药用和化妆用配制品.pdf

本发明涉及药用和化妆用配制品，其包括填充密度为70－400g/l的疏水性高分散二氧化硅。

1.药用和化妆用配制品，其包括疏水性高分散二氧化硅，其特征在于所述二氧化硅的填充密度为70到400g/l。 2.权利要求1的配制品，其特征在于所述疏水性高分散二氧化硅的BET表面积在50到400m/g之间。 3.权利要求1或2的配制品，其特征在于该配制品中所含的疏水性高分散二氧化硅在0.01wt％到30wt％范围内。 4.权利要求1或2的包括疏水性高分散二氧化硅的配制品，其特征在于所述二氧化硅含有的水可湿性含量最高为3.0wt％。 5.权利要求1或2的包括疏水性高分散二氧化硅的配制品，其特征在于所述二氧化硅具有的填充密度根据DIN 55943测定为70到400g/l，并且其含有的水可湿性含量最高为3.0wt％。



本发明涉及包括疏水性高分散二氧化硅的药用及化妆用配制品。

在药物中区分了具有不同功能的两组物质，分别称为活性物质和辅 助物质。

活性物质的特征是它们的药理作用。它们是药物的活性成分。照 此，它们被定量地显示于包装和包装规格的标签上。

除了实际的活性化合物以外，为了将活性化合物转换成在其应用的 所需位点是具有活性的合适配制品，药物还包括辅助物质或佐剂。一种 药物通常包括几种具有不同功能的辅助物质，例如填充剂、结合剂、崩 解剂、润滑剂、脂化剂或脱模剂。

在发展由活性化合物和辅助物质所形成的稳定的、容易控制的和活 性的药物时，可以依靠大量的辅助物质。

高分散二氧化硅例如Aerosil200是一种重要的辅助物质，它常被 用于药用和化妆用配制品。

通过氯硅烷的火焰水解制得高分散二氧化硅，因此它也被称为热解 二氧化硅。在多种药典中举例如下：“Hochdisperses Siliciumdioxid”(德 国药典)；“二氧化硅，胶状无水”(欧洲药典)；“胶状二氧化硅”(美 国药典/国家药品集)；“胶状无水二氧化硅”(英国药典)以及“轻质无 水硅酸”(日本药典)。

例如在固体的产品形式中，高分散二氧化硅可用作流量调节剂、吸 收剂和干燥剂，以及在液体和半固体的产品形式中，它可用作混悬液稳 定剂以及基质形成剂和胶凝剂。

它还可被用于增强片剂的机械稳定性和崩解速度。它还可以改善活 性成分的分布。在一些药物中，高分散二氧化硅也作为活性物质。

高分散的热解二氧化硅具有与水的高亲和力，并可被水完全湿化。 通过亲水性能可将其区别。

在药用和化妆用组合物中，疏水性高分散二氧化硅，例如AerosilR 972明显要优于亲水性高分散二氧化硅。尽管在药典中没有描述，但 它已经被一些制药公司使用多年。红色目录(德国的医药制剂目录)因此 命名了大量制剂，其中AerosilR 972或甲基化二氧化硅被提及作为辅 助物质。

H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe[Dictionary of Auxiliary Substances]，Editio Cantor Verlag，Aulendorf一般地描述了作为药用原料 的疏水性高分散二氧化硅。在此明确地提出了AerosilR 812和R 972。在文献Pigmente Nr.49，Aerosil in Pharmazie und Kosmetik [Pigments no.49，Aerosil in Pharmacy and Cosmetics]，Degussa中还可以找 到关于AerosilR 972在药用和化妆用组合物中的用途的信息。

疏水性高分散二氧化硅例如AerosilR 972适合用作用于吸湿的粉 状物质的流量调节剂。通过在粉末颗粒上形成的AerosilR 972颗粒 层，减少或减慢了它对水(蒸汽)摄取(H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe [Dictionary of Auxiliary Substances]，Editio Cantor Verlag Aulendorf，3rd edition，1989)。此外，在疏水性高分散二氧化硅颗粒上没有水膜的形 成，因此“有涂层的”粉末颗粒之间的粘和力仍是低的。以这种方法， 例如添加0.5wt％ AerosilR 972实现了玉米淀粉的流动性，甚至在高的 大气湿度下(H. v.Czetsch Lindenwald et al.，J.Soc.Cosmetics Chemists 16 (1965)251)。另一方面，如果使用亲水的Aerosil200，经常不能预防吸 湿性物质聚集成块，即使有着相当高的Aerosil含量。通过添加疏水的 AerosilR 972使得胶囊所含的吸湿性粉末仍是可流动的(H.P.Fiedler， Lexikon der Hilfsstoffe[Dictionary of Auxiliary Substances]，Editio Cantor Verlag Aulendorf，3rd edition，1989)。

在吸湿性产物例如植物提取物的颗粒化中也可以采用AerosilR 972。这甚至对于水溶液也是可能的，使得可以忽略有机溶剂。亲水的 二氧化硅在此是不适合的。

AerosilR 972还改善了粉末原料的性能。因此，例如硅藻土的消散 值增加了8倍(F.Gstirner，Arch.Pharmz.300(1967)757)。甚至在高的相 对大气湿度中，粉末仍保持着它们的粘度。

吸湿性粉末或颗粒所制成的片剂也有优势。例如对于缓释的配制 品，如果为了得到缓慢的片剂崩解度或活性物质的延迟释放，疏水性高 分散二氧化硅是优选的。亲水二氧化硅在许多方面提高了片剂崩解度， 因为它可以被水湿化并以这种方式促进水转运到片剂的内部(灯芯效 应)。因此与水可膨胀的化合物一起，它也被用作崩解剂。因为疏水性二 氧化硅不被水湿化，所以它没有表现出灯芯效应。

下面描述了AerosilR 972的固体口服药物形式的缓释配制品的一 些特殊实例：

在布洛芬片剂中，AerosilR 972比亲水性高分散二氧化硅更大程度 地减少了活性化合物的释放(E.M.Samy et al.；Bull.Pharm.Sci.Assiut University 19(1996)19)。

如果用AerosilR 972将扑热息痛或茶碱干燥颗粒化，并将所形成 的混合物制成胶囊，则显著地降低了活性物质的释放速度。优选地加入 0.6wt.％AerosilR 972。据此，80-100％活性物质在8个小时内被释放 (V.R.Sista et al.；Drug Development and Industrial Pharmacy，22(1996) 153)。

用AerosilR 972可以制备缓慢释放活性物质的天冬氨酸片剂或含 矿物盐的明胶胶囊(O.Gattnar，Slovakian Patent CS 236300，1985，L. Gyarmati et al.，Hungarian Patent HU 26263，1983)。Takeda Chem.Ind.Ltd.， 日本专利0 823 9301，1996也描述了延迟释放活性物质的胶囊。它们包 括水溶性羧甲基纤维素和多价盐的“网络”，其中附录了溶解于水的活 性化合物。根据专利说明书，AerosilR 972用作吸附剂。

在明胶硬胶囊填充物中，AerosilR 972还是最为有效的流动辅助物 质(H.V.Czetsch-Lindenwald et al.，J.Soc.Cosmetics Chemists 16(1965) 251)。

亲水性高分散二氧化硅不适合用于稳定或稠化w/o乳剂，因为它因 其亲水特性会移动到水相中(H.v.Czetsch-Lindenwald，Pharm.Ind.27 (1965)300)。相反，用AerosilR 972可实现稳定性，因为作为疏水物质 它被保留于油相中并在此建立了凝胶结构。因此，用AerosilR 972制 成的w/o软膏在高出其熔点10到20℃时仍是可分散的。而且减慢了水 性活性物质从这些基质中的释放。

AerosilR 972比亲水性高分散二氧化硅更小程度地增厚了香脂胶。 如果高分散二氧化硅被用作活性化合物载体或用于将糊样活性物质转化 为粉状的活性物质，这是一个优势(E.Toricht et al.，Pharmazie 32(1977) 109)。

3％AerosilR 972足以用于制备10％ ZnO油混悬液，但是需要大量 亲水性高分散二氧化硅以实现相同的作用。在储存100天后，根据H.v. Czetsch-Lindenwald，Pharm.Ind.27(1965)300，通过摇晃可以将凝胶形 式再次轻易地液化，在皮肤上没有发现AerosilR 972成分。

高分散二氧化硅在栓剂的制备中是一种有用的辅助物质：它通过增 加融化基质的粘度、影响(例如在低共熔混合物中)产物的融化性能以及 断裂强度，阻止了倾倒和固化过程中的悬浮活性物质的沉淀，并能用作 用于结合液态辅助物质的载体。在多种用法中，疏水性高分散二氧化硅 也优于亲水变异体(H.Rupprecht et al.，Deutsche Apotheker Zeitung 11 (1978)385)。

因此，4wt％AerosilR 972显著地增加了含有4wt％氨基比林的融 化硬脂的粘度，而4wt％亲水性高分散二氧化硅的作用是微弱的(H. Rupprecht et al.，Deutsche Apotheker Zeitung 11(1978)385)。AerosilR 972以这种方式比亲水性高分散二氧化硅更容易确保活性物质在栓剂块 中的均匀分布。前者还比后者更大程度地减慢了活性物质的释放(H. Rupprecht et al.Pharmazie 32(1977)354)。在H.v.Czetsch-Lindenwald， Pharm.Ind.27(1965)300中描述了水溶性活性物质从由2％AerosilR 972制备的Witepsol W35栓剂块中的延迟释放。在T.Jauw，欧洲专利 550 100 B1，1996中描述了含有包括水溶性活性化合物硫酸吗啡的缓释的 活性化合物、可膨胀的有机化合物(羟丙基甲级纤维素)和AerosilR 972的栓剂。

Sekisui Chem.Ind.Com.Ltd.，Japanese Patent 0 625 6178，1996和 Sekisui Chem.Ind.Com.Ltd.，Japanese Patent 0 625 6173，1994和Japan. Patent 0 431 2525，1992)描述了医用补片，在各种情况中，除了活性化 合物和各种聚合物外，它的粘附层还包括7.1wt％AerosilR 972以及亲 水性高分散二氧化硅(根据干物质)。AerosilR 972以及亲水性高分散 二氧化硅增加了应用于支持物并被干燥的、含有聚合物和活性物质的溶 液的粘度。活性物质也被任意地吸附到高分散二氧化硅的表面，造成了 活性化合物被更慢和更均匀地释放。

AerosilR 972和R 812还用于制备瓶装于加压气体瓶内的药用和 化妆用配制品(H.v.Czetsch Lindenwald et al.，J Soc.Cosmetics Chemists 16(1965)251)。

例如在EP 1 179 349 A1描述了基于含AerosilR 974 w/o乳剂的注 射溶液。

因为在制备药用和化妆品产物中要满足最高纯度的要求，当使用疏 水性高分散二氧化硅类型(商业化可获得的产品是例如AerosilR 972 和AerosilR 974(都是Degussa)、Wacker HDK H15和Wacker HDK H20(都是Wacker)和Cab-O-Sil TS 610和Cab-O-Sil TS 620(都是Cabot) 时，特别出现的问题是灰尘的发生。因为疏水性高分散二氧化硅通常比 亲水产品(例如，Aerosil200)具有更细的颗粒，因此灰尘问题甚至是 更严重的。疏水产品类型的另一个缺点是它的小体积和填塞密度，常见 数值为40-50g/l，这在药用和化妆用配制品的制备上造成了相当多余的 劳动力和时间的花费。

在药用和化妆用配制品中使用疏水性高分散二氧化硅，还需要改善 所生产的混和物的流动性，以便在生产片剂和胶囊中能获得例如更高的 剂量准确性。通过这种方法，有可能在一方面可使得片剂和胶囊重量的 变异更小，在另一方面提高生产这些产品规格形式的方法的收益性。

本发明的目的是提供避免了以往技术的缺点的药用和化妆用配制 品。

本发明提供了包括疏水性高分散二氧化硅的药用和化妆用配制品， 其特征在于二氧化硅具有由DIN 55943所确定的填充密度为70到 400g/l。

本发明也提供了包括疏水性高分散二氧化硅的药用和化妆用配制 品，其特征在于二氧化硅含有的水可湿化含量最高为3.0wt％。

本发明也提供了包括疏水性高分散二氧化硅的药用和化妆用配制 品，其特征在于二氧化硅具有由DIN 55943所确定的70到400g/l填充 密度，并且其含有的水可湿化含量最高为3.0wt％。

已经发现当使用本发明的配制品时，只出现少量的灰尘发生，而且 配制品的流动性显著地高于既往技术的配制品的流动性。另外，还提高 了片剂的机械稳定性以及增加了胶囊重量。另外，可以以可控方式调整 片剂和胶囊的释放性能。

这个结果是令人惊讶的，因为不可能预计到所用的热解二氧化硅的 填充密度影响了药用和化妆用配制品的性能例如流动性和机械稳定性。 根据文章“Kolloidale Kieselsiure als Gelbildner[Colloidal silica as a gel- formine agent]”( www.pharmazeutische-zeitune.de/pza/2001-51/pharm.5.htm)，甚至 预计压缩的高分散硅酸要劣于非压缩的产品类型。在此描述了Aerosil200V(填充密度120g/l)的问题，因为与标准产品Aerosil200(填充密 度50g/l)比较，它没有获得所需的增厚性能。

而且，所用的疏水性二氧化硅的填充密度影响了活性物质的释放以 及药用和化妆用配制品的崩解时间是令人惊讶的。

已经发现特别有利的是选择疏水性高分散二氧化硅的填充密度是在 70和400g/l之间，特别是在75和300g/l之间。

选择由DIN 66131所确定的50到400m2/g的BET表面积的疏水性 高分散二氧化硅是有利的。90-300m2/g的BET表面积是特别有利的。

二氧化硅的制备是已知的，例如从Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，vol.A23，page 635 et seq.，5th edition，1993可知。

通过火焰水解氯硅烷可以制备亲水性高分散二氧化硅，而且它是高 化学纯的。在它的表面携带着硅醇基团。因此它具有与水的高亲和力— 它是亲水性的—并且可以被水完全地湿化。通过硅醇基团与有机的硅酸 化合物的反应可以将烷基化学地锚定到物质表面。然后所形成的产物不 再能被水湿化，它们是疏水的。

因此，通过新制备的Aerosil与二甲基二氯硅烷在惰性气体、400 到600℃以及存在水蒸汽的条件下反应生成AerosilR 972和Aerosil R 974(publication series Pigmente Nr.5，″Hydrophobes Aerosil，Herstellung， Eigenschaften und Anwendungen″[Pigments no.5，″Hydrophobic Aerosil， Preparation，Properties and Uses″]，Degussa)。用其他的有机硅烷也可把 Aerosil变成部分或完全疏水化。它们的实例是AerosilR 812(与六甲基 二硅胺烷(hexmethyldisilazane)反应)、AerosilR 805(与三甲氧基辛基硅 烷(trimethoxyoctylsilane)反应)和AerosilR 202(与硅油反应)。例如在 DE-A-11 63 784、DE-A-196 16 781、DE-A-197 57 210或DE-A-44 02 370 中可发现用一种表面修饰剂处理的方法。

疏水性高分散二氧化硅或者直接在制备过程中或者在随后的操作步 骤中达到它的填充密度。因此，例如在DE-A-32 38 427和DE-A-37 41 846中描述了热解二氧化硅的压缩方法。例如在EP 0 637 616 A1描述了 高填充密度还可以通过碾磨实现。EP 0 725 037的疏水性高分散二氧化 硅的颗粒也具有高分散密度并且适合用于本发明的药用和化妆用配制 品。

适合本发明的并且可以商业化获得的疏水性高分散二氧化硅类型是 AerosilR 972 V、AerosilR 974 V、AerosilR 976 V(Degussa)、 AerosilR 8200(Degussa)、AerosilR 972 W(Nippon Aerosil Corporation)、Wacker HDK H15P、HDK H2000和HDK H3004(Wacker) 及Reolosil DM10(Tokuyama)。AerosilR 972 V、AerosilR 974 V和 AerosilR 972 W、压缩的AerosilR 812和Aerosil812 S是特别适合 的。

疏水性高分散二氧化硅不能被水湿化。已知多种方法可用于确定疏 水性或疏水化程度，例如Corning玻璃的甲醇可湿性。

下面描述了用于测定水可湿性含量的简单方法：将约0.2g物质(精 确称量到0.001g)与50ml水在250ml梨形分离漏斗中充分摇晃1分钟。 然后，放置漏斗1个小时。在此期间，倒掉固体的主要部分。不再摇晃 混悬液，将45ml液体，其可能是轻度混浊的，一滴滴地倒出并转移到 已经在150℃被干燥的皿中，并在干燥器中冷却。液体在110-150℃被完 全蒸发，在此期间要确保无物质喷出。在干燥器内冷却后，再次称量该 皿。该重量与空皿重量的差异不应当超过0.006g。这对应于3.0wt％所称 量的物质。其中水可湿性含量最高为3.0wt％的疏水性高分散二氧化硅特 别适用于本发明的药用和化妆用配制品。

热解二氧化硅也包括掺杂氧化物和混和氧化物，其中二氧化硅的含 量至少为90％。例如通过DE-A-196 50 500所描述的方法可以得到掺杂 的热解二氧化硅，其中通过例如在用于制备热解氧化物的焚烧中的盐溶 液或混悬液的气雾剂引入掺杂物。例如通过DE-A-199 19 635所描述的 方法可以得到二氧化硅含量大于90wt％的混和氧化物。

热解二氧化硅和SiO2含量为90％SiO2的掺杂二氧化硅、和90％或 SiO2含量更高的混和二氧化硅的混合物和/或疏水的二氧化硅也可用于本 发明的配制品。

本发明的配制品所含的疏水性高分散二氧化硅含量优选的是0.01到 30wt％范围内，特别优选的是0.1到15.0wt％范围内。它常被用作辅助物 质，但也可被用作活性物质，而活性主要是物理活性。

根据本发明，填充密度为70和400g/l之间的疏水性高分散二氧化 硅可被应用于任何所需的固体、半固体或液体药用配制品(药物形式)， 该配制品优选用于口服和/或局部应用，例如在混悬液、乳剂、气雾剂、 注射溶液、软膏、乳膏、凝胶、糊剂、栓剂、棒、粉末、扑粉、颗粒、 片剂、锭剂、涂层片剂、膜衣片剂、明胶硬胶囊、明胶软胶囊、压片 (extrudate)、微胶囊或微球。固体形式例如粉末、扑粉、颗粒、片剂和 胶囊是特别优选的。

在本发明的上下文中，名词药用配制品也包括用于制备颗粒、片 剂、胶囊、混悬液、浓缩汁和浓缩滴剂的前体和中介产品。这些前体和 中介产品可以具有例如粉末、胶囊或压片形式。

制备固体、半固体和液体药物形式的方法是已知的，并描述于各种 制药技术的文献和书籍中，例如K.H.Bauer，K.-H.Frmming，C.Führer， Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie[Textbook of Pharmaceutical Technology]，6th edition，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1999。

本发明的配制品可以包括任何所需的药用活性物质。可提及的实例 是：α-蛋白酶抑制剂、阿巴卡韦、阿昔单抗、阿卡波糖、阿司匹林、阿 昔洛维、腺苷、沙丁氨醇、阿地白介素、阿伦磷酸盐、阿夫唑嗪、阿洛 司琼、阿普唑仑、阿替普酶、安溴素、阿密磷定、胺碘酮、氨磺必利、 洛活喜、阿莫西林、安非他命、两性霉素、氨苄西林、安泼那韦、阿那 格雷、阿那曲唑、安克洛酶、抗血友病因子、抑肽酶、阿替洛尔、阿伐 他汀、阿托品、氮卓斯汀、阿奇霉素、甘普环烃、巴尼地平、倍氯米 松、贝那普利、苄丝肼、贝拉普罗、倍他米松、倍他洛尔、苯扎贝特、 比卡鲁胺、α-甜没药萜醇、比索洛尔、肉毒毒素、溴莫尼定、溴基安 定、溴麦角环肽、布地奈德、布比卡因、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、环丁 笄吗喃、卡麦角林、卡泊三烯、降钙素、骨化三醇、樟脑、卡铂、卡维 地洛、头孢克洛、头孢羟氨苄、Cefaxitin、头孢唑啉、头孢地尼、头孢 吡肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢哌酮、头孢替安、头孢唑兰、头孢泊 肟、头孢罗齐、头孢他定、头孢布坦、头孢三嗪、头孢呋新、塞来考 昔、塞利路尔、头孢菌素IV、西立伐他汀、西替立嗪、氯霉素、西司他 丁、西拉普利、西米替丁、环丙贝特、环丙沙星、西沙比利、顺铂、西 酞普兰、克拉仙霉素、棒酸、克林霉素、氯丙咪嗪、氯硝西泮、氯压 定、氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、色甘酸钠、环磷酰胺、环孢霉素、去 乙酰环丙氯地孕酮、低分子量肝素、去铁敏、去氧孕烯、右旋安非他 命、地西泮、双氯芬酸、地达诺新、洋地黄毒苷、地高辛、氢化麦角 胺、地尔硫卓、白喉蛋白、白喉类毒素、双丙戊酸钠、多巴酚丁胺、多 西紫杉醇、多拉司琼、多奈哌齐、脱氧核糖核酸酶-α、多佐胺、多沙唑 嗪、脱氧氟尿苷、阿霉素、6-去氢逆孕酮、依卡倍特、依法韦仑、恩纳 普利、依诺肝素、乙哌立松、依匹那丁、表柔比星、依替巴肽、促红细 胞生成素-α、促红细胞生成素-β、依那西普、炔雌醇、依托度酸、鬼臼 乙叉甙、VIII因子、泛西洛维、法莫替丁、法罗培南、非洛地平、非诺贝 特、非诺多巴、芬太尼、非索非那定、非格司亭、非那司提、头孢佛 英、氟康唑、氟达拉滨、9-去氟肤轻松、氟硝基安定、氟西汀、氟他米 特、氟地松、氟伐地汀、三氟戊肟胺、促卵泡激素-α、促卵泡激素-β、 福莫特罗、福森普利、利尿、加巴喷丁、钆双胺、更昔洛韦、加替沙 星、吉西他滨、孕二烯酮、格拉默、格列本脲、格列美脲、格列甲嗪、 格列本脲、戈舍瑞林、格拉司琼、灰黄霉素、乙型肝炎抗原、透明质 酸、异烟肼、双氢克尿塞、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟氯喹、 hylan g-f 20、布洛芬、异磷酰胺、咪达普利、伊米苷酶、亚胺培南、免 疫球蛋白、印地那韦、吲哚美辛、英夫利昔单抗、胰岛素、胰岛素、 人、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、干扰素-β、干扰素-α、碘125、碘克沙 醇、碘海醇、碘美普尔、碘普胺、碘普胺、碘佛醇、Ioxoprolen、异丙 托铵、依普黄酮、厄贝沙坦、伊立替康、异山梨醇、异维甲酸、伊拉地 平、伊曲康唑、氯氮卓钾、氯化钾、酮咯酸、酮替芬、百日咳疫苗、凝 血因子IX、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索拉唑、拉坦前列素、来氟米特、 来诺拉提、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、左旋多巴、左氧氟沙星、左炔诺孕 酮、左旋甲状腺素、利多卡因、利奈唑胺、赖诺普利、劳卡尼、氯碳头 孢、氯雷他定、劳拉西泮、氯沙坦、洛伐他汀、赖氨酸阿司匹林、马尼 地平、甲钴胺、甲羟孕酮、甲地孕酮、美洛昔康、四烯甲萘醌、流行性 脑脊髓膜炎菌疫苗、促卵泡生成激素、美罗培南、美沙拉秦、美托洛 尔、咪达唑仑、米力农、米诺环素、米氮平、米索前列醇、米托蒽醌、 吗氯贝胺、莫达非尼、莫米松、孟鲁司特、吗尼氟酯、吗啡、莫西沙 星、霉酚酸酯、萘普酮、那屈肝素、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、那 非那韦、奈韦拉平、烟酸、尼卡地平、麦角溴烟酯、硝苯地平、尼鲁米 特、尼伐地平、尼莫地平、硝酸甘油、尼扎替丁、异炔诺酮、诺氟沙 星、奥曲肽、奥氮平、奥美拉唑、昂丹司琼、奥利司他、奥塞米韦、雌 二醇、雌激素、奥沙利铂、奥沙普秦、奥索利酸、奥昔布宁、紫杉醇、 帕利珠单抗、氨羟二磷酸二钠、胰脂酶、帕尼培南、泮托拉唑、泮托拉 唑、对乙酰氨基酚、帕罗西汀、己酮可可碱、培高利特、苯妥英、匹格 列酮、哌拉西林、吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普罗布 考、黄体酮、普罗帕酮、丙泊酚、右丙氧芬、前列腺素、喹硫平、喹那 普利、雷贝拉唑、雷洛昔芬、雷米普利、雷尼替丁、瑞格列奈、利舍 平、利巴韦林、利鲁唑、利培酮、利托那韦、美罗华、利凡斯的明、利 扎曲坦、罗非考昔、罗匹尼罗、罗格列酮、沙美特罗、沙奎那韦、沙格 司亭、舍雷肽酶、舍曲林、司维拉姆、西布曲明、昔多芬、辛伐他汀、 生长激素、生长激素、索他洛尔、螺内酯、司他夫定、舒巴坦、磺胺乙 二唑、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒必利、舒马普坦、他克莫司、他莫 昔芬、坦洛新、三唑巴坦、替考拉宁、替莫普利、替莫唑胺、替奈普 酶、替诺昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、破伤风类 毒素、丁苯那嗪、四氢西泮、麝香草酚、噻加宾、替勃龙、替卡西林、 噻氯匹定、噻吗洛尔、替罗非班、替扎尼定、妥布霉素、烟酸生育酚 酯、托特罗定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、曲马多、群多普利、曲 妥单抗、曲安西龙、三唑仑、曲美布汀、甲氧苄啶、曲格列酮、托烷司 琼、妥洛特罗、乌诺前列酮、尿促卵泡素、伐昔洛韦、丙戊酸、缬沙 坦、万古霉素、文拉法辛、维拉帕米、维替泊芬、氨己烯酸、长春瑞 滨、长春西丁、伏格列波糖、华法林、扎鲁司特、扎来普隆、扎那米 韦、齐多夫定、佐米曲坦、唑吡坦、佐匹克隆和它们的衍生物。但是， 药用活性化合物也可被理解为指的是其他物质，例如维生素、维生素 原、必需脂肪酸、植物和动物来源的提取物，以及植物和动物来源的 油。

可以采用的其中疏水性高分散二氧化硅的填充密度为70和400g/l 之间的药物组合物也包括植物药物配制品和同种疗法配制品 (homoeopathic formulations)。

本发明的药用配制品也可以是所谓的具有缓释控释活性物质的及长 效的药物形式。本发明的药用配制品还可以是治疗体系的一部分，例如 局部使用的治疗体系和经皮治疗体系。

药用组合物的其他成分可以是常用的辅助物质，例如抗氧化剂、结 合剂、乳化剂、染料、成膜剂、填充剂、芳香物、调味剂、胶凝剂、防 腐剂、溶剂、油、粉末基质、软膏基质、酸及用于处方配制品的盐、小 等级配制品和药用组合物的配制品、脂化剂、崩解剂、栓剂基质、混悬 液稳定剂、增甜剂、喷射剂、增塑剂和糖取代物。

根据有用的实施方案，本发明的配制品包括作为活性物质的对乙酰 氨基酚、阿司匹林或布洛芬。

根据本发明，填充密度为70和400g/l之间的疏水性高分散二氧化 硅还可被用于具有任何所需粘度的化妆用配制品，例如用于粉末、液 体、泡沫、喷雾剂、胶、乳膏、软膏、糊剂、棒剂或片剂。因此化妆用 配制品可以是单一或多相体系，例如乳剂、混悬液或喷雾剂。

本发明的化妆用配制品可以是例如肥皂；合成洗涤剂；液体洗涤剂 或淋浴制剂；沐浴添加剂；去妆组合物；脱屑制剂；皮肤面霜；皮肤洗 剂；面膜；足部护理组合物；遮光组合物；皮肤晒黑组合物；脱色组合 物；驱虫组合物；湿性剃须组合物例如棒剂、乳剂、胶或泡沫；剃须前 制剂；剃须后护理组合物；脱毛组合物；牙膏；洗发剂；护发组合物例 如毛发处理过程、冲洗剂或调节剂；永久性卷发剂；变直组合物；造型 组合物例如整发组合物、喷发剂、发胶或发蜡；毛发调色组合物，例如 金发组合物、染发组合物、调色剂或增色剂；除臭剂或止汗剂，例如棒 剂、卷筒装、洗剂、粉末或喷雾剂；面部化妆品，例如有色日霜、粉 霜、搽脸粉、乳膏化妆品或口红；以及眼部化妆品，例如眼睑粉底、染 眉剂、kajal棒、眼线笔或画眉笔；唇部护理组合物；装饰唇部护理组合 物，例如口红、唇彩、画唇笔；或指甲护理组合物，例如指甲油、指甲 油去除剂、去皮剂、指甲硬化剂或指甲护理霜。

本发明也提供了一种包括疏水性高分散二氧化硅以及至少一种选自 吸收剂、收敛剂、抗菌物质、抗氧化剂、止汗剂、消泡剂、去头屑活性 化合物、防电剂、结合剂、生物学添加剂、漂白剂、螯合剂、除臭剂、 润滑剂、乳化剂、乳剂稳定剂、脱发剂、染料、保湿剂、薄膜成形剂、 芳香物、调味剂、染发剂、保存剂、防腐剂、化状用油、溶剂、口腔护 理剂、氧化剂、植物组分、缓冲物、还原剂、磨料、表面活性剂、喷射 气体、遮光剂、抗UV剂和吸收剂、变性剂、粘度调节剂和维生素的组 分的化妆用配制品。

实施例

药用配制品

按一定的顺序称量粉状原料，精确到0.01g，并人工混和于玻璃瓶 中。用筛孔径为0.71mm的筛子筛选该混合物，并用Turbula搅拌器将其 在玻璃瓶中均匀加工5分钟。

表1：配制品(数据为wt％)  配制品1  配制品2  配制品3  对乙酰氨基酚  83.3  -  -  阿司匹林  -  83.3  -  乳糖  -  79.7  粉状纤维素  13.3  10.4  20.0  玉米淀粉  3.0  5.0  -  硬脂酸镁  0.1  -  -  硬脂酸  -  1.0  -  二氧化硅  0.3  0.3  0.3

AerosilR 972(填充密度将近为50g/l，对照实施例)以及Aerosil R 972V(填充密度90g/l，根据本发明)被用作二氧化硅。

测定出流速和/或倾倒锥体高度作为流动性的检测。另外，压缩片剂 并用表1的配制品填充胶囊。

明胶硬胶囊

利用胶囊填充装置，用本发明的配制品填充空重为71-78g的1号明 胶硬胶囊。每种配制品制备60个胶囊，测定平均胶囊重量。

在表2中可找到配制品1的数值，表3中有配制品2以及在表4中 有配制品3的数值。

片剂

用偏心圆压缩器(EKO，Korsch)以相同的压缩压力压缩表1的配制 品，以得到重量近似为600mg的片剂。用半自动的硬度测定器测定每种 配制品的10个片剂的片剂硬度。还测定了6个片剂在被加温到37℃ (manufacturer Erweka，model ZT 31)的水中的崩解时间。

在表2中可找到配制品1的数值，表3中有配制品2以及在表4中 有配制品3的数值。

表2：配制品1的性能 填充密度SiO2[g/l] 倾倒圆锥高度(cm) 片剂硬度[N] 崩解时间[s] 胶囊重量[mg] 50 2.4 59 25 380 90 2.2 79 30 399

*根据Publication series Pigmente[Pigments]，number 31 from Degussa， 6th edition测定倾倒圆锥高度。粉末混和物的倾倒圆锥高度越小，流动 性能更高。

表3：配制品2的性能 填充密度SiO2[g/l] 倾倒圆锥高度(cm) 片剂硬度[N] 崩解时间[s] 胶囊重量[mg] 50 2.4 93 25 375 90 2.2 95 35 381

表4：配制品3的性能 填充密度SiO2[g/l] 倾倒圆锥高度(cm) 片剂硬度[N] 崩解时间[s] 胶囊重量[mg] 50 2.3 141 25 345 90 2.2 238 75 350

本发明的配制品在流动性能、片剂硬度和胶囊重量上表现出明显的 优势。它们还具有更长的崩解时间。

药用辅助物质混合物

将198.0g Avicel PH101以及每种各2.0g的AerosilR 972(Degussa； 填充密度50g/l；对照实施例)、AerosilR 972 V(Degussa；填充密度90 g/l；本发明)和AerosilR 972 W(Nippon Aerosil Corporation；填充密度 160g/l)人工预混和于1L的广口瓶中，并将混和物用0.71mm筛子筛选 并在自由落体的搅拌器(Turbula)中以每分钟42转混和10分钟。然后测 定混合物的流速和倾倒圆锥高度。

表5中概括了试验结果。

表5：药用辅助物质混和物的性能   填充密度SiO2[g/l]   流速   倾倒圆锥高度[cm]   50   3   2.0   90   2.5   1.9   160   2   1.75

*根据Publication series Pigmente[Pigments]，number 31 from Degussa， 6th edition测定流速和倾倒圆锥高度。粉末混合物的流速或倾倒圆锥高 度越小，则流动性能越好。

测定疏水性高分散二氧化硅的水可湿性含量

将精确称量到0.001g的大约0.2g的物质与50ml水R在250ml梨形 分离漏斗中充分摇晃1分钟。然后将漏斗放置1个小时。在此期间，倒 掉固体的主要部分。不再摇晃混悬液，将可能是轻度混浊的液体一滴滴 地倒出并转移到已经在140℃被干燥的皿中，并在干燥器中冷却。

液体在110-150℃被完全蒸发，在此期间应当确保没有物质喷出。 在干燥器中冷却后，再次称量该皿。该重量与空皿的重量之间的差异不 应当超过0.006g。这对应为3.0wt％所称量的物质。

表6：所用的疏水性高分散硅酸的水可湿性含量。   产品   Aerosil972   Aerosil972V   CP1   CP2   填充密度(g/l)   50   90   50   90   水可湿性含量(％)   3.0   2.0   7.0   6.0

类似于AerosilR 972和AerosilR 972 V制备对照产品CP1和 CP2，但是二甲基二氯硅烷的起始量被减少10％。因此，产物具有更高 的水可湿性含量。也用CP1和CP2制备表1的药用配制品2和3。在表 7和表8中概括了配制品的分析数据。

表7：配制品2的性能 产品 倾倒圆锥高度[cm] 片剂硬度[N] 崩解时间[s] 胶囊重量[mg] AerosilR972 2.4 93 25 375 CP1 2.6 80 15 355 AerosilR972V 2.2 95 35 381 CP2 2.4 88 20 368

表8：配制品3的性能  产品  倾倒圆锥高度[cm]  片剂硬度[N]  崩解时间[s]  胶囊重量[mg]  AerosilR972  2.3  141  25  345  CP1  2.5  125  20  335  AerosilR972V  2.2  238  75  350  CP2  2.4  202  60  340

试验显示除了填充密度外，水可湿性含量对药用配制品的性能具有 显著的影响。因此其中含有的水可湿性含量最多为3.0wt％的疏水性高分 散二氧化硅特别适合用于本发明的药用和化妆用配制品。