发明领域
本发明涉及(男性和女性)避孕、(男性和女性)激素替代疗法(HRT) 和妇科学障碍治疗/预防的领域。
背景
男性和女性的避孕方法对世界范围的生殖健康而言是很重要的。
不过，迄今尚无有效果和有效率的男性避孕方法可以利用。
男性避孕寻求通过抑制促性腺素促黄体激素(LH)和促卵泡激素 (FSH)而抑制精子发生。这导致睾丸内睾酮的耗尽和精子发生的停止。
孕激素的给药导致垂体促性腺素的剂量依赖性抑制，所以导致睾 酮水平的降低和精子发生的可逆抑制。需要一种外源性雄激素以补偿 所减少的睾酮水平。按照相同的方式，男性HRT得以实现，导致睾酮 被外源性雄激素代替，所述外源性雄激素比内源性睾酮对前列腺更加 安全。
孕激素与雄激素一起用作男性避孕剂是已知的(Guerin和Rollet (1988)，International Journal of Andrology 11，187-199)。
不过，尚未提出依托孕烯的特定酯用于男性避孕和男性HRT。
另外，孕激素与雌激素一起用于女性避孕和HRT是已知的(M. Tausk，J.H.H.Thijssen，Tj.B.van Wimersma Greidanus， “Pharmakologie der Hormone”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart， 1986)。
孕激素被广泛用于女性避孕和女性HRT。在避孕时，孕激素-雌激 素组合口服避孕剂是最广泛使用的。这样一种组合的给药导致很多效 果：它阻滞排卵，它干扰子宫内膜的阶段性发育(这减少成功植入的 机会)，并且它导致宫颈粘液变得如此之粘，以致它阻碍精子穿入。大 多数仅含孕激素的丸剂(POP)仅仅致力于最后提到的那种效果。
女性HRT致力于内源性雌激素的补充，用于治疗围绝经期与绝经 后病症(热潮红、阴道干燥)，预防长期雌激素缺乏的症状。后者包括 骨质疏松、冠状动脉疾病、泌尿生殖失禁，可能还有阿尔茨海默氏病 和结肠直肠癌。长期无节制雌激素给药的缺点是子宫内膜增生的相关 性增加，这继而可以增加子宫内膜癌的危险。为此，在长期制度中共 同给以孕激素，因为它们能够减少子宫内膜上皮的增殖活性和诱发分 泌转化。
不过，尚未提出依托孕烯的特定酯用于女性避孕、女性HRT和妇 科学障碍的治疗/预防。
本发明描述脂肪链长度为C7-C15、优选C10-C12的依托孕烯酯， 它们具有良好的药动学行为，使作用持续时间长的孕激素的单剂给药 成为可能。
发明概述
本发明提供男性与女性避孕和/或HRT试剂盒，包含避孕和/或治 疗有效量的脂肪链长度为C7-C15、优选C10-C12的长效依托孕烯酯。
另外，也涉及这些酯在女性妇科学障碍治疗和预防中的用途，所 述障碍例如子宫内膜异位、月经过多、月经频多、经前期综合征和痛 经。
附图
图1
依托孕烯庚酸酯、依托孕烯壬酸酯、依托孕烯癸酸酯、依托孕烯 十一烷酸酯、依托孕烯十二烷酸酯、依托孕烯十三烷酸酯和依托孕烯 十五烷酸酯的化学结构。
图2a
依托孕烯、依托孕烯庚酸酯、依托孕烯壬酸酯和依托孕烯十一烷 酸酯的一次肌内(IM)注射对雄性完整兔中依托孕烯血浆水平的影响。N ＝3的平均值和SEM。
图2b
依托孕烯庚酸酯、依托孕烯壬酸酯、依托孕烯癸酸酯、依托孕烯 十一烷酸酯、依托孕烯十二烷酸酯、依托孕烯十三烷酸酯的一次肌内 (IM)注射对雄性完整兔中依托孕烯血浆水平的影响。N＝3的平均值和 SEM。
图3
MENT-十一烷酸酯、MENT-buciclate、睾酮庚酸酯和睾酮十一烷酸 酯的化学结构。
图4
20mg/kg MENT-十一烷酸酯(MENT-U)、MENT-buciclate(MENT-B)、 睾酮庚酸酯(TE)和睾酮十一烷酸酯(TU)一次s.c.注射对阉割雄性兔 血清MENT或睾酮(T)的时间依赖性效果。结果为N＝3的平均值。
图5
所示剂量睾酮庚酸酯、睾酮十一烷酸酯和睾酮buciclate在一次 IM注射给雄性性腺机能减退男性之后对血清睾酮血浆水平的药动学。 正常血清睾酮范围如虚线所示。从E.Nieschlag和H.M.Behre.睾酮 疗法推导而来。参见：Andrology，Male reproductive health and dysfunction.，edited by E.Nieschlag and H.M.Behre，Berlin， Heidelberg and New York：Springer-Verlag，1997，p.297-309。
发明的详细说明
本发明提供避孕和/或HRT试剂盒，包含避孕和/或治疗有效量的 脂肪链长度为C7-C15、优选C10-C12的长效依托孕烯酯。
在一种实施方式中，所述试剂盒进一步包含避孕和/或治疗有效量 的雄激素酯，优选MENT十一烷酸酯。
在另一种实施方式中，所述剂盒进一步包含避孕和/或治疗有效量 的雌激素，例如美雌醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇磺酸酯、雌二醇、 雌二醇戊酸酯、雌三醇、雌三醇琥珀酸酯、炔雌醚、哌嗪雌酮、雌酮 硫酸钠或马烯雌酮硫酸钠。
本发明进一步涵盖避孕和/或治疗有效量的脂肪链长度为C7- C15、优选C10-C12的长效依托孕烯酯在制备用于避孕和/或HRT的药 物中的用途。
在一种实施方式中，依托孕烯酯与避孕和/或治疗有效量的长效雄 激素酯联合用于制备男性避孕和/或男性HRT用药物。长效雄激素酯优 选地是MENT十一烷酸酯。
在另一种实施方式中，依托孕烯酯与避孕和/或治疗有效量的雌激 素联合用于药物的制备，所述药物用于女性避孕和/或女性HRT和/或 女性妇科学障碍的治疗和/或预防，所述障碍例如子宫内膜异位、月经 过多、月经频多、经前期综合征和痛经。
本发明还涵盖避孕和/或HRT的方法，包括对受治疗者给以避孕和 /或治疗有效量的脂肪链长度为C7-C15、优选C10-C12的长效依托 孕烯酯。
在一种实施方式中，将避孕和/或治疗有效量的长效雄激素酯、优 选MENT十一烷酸酯与依托孕烯酯联合给药。
在另一种实施方式中，将避孕和/或治疗有效量的雌激素与依托孕 烯酯联合给药。
本发明进一步提供治疗和/或预防女性妇科学障碍的方法，包括对 女性受治疗者给以治疗有效量的脂肪链长度为C7-C15、优选C10- C12的长效依托孕烯酯，以有效治疗和/或预防该障碍。
在本发明的上述方面，MENT十一烷酸酯的避孕和/或治疗有效量 是50-400mg，依托孕烯酯的避孕和/或治疗有效量是25-200mg。
在一种优选的实施方式中，MENT十一烷酸酯的避孕和/或治疗有 效量是50-200mg，依托孕烯酯的避孕和/或治疗有效量是50-100mg。
在一个特别优选的实施方式中，MENT十一烷酸酯的避孕和/或治 疗有效量是100mg，依托孕烯酯的避孕和/或治疗有效量是50mg。
孕激素和睾酮酯可以这样制备，将其溶于适量油性介质，例如花 生油、油酸、蓖麻油、十一烷酸乙酯、杏仁油、芝麻油、椰子油、橄 榄油、大豆油、(纯化)甘油三酯、丙二醇酯、油酸乙酯等，包括油的 混合物。能够被溶解的酯的量因每种所选择的介质而异，但是一般将 在100-400mg范围内。优选的油是花生油或十一烷酸乙酯。
如果需要的话，可以向溶液加入常用于注射流体的添加剂。适合 的添加剂是本领域技术人员已知的。可能的添加剂包括起到降低制剂 粘度作用的液体，例如苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙酸苄基酯、油酸乙 酯或十一烷酸乙酯。
本发明化合物可以主要经由为技术人员可用的适合途径给药。
在口服给药的情况下，涉及固体剂量单元，例如片剂或胶囊剂。 本发明化合物可以用药学上可接受的载体制成制剂，例如标准参考文 献所述：Gennaro等，Remmington：The Science and Practice of Pharmacy，(20th ed.，Lippincott Williams&Wilkins，2000，尤 其参见第5部分：Pharmaceutical Manufacturing)。本发明化合物 和药学上可接受的载体可以被压制成固体剂量单元，例如丸剂、片剂， 或者被加工成胶囊剂或栓剂。借助药学上适合的液体，化合物也可以 作为注射制备物以溶液、悬液、乳液的形式应用，或者作为喷雾剂应 用，例如鼻用喷雾剂。就制备剂量单元而言，例如片剂，涉及常规添 加剂的使用，例如填充剂、着色剂、聚合粘合剂、润滑剂、流动增强 剂、助流剂等。一般而言，可以使用不干扰活性化合物的功能的任何 药学上可接受的添加剂。本发明化合物还可以被包括在植入物、阴道 环、贴剂、凝胶剂等中。
可与组合物一起给药的适当载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物 等，或者它们的混合物，适量使用。
所要给药的本发明化合物或其药物组合物的给药剂量与制度将依 赖于所要达到的治疗效果，将因给药途径和接受给药的个别受治疗者 的年龄与条件和/或其中使用它的特定避孕或HRT制度而异。典型的剂 量是0.001-5mg/kg体重。
下列实施例进一步描述本发明，它们决不打算限制所要求保护的
发明的范围。
实施例
实施例1-依托孕烯C7、C9、C10、C11、C12和C13酯在兔中的动力学
制备下列依托孕烯酯，在兔中进行试验：
●依托孕烯庚酸酯
●依托孕烯壬酸酯
●依托孕烯癸酸酯
●依托孕烯十一烷酸酯
●依托孕烯十二烷酸酯
●依托孕烯十三烷酸酯
也制备了依托孕烯十五烷酸酯。
图1显示这些化合物的化学结构。
作为参照，依托孕烯也包括在内。
依托孕烯酯的制备
从醇制备酯的一般方法可以参见例如Greene，T.W.等， ″Protective groups in organic synthesis″，John Wiley&Sons， NY，1999(第三版)。从叔醇(象依托孕烯)制备酯可以借助若干技术 来实现，例如：
1)叔醇、羧酸、三氟乙酸-酸酐，DE 1013284(1956)；2)叔醇、酰 氯、吡啶，Watson，T.G.等，Steroids 41，255(1983)；3)叔醇、酰 氯、T10Et：Shafiee，A.等，Steroids 41，349(1983)；4)叔醇、羧 酸-酸酐、TsOH、苯，Johnson，A.L.，Steroids，20，263(1972)；和 5)叔醇、羧酸-酸酐、DMAP、CH2Cl2，Shafiee，A.等，Steroids 41，349 (1983)。
(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代壬基)氧基]-18，19- 二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯壬酸酯)的制备
a)将壬酸(1.95g)的无水甲苯(8ml)溶液冷却至0℃，用三氟 乙酸酐(2.6g)处理。搅拌30分钟后，加入(17α)-13-乙基-17-羟 基-11-亚甲基-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯，2.0 g)的无水甲苯(15ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌17小时。 将反应混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机 相经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过柱色谱纯化(甲苯/乙 酸乙酯95∶5)。将产物(2.08g)溶于乙酸乙酯(40ml)，冷却至0℃， 与氢氧化钠水溶液(1M，13ml)搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯萃 取；合并有机相，用冰冷的氢氧化钠水溶液(1M)、水和盐水洗涤， 干燥，在减压下浓缩。柱色谱处理得到(17α)-13-乙基-11-亚甲基 -17-[[(1-氧代壬基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮 (1.25g)。1H-NMR(CDCl3)：δ5.89(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.85 (bs，1H)，2.82(ddd，1H，J＝14.8，9.5和6.3Hz)，2.73(d， 1H，J＝12.8Hz)，2.69-2.19(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)， 1.90-1.21(m)，1.15(m，1H)，1.05(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88 (t，3H，J＝7.1Hz)。测量质量[M+H]+465.3358。计算质量[M+H]+465.3363。
按照类似于上述工艺的方式，制备了依托孕烯庚酸酯、依托孕烯 癸酸酯、依托孕烯十一烷酸酯、依托孕烯十二烷酸酯、依托孕烯十三 烷酸酯和依托孕烯十五烷酸酯：
b)(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代庚基)氧 基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯庚酸酯)。1H-NMR (CDCl3)：δ5.89(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82 (ddd，1H，J＝14.8，9.5和6.3Hz)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)， 2.68-2.19(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.24(m)，1.15 (m，1H)，1.05(t，3H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。 测量质量[M+H]+437.3027。计算质量[M+H]+ 437.3050。
c)(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代癸基)氧 基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯癸酸酯)。1H-NMR (CDCl3)：δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.84(bs，1H)，2.82 (m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.67-2.18(m)，2.63(s， 1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.21(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H， J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。测量质量[M+H]+479.3508。 计算质量[M+H]+479.3519。
d)(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代十一烷基)氧 基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十一烷酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)：δ5.89(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)， 2.82(ddd，1H，J＝14.8，9.5和6.3Hz)，2.73(d，1H，J＝12.6 Hz)，2.68-2.18(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.21(m)， 1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。测量 质量[M+H]+493.3664。计算质量[M+H]+493.3676。
e)(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代十二烷基)氧 基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十二烷酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)：δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)， 2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.65-2.18(m)，2.64 (s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.20(m)，1.15(m，1H)，1.06(t， 3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。测量质量[M+H]+507.3829。计算质量[M+H]+507.3832。
f)(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代十三烷基)氧 基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十三烷酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)：δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)， 2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.65-2.18(m)，2.64 (s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.20(m)，1.15(m，1H)，1.06(t， 3H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。测量质量[M+H]+521.4007。计算质量[M+H]+521.3989。
g)(17α)-13-乙基-11-亚甲基-17-[[(1-氧代十五烷基)氧 基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十五烷酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)：δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)， 2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.65-2.19(m)，2.63 (s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.20(m)，1.15(m，1H)，1.06(t， 3H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。测量质量[M+H]+549.4278。计算质量[M+H]+549.4302。
兔中的药动学研究
就肠胃外用药后不同依托孕烯酯的药动学行为测定而言，在阉割 兔模型中选择i.m.用药代替s.c.。简而言之，按20mg/kg向兔子注 射一次(第1天)所示依托孕烯酯的花生油溶液(浓度40mg/ml)。 在第1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、21、28、35、49、63、 77、92、106、120和133天，从耳动脉收集血液在含有EDTA的试管 中。制备EDTA血浆(1500g，15min)，贮存在-20℃下。利用LC-MSMS， 测定这些样品中的母体化合物(依托孕烯)的量。这种新测定法的下 限是0.5nmol/l，得到0-250nmol/l的线性曲线，相关系数为0.9998。
如图2a所示，依托孕烯本身导致非常高的峰水平(200nmol/l)， 在28天内下降至1nmol/l以下的依托孕烯水平。依托孕烯庚酸酯也 引起高的依托孕烯初始峰水平(120nmol/l)。依托孕烯壬酸酯引起较 低的峰水平，依托孕烯血清水平长时间维持在1nmol/l以上。与图 2a中的其他两种酯相比，依托孕烯十一烷酸酯引起在初始峰水平(八 天后最大值为13nmol/l)与作用持续时间(超过92天在1nmol/l 以上)之间的最佳平衡。
如图2b所示，依托孕烯癸酸酯在5天后产生24nmol/l的初始峰 水平，而依托孕烯十二烷酸酯在8天后产生9nmol/l的初始峰水平。 利用依托孕烯十三烷酸酯，没有观察到初始依托孕烯水平。
从图2a和2b可以看到，优选的依托孕烯酯是依托孕烯癸酸酯、 依托孕烯十一烷酸酯和依托孕烯十二烷酸酯。
实施例2-两种MENT酯在兔中的动力学
比较MENT十一烷酸酯和MENT-buciclate与睾酮庚酸酯和睾酮十 一烷酸酯的药动学行为。
图3显示这些雄激素酯的化学结构。
MENT十一烷酸酯本质上是如WO 99/67271所述制备的。 MENT-buciclate是如WO 99/67270所述制备的。睾酮庚酸酯和十一烷 酸酯在商业上可从Diosynth，Oss，the Netherlands获得。
兔中的药动学研究
就不同雄激素酯在s.c.用药后的药动学行为的测定而言，选择阉 割兔模型作为与人类最相似的模型。简而言之，向兔注射一次(第1 天)20mg/kg所示雄激素酯的花生油溶液(浓度100mg/ml)。在第2、 3、4、5、8、15、22、36、44和58天，从耳动脉收集血液在含有EDTA 的试管中。制备EDTA血浆(1500g，15min)，贮存在-20℃下。利用 LC-MSMS，测定这些样品中的母体化合物(睾酮或MENT)的量。这种 新测定法的下限是2nmol/l，得到0-500nmol/l的线性曲线，相关 系数为0.9998。
如图4所示，MENT十一烷酸酯和MENT-buciclate都见到所释放 的MENT的药动学行为类似于参照化合物睾酮十一烷酸酯关于所释放 的睾酮。睾酮庚酸酯在注射后2天导致高的睾酮峰。
因而在兔中，一方面两种MENT酯没有观察到MENT的最初上升， 另一方面观察到MENT的延长释放，提示了药动学行为比目前的标准睾 酮庚酸酯更加优化。
在人类中，利用睾酮十一烷酸酯获得最佳的药动学：最初释放低， 并且稳态水平持续时间长(图5)。由于在兔中两种MENT酯的药动学 行为与睾酮十一烷酸酯非常相似(图4)，预期两种MENT酯在人类中 也有最佳的药动学。
实施例3-MENT十一烷酸酯和依托孕烯十一烷酸酯在不同溶剂中 的溶解度和粘度
为了测定MENT十一烷酸酯和依托孕烯十一烷酸酯的溶解度和粘 度，使用四种不同的溶剂：
●十一烷酸乙酯
●十一烷酸乙酯+50％苯甲酸苄基酯
●花生油
●花生油+50％苯甲酸苄基酯
使用这些溶剂制备下列溶液：
●在不同溶剂中的100mg/ml依托孕烯十一烷酸酯
●在不同溶剂中的50mg/ml依托孕烯十一烷酸酯
●在不同溶剂中的200mg/ml MENT十一烷酸酯
●在不同溶剂中的100mg/ml MENT十一烷酸酯
●在不同溶剂中的50mg/ml依托孕烯十一烷酸酯+100 mg/ml MENT十一烷酸酯
向50克苯甲酸苄基酯加入50克十一烷酸乙酯或花生油，制备两 种混合溶剂。使十一烷酸乙酯+50％苯甲酸苄基酯溶液经过0.22μm Durapore滤器过滤，得到澄清的无色溶液。花生油+50％苯甲酸苄基 酯不经过过滤。
肉眼测定化合物在溶剂中的溶解度。利用Brookfield DV-III型 测定粘度。利用Mettler Toledo DA-100M密度计测定溶液的密度。
表1：溶剂的外观、粘度和密度 溶剂 外观 粘度 密度 十一烷酸乙酯 澄清无色溶液 2.6 0.861 十一烷酸乙酯+ 50％苯甲酸苄基酯 澄清无色溶液 3.9 0.975 花生油 澄清淡黄色溶液 64.1 0.913 花生油+50％苯甲酸苄基酯 澄清淡黄色溶液 22.9 1.007 苯甲酸苄基酯 澄清淡黄色溶液 8.5 1.117
十一烷酸乙酯、十一烷酸乙酯+50％苯甲酸苄基酯和花生油+50％ 苯甲酸苄基酯溶液不需要加热。为了在花生油中溶解200mg/ml MENT 十一烷酸酯，加热至大约50℃是有必要的。
在不同的溶剂中所测试的浓度是100mg/ml依托孕烯十一烷酸酯、 200mg/ml MENT十一烷酸酯和50mg/ml依托孕烯十一烷酸酯+100 mg/ml MENT十一烷酸酯。结果总结在表2中。
表2：最终溶液的外观、粘度和密度 溶剂 依托孕 烯十一 烷酸酯 (mg/ml) MENT十一 烷酸酯 (mg/ml) 外观 粘度 (cps) 密度 (g/ml) 十一烷酸乙 酯 50 - 50 - 100 100 澄清无色溶液 澄清无色溶液 澄清无色溶液 3.2 4.0 4.4 0.870 0.879 0.886 十一烷酸乙 酯+50％苯 甲酸苄基酯 50 - 50 - 100 100 澄清无色溶液 澄清无色溶液 澄清无色溶液 4.7 6.1 7.0 0.978 0.979 0.979 花生油 50 - 50 - 100 100 澄清淡黄色溶液 澄清淡黄色溶液 澄清淡黄色溶液 76.6 97.2 99.7 0.919 0.924 0.935 花生油+ 50％苯甲酸 苄基酯 50 - 50 - 100 100 澄清淡黄色溶液 澄清淡黄色溶液 澄清淡黄色溶液 28.1 35.0 39.1 1.006 1.009 1.008
依托孕烯十一烷酸酯和MENT十一烷酸酯的组合用肉眼看溶解在 全部四种供试溶剂中，所需浓度为50mg/ml依托孕烯十一烷酸酯和 100mg/ml MENT十一烷酸酯。依托孕烯十一烷酸酯和MENT十一烷酸 酯两者都能在两倍于所需浓度下溶解在全部四种供试溶剂中。当50 mg/ml依托孕烯十一烷酸酯和100mg/ml MENT十一烷酸酯溶于全部四 种溶剂时，在室温下没有发生沉淀。
十一烷酸乙酯和十一烷酸乙酯+50％苯甲酸苄基酯的粘度显著低 于花生油和花生油+50％苯甲酸苄基酯的粘度。所需制剂50mg/ml依 托孕烯十一烷酸酯+100mg/ml MENT十一烷酸酯在四种不同溶剂中的 粘度以十一烷酸乙酯溶液为最低(4cps)，随后是十一烷酸乙酯+50％ 苯甲酸苄基酯(7cps)和花生油+50％苯甲酸苄基酯溶液(39cps)。花 生油溶液的粘度显著高于其他溶液的粘度(100cps)。
实施例4-依托孕烯酯对雄性的药理作用
评价依托孕烯酯对雄性的药理作用，即抑制兔中内源性睾酮的活 性，如Wu，F.C.，Balasubramanian，R.，Mulders，T.M.and Coelingh-Bennink H.J.，Oral progestogen combined with testosterone as a potential male contraceptive：additive effects between desogestrel and testosterone enanthate in suppression of sperma togenesis，pituitary-testicular axis，and lipid metabolism，J.Clin.Endocrinol.Metab 844(1)：112-122， 1999。简而言之，将监测不同依托孕烯酯一次sc/im注射对成熟雄性 兔第7天血清睾酮的影响。
实施例5-依托孕烯酯对雌性的药理作用
在经典的Clauberg试验中测试依托孕烯酯对雌性的药理作用。简 而言之，将未成熟雌性兔用雌二醇预处理8天，再用不同依托孕烯酯 sc/im处理一次(第8天下午)。在第13天下午进行尸检，按照McPhail 等，The assay of progestin.J.of Physiology，1934，83：145-156 对子宫切片评价孕激素活性。