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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710720052.X (22)申请日 2017.08.21 (71)申请人 滨州医学院 地址 264003 山东省烟台市莱山区观海路 346号 (72)发明人 蒋王林 张广华 张雪 李德芳 (51)Int.Cl. A61K 31/513(2006.01) A61K 31/4745(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/12(2006.01) (54)发明名称 洛匹那韦减轻伊立替康毒性的医药新用途 (57)摘要 本发明提供了抗HIV蛋白酶抑。
2、制剂洛匹那韦 单用或洛匹那韦和利托那韦的组合物在预防或/ 和治疗一种抗肿瘤药物所导致的延迟性腹泻， 腹 泻导致的肠功能障碍的药物中的用途， 其中， 所 述的抗肿瘤药物是指伊立替康或其活性代谢物 7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。 本发明中， 洛匹 那韦药效作用明确， 可有效缓解迟发性腹泻， 保 护肠功能。 权利要求书1页 说明书4页 CN 107519171 A 2017.12.29 CN 107519171 A 1.一种洛匹那韦或其药学可接受的盐用于制备预防或/和治疗和药物联用， 减少药物 毒性作用的用途， 所述药物为伊立替康或其活性代谢物7-乙基-10羟基喜树碱。 2.根据权利要求。
3、1所述的用途， 其特征在于： 所述洛匹那韦是洛匹那韦单用或洛匹那韦 和利托那韦的组合物。 3.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于所述药物的毒性为腹泻， 腹泻导致的肠功能 障碍。 4.根据权利要求2-3所述的用途， 其特征在于洛匹那韦与伊立替康联合使用治疗晚期 大肠癌， 提高肿瘤患者耐受伊立替康的使用剂量， 延长肿瘤患者使用伊立替康的时间。 5.根据权利要求2-3所述的用途， 其特征在于洛匹那韦与7-乙基-10羟基喜树碱联合使 用治疗晚期大肠癌， 提高肿瘤患者耐受7-乙基-10羟基喜树碱的使用剂量， 延长肿瘤患者使 用7-乙基-10羟基喜树碱的时间。 6.根据权利要求1-5任一所述的应用， 。
4、其特征在于洛匹那韦的使用剂量范围是100mg 3000mg。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于洛匹那韦的使用剂量范围是100mg 1500mg。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107519171 A 2 洛匹那韦减轻伊立替康毒性的医药新用途 技术领域 0001 本发明属于化学医药领域， 具体涉及抗HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦单用或洛匹那 韦和利托那韦的组合物与抗肿瘤药物伊立替康联合使用， 减少伊立替康的毒性反应， 增加 肿瘤患者的体质， 即提高肿瘤患者耐受伊立替康的使用剂量， 延长肿瘤患者使用伊立替康 的时间。 背景技术 0002 伊立替康临床用于治疗晚期结直肠癌， 与5-。
5、氟尿嘧啶和亚叶酸(LV)联合治疗既往 未接受化疗的晚期大肠癌患者； 作为单一用药， 治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的 患者。 盐酸伊立替康180mg/m2静脉滴注30-90分钟， 第1天； LV 400mg/m2应该在盐酸伊立替康 输注后立即给予， 滴注时间相同， 第1天； 5-FU 400mg/m2静脉推注， 第1天， 然后1200 mg/m2/d 2天持续静脉输注(总量2400mg/m2,输注46-48小时)。 每2周重复。 伊立替康的剂量限制性 毒性为延迟性腹泻(用药24小时后发生)。 寻找与抗肿瘤药物伊立替康联合使用的药物， 减 少伊立替康导致的腹泻， 减少因腹泻导致的肠功能障很。
6、有必要。 0003 临床上抗HIV蛋白酶抑制剂(protease inhibitor)洛匹那韦适用于与其它抗反转 录病毒药物联合用药， 治疗成人和2岁以上儿童的人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染， 但抗 HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦单用或洛匹那韦和利托那韦的组合物与抗肿瘤药物伊立替康或 其活性代谢物 7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)联合使用， 预防或治疗减少伊立替康或SN-38 的毒性反应， 减少伊立替康或SN-38导致的腹泻， 减少因腹泻导致的肠功能障碍出现的饮食 量下降， 增加肿瘤患者的体质， 提高肿瘤患者耐受伊立替康或SN-38的使用剂量， 延长肿瘤 患者使用伊立替康或SN-38。
7、时间的作用未见报道。 本发明人通过大量的研究发现抗HIV蛋白 酶抑制剂洛匹那韦与抗肿瘤药物伊立替康或SN-38联合使用， 可以明显减少伊立替康或SN- 38的毒性反应， 抑制抗肿瘤药物伊立替康或SN-38导致的腹泻， 减少因腹泻导致的肠功能 障， 增加饮食量， 增加肿瘤患者的体质， 提高肿瘤患者耐受伊立替康或SN-38的使用剂量， 延 长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38的时间。 基于此， 本发明人发明了抗HIV蛋白酶抑制剂洛 匹那韦单用或洛匹那韦和利托那韦的组合物与伊立替康联合或SN-38使用， 减少伊立替康 或SN-38的毒性反应， 减少伊立替康或SN-38导致的腹泻， 减少因腹泻导致的肠功。
8、能障碍出 现的饮食量下降， 增加肿瘤患者的体质， 提高肿瘤患者耐受伊立替康或SN-38的使用剂量， 延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38的时间。 发明内容 0004 本发明提供了抗HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦单用或洛匹那韦和利托那韦的组合物 与抗肿瘤药物伊立替康或SN-38联合使用， 减少伊立替康或SN-38的毒性反应， 即减少伊立 替康或 SN-38导致的腹泻， 减少因腹泻导致的肠功能障碍， 增加肿瘤患者对伊立替康或SN- 38的耐受， 延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38的时间， 增加伊立替康或SN-38的使用剂量。 0005 本发明提供的洛匹那韦的使用剂量范围是100mg6000mg， 优。
9、选100mg3000mg。 说 明 书 1/4 页 3 CN 107519171 A 3 具体实施例 0006 实验例1 抗HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦对伊立替康用药导致的毒性的影响 0007 1.1药品与试剂 0008 洛匹那韦(纯度99.5， 购买于上海翰香生物科技有限公司) 0009 利托那韦(纯度99.4， 购买于上海翰香生物科技有限公司) 0010 盐酸伊立替康(纯度99.5， 购买于上海翰香生物科技有限公司) 0011 实验动物： SPF级C57小鼠， 雄性， 体重20g-22g， 北京维通利华实验动物技术有限公 司实验动物中心提供， 动物合格证号为： SCXK(京)2012-000。
10、1。 0012 1.2实验方法与结果 0013 1.2.1伊立替康连续用药导致的毒性模型小鼠制备、 分组及给药 0014 雄性小鼠70只， 体重20-22g， 取70只， 分为7组， 即正常组， 伊立替康组， 伊立替康 + 洛匹那韦20mg/kg组， 伊立替康+洛匹那韦60mg/kg组， 伊立替康+洛匹那韦60mg/kg+利托那 韦10mg/kg、 伊立替康+洛匹那韦600mg/kg组， 伊立替康+洛匹那韦1200mg/kg组， 每只小鼠腹 腔注射伊立替康50mg/kg， 各洛匹那韦组在给予伊立替康50mg/kg同时给予相应剂量的洛匹 那韦。 伊立替康连续腹腔注射4天， 各洛匹那韦组连续给药5。
11、天， 计算给药期间体重与摄食 量， 统计伊立替康致小鼠迟发性腹泻的评分， 评价量表如下:大便正常:0分； 大便稀软： 1分； 湿的和未成形的大便， 有moderateperianal的包衣着色： 2分； 水样， 水样伴肛周严重的着 色： 3分， 计算造模5天的平均分数。 比较伊立替康组与伊立替康+洛匹那韦各组的差异， 组间 进行T检验。 0015 1.2.2实验结果 0016 表1和表2结果显示伊立替康腹腔注射50mg/kg， 连续注射4天， 可明显减轻模型小 鼠的体重、 摄食量， 增加5天平均腹泻分数(与正常组比较， p0.05)。 0017 表1 洛匹那韦对伊立替康连续用药导致的毒性模型小。
12、鼠体重和摄食量的影响 0018 组别 体重(g) 5天总摄食量(g) 正常组 35.51.9 4.20.5 伊立替康组 21.71.9#1.50.4# 伊立替康+洛匹那韦20mg/kg 23.71.7*1.90.4* 伊立替康+洛匹那韦60mg/kg 25.71.9*2.40.6* 伊立替康+洛匹那韦60mg/kg+利托那韦10mg/kg 27.81.6*2.80.5* 伊立替康+洛匹那韦600mg/kg 28.41.8*3.50.8* 伊立替康+洛匹那韦1200mg/kg 28.52.0*3.60.7* 说 明 书 2/4 页 4 CN 107519171 A 4 0019 #， p0.01。
13、， 与正常组比较；*， p0.05，*， p0.01， 与伊立替康组比较 0020 表2 洛匹那韦对伊立替康连续用药导致的毒性模型小鼠腹泻评分的影响 0021 组别 5天平均腹泻分数 正常组 0.10.2 伊立替康组 2.30.3# 伊立替康+洛匹那韦20mg/kg 1.80.4* 伊立替康+洛匹那韦60mg/kg 1.40.4* 伊立替康+洛匹那韦60mg/kg+利托那韦10mg/kg 1.10.5* 伊立替康+洛匹那韦600mg/kg 0.90.5* 伊立替康+洛匹那韦1200mg/kg 0.90.4* 0022 #， p0.01， 与正常组比较；*， p0.05，*， p0.01， 与伊。
14、立替康组比较 0023 实验例2 抗HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦对伊立替康用药的荷瘤裸鼠生存期影响 0024 2.1药品与试剂 0025 洛匹那韦(纯度99.5， 购买于上海翰香生物科技有限公司) 0026 利托那韦(纯度99.4， 购买于上海翰香生物科技有限公司) 0027 盐酸伊立替康(纯度99.5， 购买于上海翰香生物科技有限公司) 0028 实验动物： BALB/c裸鼠SPF级， 雄性， 体重20g-22g， 北京维通利华实验动物技术有 限公司实验动物中心提供， 动物合格证号为： SCXK(京)2012-0001。 0029 2.2实验方法与结果 0030 2.2.1伊立替康连续用药的荷。
15、瘤裸鼠分组及给药 0031 荷瘤裸鼠70只， 体重20-22g， 取70只， 分为7组， 即正常组， 伊立替康组， 伊立替康 + 洛匹那韦20mg/kg组， 伊立替康+洛匹那韦60mg/kg组， 伊立替康+洛匹那韦60mg/kg+利托那 韦10mg/kg， 伊立替康+洛匹那韦600mg/kg组， 伊立替康+洛匹那韦1200mg/kg组， 除正常组动 物外， 各组小鼠均腹腔注射伊立替康60mg/kg， 各洛匹那韦组在给予伊立替康60 mg/kg同时 给予相应剂量的洛匹那韦。 伊立替康连续腹腔注射4天， 各洛匹那韦组连续给药7 天， 计算 动物存活时间， 7天结束时， 动物未死亡， 记为144小时。
16、。 比较伊立替康组与伊立替康+洛匹那 韦各组的动物存活时间差异。 组间进行T检验。 0032 2.2.2实验结果 0033 表3结果显示伊立替康腹腔注射60mg/kg， 连续注射4天， 可明显增加动物死亡， 减 少存活时间(与正常组比较， p0.01)； 伊立替康+洛匹那韦20mg/kg灌胃给药组、 伊立替康+ 洛匹那韦60mg/kg灌胃给药组、 伊立替康+洛匹那韦60mg/kg+利托那韦10mg/kg灌胃给药组、 伊立替康+洛匹那韦600mg/kg灌胃给药组、 伊立替康+洛匹那韦1200mg/kg灌胃给药组明显 减少动物死亡， 增加存活时间(与伊立替康组比较， p0.5或p0.01)， 伊立。
17、替康+洛匹那韦 600mg/kg灌胃给药组、 伊立替康+洛匹那韦1200mg/kg灌胃给药组无动物死亡。 0034 表3 洛匹那韦对伊立替康连续用药的荷瘤裸鼠存活时间影响 0035 组别 平均存活时间(h) 正常组 144 说 明 书 3/4 页 5 CN 107519171 A 5 伊立替康组 8740# 伊立替康+洛匹那韦20mg/kg 13021* 伊立替康+洛匹那韦60mg/kg 13417* 伊立替康+洛匹那韦60mg/kg+利托那韦10mg/kg 144* 荷瘤裸鼠+伊立替康+洛匹那韦1200mg/kg 144* 荷瘤裸鼠+伊立替康+洛匹那韦600mg/kg 144* 0036 #， p0.01， 与正常组比较；*， p0.05，*， p0.01， 与伊立替康组比较。 说 明 书 4/4 页 6 CN 107519171 A 6 。