e＝423(M+H+)。
实施例24
1-(4，4-二氟-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲
使用(4，4-二氟-环己基)-甲基-胺，制得标题化合物，为白色晶体(产率 44％)，mp：189-192℃。MS：m/e＝441(M+H+)。
实施例25
(顺式)-1-(4-甲氧基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲 基-脲
使用(顺式)-(4-甲氧基-环己基)-甲基-胺，制得标题化合物，为白色晶体 (产率39％)，mp：198-200℃。MS：m/e＝435(M+H+)。
实施例26
(1R)-1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯 并噻唑-2-基)-酰胺
使用莰非啶，制得标题化合物，为白色晶体(产率75％)，mp：185-189℃。 MS：m/e＝445(M+H+)。
实施例27
(反式)-1-(4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基- 脲
使用(反式)-(4-羟基-环己基)-甲基-胺，制得标题化合物，为灰白色固体 (产率44％)，mp：158-162℃。MS：m/e＝421(M+H+)。
实施例28
[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用[1，4]氧杂氮杂环庚烷，制得标题化合物，为浅黄色固体(产率 57％)，mp：171-172℃。MS：m/e＝393(M+H+)。
实施例29
(顺式)-1-(4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基- 脲
使用(顺式)-(4-羟基-环己基)-甲基-胺，制得标题化合物，为白色固体(产 率66％)，mp：169-171℃。MS：m/e＝421(M+H+)。
实施例30
3-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-5-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺
使用2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，制得标题化合物，为白色固体(产 率69％)，mp：164-170℃。MS：m/e＝405(M+H+)。
实施例31
1，4-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)- 酰胺
使用1，4-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷，制得标题化合物，为浅黄色晶体(产 率51％)。MS：m/e＝404(M+H+)。
实施例32
(反式)-1-(4-甲氧基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲 基-脲
使用(反式)-(4-甲氧基-环己基)-甲基-胺，制得标题化合物，为白色固体 (产率48％)，mp：211-213℃。MS：m/e＝435(M+H+)。
实施例33
(1S，4R)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺
使用(1S，4R)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，制得标题化合物，为白色晶体(产 率67％)，mp：149℃。MS：m/e＝389(M+H+)。
实施例34
3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲
使用(4-四氢吡喃基)-甲基-胺，制得标题化合物，为白色固体(产率 56％)，mp：240-242℃。MS：m/e＝407(M+H+)。
实施例35
1-环庚基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲
使用环庚基-甲基-胺，制得标题化合物，为白色固体(产率70％)，mp： 198-200℃。MS：m/e＝419(M+H+)。
实施例36
1-环戊基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲
使用环戊基-甲基-胺，制得标题化合物，为白色固体(产率48％)，mp： 110-125℃。MS：m/e＝391(M+H+)。
实施例37
1-环戊基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-脲
使用环戊基胺，制得标题化合物，为白色晶体(产率57％)，mp： 191-194℃。MS：m/e＝377(M+H+)。
实施例1-22的中间体的制备
实施例38
4-苄基-4-羟甲基-哌啶
将二氯甲烷(20ml)中的1，4-二苄基-4-羟甲基-哌啶(1.0g，3.4mmol)用氯 甲酸1-氯乙酯(0.48ml，4.3mmol，溶解在1.5ml二氯甲烷中)处理，并将所 得溶液在0℃下搅拌30分钟。真空除去溶剂，并将所得残余物在甲醇(20ml) 中回流40分钟。真空除去挥发性组分后，通过闪蒸色谱(硅胶，洗脱剂： 二氯甲烷/甲醇/三乙胺(依次9∶1∶0.1、4∶1∶0.1、3∶1∶0.1))分离标题化合物，为 棕色树脂，产率为40％。MS 206(M+H+)。
实施例39
1，4-二苄基-4-羟甲基-哌啶
该标题化合物是标准条件下、在四氢呋喃中、通过氢化铝锂还原自1，4- 二苄基-哌啶-4-甲酸乙酯(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1996，20，2545-2551) 制得，产率为81％。MS296(M+H+)。
实施例40
3-氮杂-螺[5.5]十一烷
该标题化合物是在标准条件下、在四氢呋喃中、通过氢化铝锂还原自 3，3-亚丁基戊二酰亚胺制备。闪蒸色谱分离(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇 /三乙胺10∶2∶0.1)得到标题化合物，为无色油(产率94％)。MS 140(M+H+)。
实施例41
8-氮杂-螺[4.5]癸烷
该标题化合物是在标准条件下、在四氢呋喃中、通过氢化铝锂还原自 3，3-亚戊基戊二酰亚胺制备。闪蒸色谱分离(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇 /三乙胺10∶2∶0.1)得到标题化合物，为浅黄色油(产率＞95％)。MS 154(M+H+)。
实施例42
(反式)-(4-羟基-环己基)-甲基-胺
该标题化合物是在标准条件下、在氢氧化钠水溶液中、由(反式)-(4-羟 基-环己基)-胺通过与二碳酸二叔丁酯反应并随后在标准条件下在THF中 用氢化铝锂还原而制备。
除非另外描述，其它N-甲基化的胺以类似的方式制备。
实施例43
(顺式)-(4-氟-环己基)-甲基-胺
该标题化合物是在标准条件下、通过氢化铝锂还原自(顺式)-(4-氟-环己 基)-氨基甲酸苄基酯制备，产率为91％。
实施例44
(顺式)-(4-氟-环己基)-氨基甲酸苄基酯
将(反式)-(4-羟基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(900mg，3.6mmol)溶于二氯 甲烷(30ml)中并用二乙基氨基-三氟化硫(1ml，7.2mmol)处理。在室温下1 小时后，加入5％碳酸氢钠水溶液(15.3g，7.2mmol)，并继续搅拌1小时。 分离各层，将水相用二氯甲烷萃取两次，每次用20mL，将合并的有机相 用硫酸镁干燥并蒸发。闪蒸色谱分离(硅胶，含0至30％乙酸乙酯的己烷) 得到标题化合物，为浅黄色晶体(产率14％)，mp：105-107℃。MS： m/e＝252(M+H+)。
实施例45
(4，4-二氟-环己基)-甲基-胺
该标题化合物是在标准条件下、通过还原性胺化(氢氧化钯的甲醇溶 液，1atm氢气)自4，4-二氟-环己酮(由8，8-二氟-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷通过 在标准条件下用硫酸脱保护而制备)和甲基胺制备，产率为～50％。将该盐 酸盐从乙醇/乙醚中重结晶得到分析纯物质，为浅棕色固体，mp：137-144℃。 MS：m/e＝186(M+H+)。
实施例46
8，8-二氟-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷
使1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(9.0g，56mmol)和(二乙基氨基)三氟化 硫(19g，112mmol)在室温下于二氯甲烷(180ml)中反应2小时。将该混合物 倾入水(300ml)中，分离各层，将水相用二氯甲烷(50ml)反萃取两次。将合 并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发。在vigreux-柱上减压蒸馏，得到标题化 合物，为无色液体(6.0g，60％)，在13-14 mbar下的bp：65-72℃，MS： m/e＝186(M+)，被～30％8-氟-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯污染，MS： m/e＝158(M+)。
实施例47
2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
该标题化合物是在标准条件下、通过用氢化铝锂还原自2-氧杂-5-氮杂 -双环[2.2.2]辛-6-酮(J.Polymer Sci.1990，28，3251-60)制备，产率为84％。 MS：m/e＝113(M+)。
实施例48
1，4-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷
该标题化合物根据US 3,954,766(1976)中所公开的工序制备。MS： m/e＝112(M+)。
实施例49
(1S，4R)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
该标题化合物是在标准条件下、通过氢化铝锂还原自(1S，4R)-2-氮杂- 双环[2.2.1]庚-3-酮制备，产率为88％。MS：m/e＝97(M+)。