一种含钙泡腾片及其制备方法和用途.pdf

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1、10申请公布号CN104173370A43申请公布日20141203CN104173370A21申请号201310192774422申请日20130522A61K33/06200601A61K9/46200601A61P3/02200601A61K31/59200601A61K31/59320060171申请人上海诺成药业股份有限公司地址200331上海市普陀区古浪路1631号72发明人胡志彤毛晶晶74专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人张睿54发明名称一种含钙泡腾片及其制备方法和用途57摘要本发明公开了一种含钙泡腾片及其制备方法和用途。所述含钙泡腾制剂的制备方法步骤将酸颗粒。

2、、碱颗粒和润滑剂混合得到含钙泡腾制剂；所述碱颗粒通过下述方法获得（I）将碳酸钙和维生素D按照质量等分方式等比例混合，得到混合物1；（II）将混合物1和药学上可接受的载体混合，得到混合物2；（III）将混合物2和含有AMB的溶液混合，进行制粒包衣，得到碱颗粒；所述酸颗粒通过下述方法获得将柠檬酸和含有AMB的乙醇溶液混合，进行湿法制粒，得到酸颗粒。51INTCL权利要求书1页说明书13页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书13页10申请公布号CN104173370ACN104173370A1/1页21一种含钙泡腾制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤将酸颗粒、。

3、碱颗粒和润滑剂混合得到含钙泡腾制剂；所述碱颗粒通过下述方法获得（I）将碳酸钙和维生素D按照质量等分方式等比例混合，得到混合物1；（II）将混合物1和药学上可接受的载体混合，得到混合物2；（III）将混合物2和含有薄膜包衣预混剂AMB（AMB型）的溶液混合，进行制粒包衣，得到碱颗粒；所述酸颗粒通过下述方法获得将柠檬酸和含有AMB的乙醇溶液混合，进行湿法制粒，得到酸颗粒。2如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（III）中所述含有AMB的溶液是含有AMB的水溶液，以所述水溶液的总体积计，其中AMB的浓度为814W/V；优选1012W/V。3如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（III。

4、）进行制粒包衣得到碱颗粒时，沸腾干燥床的进风控温在6090，出风温控在3565；沸腾干燥床的进风控温优选在7080，出风温控优选在4555。4如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，获得酸颗粒的步骤中所述含有AMB的乙醇溶液以其总体积计，其中AMB的浓度为312W/V；优选58W/V。5如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，获得酸颗粒的湿法制粒时干燥进风控温在3060，物料温度控制在2045，出风温度控制在1842；干燥进风控温优选在4050，物料温度控制优选在3035，出风温度控制优选在2832。6如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫。

5、味剂和香精。7如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述崩解剂中的碱性发泡剂选自碳酸氢钠、碳酸钠；所述崩解剂中的酸性发泡剂选自富马酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸；所述粘合剂选自聚维酮K、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素；所述矫味剂选自阿斯帕坦、甜菊糖、甘露醇、木糖醇；所述香精选自橙味香精、菊味香精、薄荷香精、香草香精。8一种含钙泡腾制剂，其特征在于，所述泡腾制剂由下述原料制备得到，以原料的总重量计，其中3050碳酸钙；5G15G维生素D；1029柠檬酸；2365药学上可接受的载体；和25AMB。9如权利要求8所述的含钙泡腾制剂，其特征在于，所述泡腾片通过如权利要求17任一项所述制备方法得到。10一种如。

6、权利要求8或9所述的含钙泡腾制剂的用途，用作或用于制备补钙的组合物。权利要求书CN104173370A1/13页3一种含钙泡腾片及其制备方法和用途技术领域0001本发明涉及钙制剂，尤其涉及一种含钙泡腾片及其制备方法和用途。背景技术0002目前的补钙制品，包括泡腾冲剂、泡腾片等，由于工艺的原因，在保存时需要特别注意，一旦接触到空气就很容易变质和氧化，并且工艺本身对环境的要求也非常高，例如要控制空间湿度在40以下等。目前尚没有生产一种在空气中稳定保存的泡腾片的有效方法。0003另外，目前的补钙制品中由于维生素D的含量很低，其在补钙制品中的均匀度很差。0004因此本领域迫切需要提供一种维生素D含量均。

7、匀，且容易保存的补钙泡腾制剂，并且需要提供一种可以制备这样的制剂的环境要求低的工艺。发明内容0005本发明旨在提供一种新的含钙泡腾制剂及其制备方法。0006在本发明的第一方面，提供了一种含钙泡腾制剂的制备方法，所述方法包括步骤将酸颗粒、碱颗粒和润滑剂混合得到含钙泡腾制剂；0007所述碱颗粒通过下述方法获得0008（I）将碳酸钙和维生素D按照质量等分方式等比例混合（即用维生素D同质量的碳酸钙与其混合，得到初级混合物，然后用与初级混合物等质量的碳酸钙混合得到次级混合物，以此类推直到碳酸钙全部混合），得到混合物1；0009（II）将混合物1和药学上可接受的载体混合，得到混合物2；0010（III）将。

8、混合物2和含有薄膜包衣预混剂AMB（AMB型）的溶液混合，进行制粒包衣，得到碱颗粒；0011所述酸颗粒通过下述方法获得将柠檬酸和含有AMB的乙醇溶液混合，进行湿法制粒，得到酸颗粒。0012所述的润滑剂包括聚乙二醇、硬脂酸、微分硅胶中的一种或两种。0013在另一优选例中，步骤（III）中所述含有AMB的溶液是含有AMB的水溶液，以所述水溶液的总体积计，其中AMB的浓度为814W/V；更佳地，为1012W/V。0014在另一优选例中，步骤（III）进行制粒包衣得到碱颗粒时，沸腾干燥床的进风控温在6090，出风温控在3565；更佳地，沸腾干燥床的进风控温在7080，出风温控在4555。0015在另一。

9、优选例中，获得酸颗粒的步骤中所述含有AMB的乙醇溶液以其总体积计，其中AMB的浓度为312W/V；更佳地，为58W/V。说明书CN104173370A2/13页40016在另一优选例中，获得酸颗粒的湿法制粒时干燥进风控温在3060，物料温度控制在2045，出风温度控制在1842；更佳地，干燥进风控温在4050，物料温度控制在3035，出风温度控制在2832。0017在另一优选例中，获得酸颗粒的湿法制粒时整粒目数为1030目，更佳地为1420目，最佳地为16目。0018在另一优选例中，所述药学上可接受的载体包括崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和香精。0019在另一优选例中，所述崩解剂中的碱性发泡剂。

10、选自碳酸氢钠、碳酸钠；所述崩解剂中的酸性发泡剂选自富马酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸；所述粘合剂选自聚维酮K、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素；所述矫味剂选自阿斯帕坦、甜菊糖、甘露醇、木糖醇；所述香精选自橙味香精、菊味香精、薄荷香精、香草香精。0020在另一优选例中，所述酸颗粒、碱颗粒和润滑剂的混合时间为1040分钟，更佳地为1530分钟。0021在本发明的第二方面，提供了一种含钙泡腾制剂，所述泡腾制剂由下述原料制备得到，以原料的总重量计，其中00223050碳酸钙；00235G15G维生素D；00241029柠檬酸；00252365药学上可接受的载体；和002625AMB。0027在另一优选例中，所述。

11、泡腾片由下述原料制备得到，以原料的总重量计，其中00283050碳酸钙；00295G15G维生素D；00301029柠檬酸；00311542碳酸氢钠；0032052聚乙二醇；003338富马酸；00340830聚维酮K30；003525香精；003625阿斯帕坦；和003725AMB。0038在另一优选例中，本发明提供的含钙泡腾制剂通过如上所述的本发明提供的制备方法得到。0039在另一优选例中，所述含钙泡腾制剂为泡腾冲剂、泡腾片；更佳地，为泡腾片。0040在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的含钙泡腾制剂的用途，用作或用于制备补钙的组合物。0041据此，本发明提供了一种新的含钙泡。

12、腾制剂及其制备方法。具体实施方式说明书CN104173370A3/13页50042发明人经过广泛而深入的研究，发现在制备含钙泡腾制剂时，可以将碱源和酸源分开制备，并且采用不同的方式，例如制备碱源时用一步法制粒包衣，在制备酸源时用湿法制粒等，以及采用特定的辅料，可以使产品在空气中稳定，并且制备时对周围环境要求低。另外在将碳酸钙和维生素D混合时采用等分方式等比例混合，可以使维生素D含量均匀。在此基础上，完成了本发明。0043含钙泡腾制剂0044本发明提供一种含钙泡腾制剂，其中的活性成分包括碳酸钙和维生素D，所述碳酸钙是本领域熟知的可用于制作补钙产品的碳酸钙，较佳地包括但不限于高纯度药用碳酸钙、高压。

13、缩性高纯度药用碳酸钙颗粒或高密度碳酸钙片的钙原料中间品等，关于“高纯度药用碳酸钙”、“高压缩性高纯度药用碳酸钙颗粒”或“高密度碳酸钙片的钙原料中间品”分别在中国专利申请CN2004100526738和CN2009102000575中已完全公开，并详尽记录了其制备方法。这些已公开的专利申请中有关相应碳酸钙的内容全部并入本申请中。所述维生素D优选维生素D3。本发明提供的泡腾制剂中还含有药学上可接受的载体。0045如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技。

14、术人员所熟知的。在REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCESMACKPUBCO，NJ1991中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、PH缓冲物质等。0046本发明提供的泡腾制剂由下述原料制备得到，以原料的总重量计，其中00473050碳酸钙；00485G15G维生素D；00491029柠檬酸；00502365药学上可接受的载体；和005125AMB。0052在另一优选例中，所述泡腾片由下述原料制备得到。

15、，以原料的总重量计，其中00533050碳酸钙；00545G15G维生素D；00551029柠檬酸；00561542碳酸氢钠；0057052聚乙二醇；005838富马酸；00590830聚维酮K30；006025香精；006125阿斯帕坦；和006225AMB。0063本发明提供的含钙泡腾制剂包括颗粒剂、片剂，优选片剂。0064在本发明的一个实施例中，所述含钙泡腾片由下述原料制备得到，每片中有说明书CN104173370A4/13页60065碳酸钙15002000MG；0066维生素D5G15G；0067700MG柠檬酸；0068650MG碳酸氢钠；006930MG聚乙二醇；0070150MG。

16、富马酸；007160MG聚维酮K30；和0072120MGAMB。0073如本文所用，“AMB”是指薄膜包衣预混剂（AMB型），由上海卡乐康包衣技术有限公司提供。0074制备方法0075本发明提供的含钙泡腾制剂的制备方法是将酸颗粒、碱颗粒和润滑剂混合得到。0076如果要获得含钙泡腾片即将酸颗粒、碱颗粒和润滑剂混合，压片得到。所述的润滑剂包括聚乙二醇、硬脂酸、微分硅胶中的一种或两种。0077所述的碱颗粒的制备方法是0078第一步，将碳酸钙与维生素D分步混合，按照质量等分方式等比例混合均匀，确保维生素D在每一片中的含量均一，得到混合物1；0079第二步，将已混合均匀的混合物1和药学上可接受的载体混。

17、合，得到混合物2；0080第三步，将混合物2和含有AMB的溶液混合，进行制粒包衣，得到碱颗粒。0081上述第一步中，碳酸钙与维生素D按照质量等分方式等比例混合即维生素D同质量的碳酸钙与其混合，得到初级混合物，然后用与初级混合物等质量的碳酸钙混合得到次级混合物，以此类推直到碳酸钙全部混合。0082上述第二步中所使用的药学上可接受的载体包括崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和香精。0083上述第三步中所述含有AMB的溶液是含有AMB的水溶液，以所述水溶液的总体积计，其中AMB的浓度为814W/V；优选1012W/V。0084上述第三步中进行制粒包衣得到碱颗粒时，沸腾干燥床的进风控温在6090，出风温控。

18、在3565。0085在本发明的一个具体实施方式中，所述碱颗粒的制备方法为0086首先，将碳酸钙与维生素D分步混合，维生素D同质量的碳酸钙与其混合，得到初级混合物，然后用与初级混合物等质量的碳酸钙混合得到次级混合物，以此类推直到碳酸钙全部混合，确保维生素D在每一片中的含量均一，得到混合物1；0087其次，将已混合均匀的混合物1（即碳酸钙维生素D粉末）与聚维酮、富马酸、碳酸氢钠充分混合，得到混合物2；0088最后，对混合物2喷入含AMB包衣液（即含有AMB的水溶液，以所述水溶液的总体积计，其中AMB的浓度优选1012W/V）进行制粒包衣工说明书CN104173370A5/13页7序，沸腾干燥床的进。

19、风控温优选在7080，出风温控优选在4555，制成碱颗粒。0089所述酸颗粒的制备方法是将柠檬酸和含有AMB的乙醇溶液混合，进行湿法制粒，得到酸颗粒。0090所述含有AMB的乙醇溶液以其总体积计，其中AMB的浓度为312W/V；优选58W/V。0091所述湿法制粒时干燥进风控温在3060，物料温度控制在2045，出风温度控制在1842。0092在另一优选例中，获得酸颗粒的湿法制粒时整粒目数为1030目，优选1420目，更优选16目。0093在本发明的一个具体实施方式中，所述酸颗粒的制备方法为0094将柠檬酸放入湿法制粒锅中，用乙醇溶液溶解AMB喷入锅中；整粒目数为16目，干燥进风控温优选在40。

20、50，物料温度控制在3035，出风温度控制在2832。0095在本发明的一个具体实施方式中，将通过本发明上述方法制备得到的酸颗粒、碱颗粒，放入V型混合机混合，1525分钟后，加入聚乙二醇（聚合度为40006000）混合210分钟，出料得到含钙泡腾制剂；出料后压片得到含钙泡腾片。0096在本发明的另一个具体实施方式中，本发明提供的碳酸钙D3泡腾片的制备方法包括以下步骤0097A、将碳酸钙、维生素D3、碳酸氢钠、聚维酮、富马酸和AMB充分混合，在5060经24小时干燥，过筛，成为碱颗粒；0098B、将柠檬酸和AMB湿法制粒，整粒、干燥、筛分，制得酸颗粒；0099C、将碱颗粒、酸颗粒、聚乙二醇混合均。

21、匀，压片，制得。0100其中在一步法制备碱颗粒时，沸腾干燥床的进风控温优选在7080，出风温控优选在4555。0101其中酸颗粒制备时，采用湿法制粒，乙醇为溶剂，整粒目数为16目，干燥进风控温优选在4050，物料温度控制在3035，出风温度控制在2832。0102物料混合时间为1530分钟。0103用途0104本发明提供的含钙泡腾制剂在空气中稳定不风化，遇水后瞬间发泡，发泡结束后产生透明的钙饮料，可以满足人体一天所需补充的钙质。本发明提供的所以含钙泡腾制剂是理想的、携带方便、补钙迅速、酸甜可口的营养佳品，也可以用于制备补钙组合物。所述补钙组合物包括但不限于，钙片、钙颗粒、泡腾片、泡腾冲剂。01。

22、05本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。0106本发明的主要优点在于01071、本发明提供的含钙泡腾制剂遇水后形成富含钙质的透明溶液。说明书CN104173370A6/13页801082、本发明提供的含钙泡腾制剂制备工艺对于空间的湿度要求很低，在60湿度或以上，仍可很好的生产泡腾片剂，且产品质量稳定。01093、本发明提供的含钙泡腾制剂制备工艺无需低湿度环境，降低了成本。0110下面结合具。

23、体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。0111本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。0112除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。0113实施例10114酸颗粒的制备0115制备粘合剂溶液，将236。

24、重量的AMB溶解于乙醇中，得到60的AMB乙醇溶液，喷雾之前将该溶液的温度控制在2327，更优选为25。0116将柠檬酸、富马酸置于高速混合机中，混合5分钟。0117将混合好的酸源置于湿法制粒锅中，将AMB乙醇溶液以260ML/MIN的加液速度进行湿法制粒，得到酸颗粒。0118所述湿法制粒时干燥进风控温在45，物料温度控制在40，出风温度控制在20。0119在另一优选例中，获得酸颗粒的湿法制粒时整粒目数为1030目，优选1420目，更优选16目。0120实施例20121碱颗粒中间体的制备0122将碳酸钙与维生素D3按照等比例混合均匀法混合均匀。0123将碳酸氢钠、香精、阿司帕坦、聚维酮依次加入。

25、到上述混合物料中，混合15分钟。0124将上述混合物料倒入沸腾干燥床中。0125将65重量的AMB溶解于水中，得到固含量为10的AMB溶液。0126进行一步法制粒，进风温度控制在75，物料温度控制在35，控制进液速度为200ML/MIN，3小时内将包衣液全部喷完后，关闭进风加热装置，以热风吹30分钟后，得碱颗粒中间品，其中包含0127说明书CN104173370A7/13页90128实施例30129碳酸钙和维生素D混合0130碳酸钙和维生素D组份比例如下0131碳酸钙2000重量份维生素D353重量份0132处方中，维生素D为微量，碳酸钙为多量，二者用量差异比较大，混合均匀比较困难，采用下面两。

26、种混合方法进行比较。0133混合方法1将处方量的碳酸钙和维生素D一起加入到高效混合机中，混合。0134混合方法2质量等分方式混合，将碳酸钙和维生素D即用维生素D同质量的碳酸钙与其混合，得到初级混合物，然后用与初级混合物等质量的碳酸钙混合得到次级混合物，以此类推直到碳酸钙全部混合。0135两种混合方法比较混合方法1，两种物料直接混合，所用时间较长，而且不容易混合均匀；混合方法2，混合所需时间短，且易混合均匀。0136以维生素D的含量为考察指标，每个混合时间点分别在6个不同的位置取样进行检测，6个点的维生素D的含量相对标准偏差（RSD）见下表。0137混合时间混合方法1RSD混合方法2RSD104。

27、31148204071373034410245324104602651010138在以上实施例中，不同的混合方法对维生素D的混合效果有明显差异，混合方法2说明书CN104173370A8/13页10明显优于混合方法1。0139实施例40140制备含钙泡腾片10141配方01420143根据处方量的10000片作为称量单位，进行称量。0144将碳酸钙与维生素D3按照等比例混合均匀法混合均匀，再加入碳酸氢钠、香精、阿司帕坦、聚维酮混合均匀，倒入沸腾干燥床中。以包衣液12固含量水溶液进行一步法制粒，进风温度控制在75，物料温度控制在35，控制流速和温度，3小时内将包衣液全部喷完后，关闭进风加热装置，。

28、以热风吹30分钟后，得碱颗粒中间品。0145将柠檬酸、富马酸置于湿法制粒锅中，因柠檬酸、富马酸水溶性好，受热不稳定，以乙醇溶解包衣粉，进行包衣制粒。因柠檬酸有一定的晶形，所以不需要加入很多的粘结剂，只需外层包裹包衣即可。开启喷雾装置，将包衣液均匀喷入锅体中，制粒时间控制在7分钟左右。制粒完毕后，经16目整粒后，放入沸腾干燥床中，冷风吹干即可，得酸颗粒。0146将碱颗粒和酸颗粒放入V型混合机中，混合20分钟，转速为10转/分钟，加入处方量的聚乙二醇混合5分钟，得混合颗粒。0147将颗粒放入压片机，片重控制在4G，转速控制在15RPM，压片压力控制在6KG。0148该片剂经检测，含量符合要求，维生。

29、素D3均匀度良好。片剂崩解时限为5分钟，泡腾后，溶液澄清。0149实施例50150三层泡腾片的制备0151配方说明书CN104173370A109/13页110152原料名称单片称量量（MG）百分比碳酸钙20004215维生素D30005000碳酸氢钠6501372微晶纤维素6001264富马酸150316柠檬酸7001475橙味香精200421阿司帕坦150316聚乙二醇30063滑石粉20042乳糖185390聚维酮6012647450001530154将碳酸钙与维生素D3按照等比例混合均匀法混合均匀，再加入碳酸氢钠、微晶纤维素混合均匀，以聚维酮10固含量水溶液作为粘合剂进行湿法制粒，进风。

30、温度控制在75，物料温度控制在35，控制流速和温度，3小时内将包衣液全部喷完后，关闭进风加热装置，以热风吹30分钟后，得碱颗粒中间品，与微晶纤维素、滑石粉、香精、阿斯帕坦混合均匀作为第一层备用。0155乳糖作为第二层备用。0156将柠檬酸、富马酸置于湿法制粒锅中，聚维酮10固含量水溶液作为粘合剂进行湿法制粒，得酸颗粒，加入微晶纤维素、聚乙二醇作为第三层备用。0157将第一层物料放入压片机，预压；加入第二层物料再次预压；加入第三层物料压片即得。0158实施例60159包衣粉为II型0160配方0161说明书CN104173370A1110/13页120162根据处方量的10000片作为称量单位，。

31、进行称量。0163将碳酸钙与维生素D3按照等比例混合均匀法混合均匀，再加入碳酸氢钠、香精、阿司帕坦、富马酸、聚维酮混合均匀，倒入沸腾干燥床中。以包衣液12固含量水溶液进行一步法制粒，进风温度控制在75，物料温度控制在35，控制流速和温度，3小时内将包衣液全部喷完后，关闭进风加热装置，以热风吹30分钟后，得碱颗粒中间品。0164将柠檬酸置于湿法制粒锅中，因柠檬酸水溶性好，受热不稳定，以乙醇溶解包衣粉，进行包衣制粒。因柠檬酸有一定的晶形，所以不需要加入很多的粘结剂，只需外层包裹包衣即可。开启喷雾装置，将包衣液均匀喷入锅体中，制粒时间控制在7分钟左右。制粒完毕后，经16目整粒后，放入沸腾干燥床中，冷。

32、风吹干即可，得酸颗粒。0165将碱颗粒和酸颗粒放入V型混合机中，混合20分钟，转速为10转/分钟，加入处方量的聚乙二醇混合5分钟，得混合颗粒。将颗粒放入压片机，片重控制在4G，转速控制在15RPM，压片压力控制在6KG。0166实施例70167酸颗粒用水配制包衣液0168配方0169说明书CN104173370A1211/13页130170根据处方量的10000片作为称量单位，进行称量。0171将碳酸钙与维生素D3按照等比例混合均匀法混合均匀，再加入碳酸氢钠、香精、阿司帕坦、富马酸、聚维酮混合均匀，倒入沸腾干燥床中。以包衣液12固含量水溶液进行一步法制粒，进风温度控制在75，物料温度控制在35。

33、，控制流速和温度，3小时内将包衣液全部喷完后，关闭进风加热装置，以热风吹30分钟后，得碱颗粒中间品。0172将柠檬酸置于湿法制粒锅中，因柠檬酸水溶性好，受热不稳定，以水溶解包衣粉，进行包衣制粒。开启喷雾装置，将包衣液均匀喷入锅体中，制粒时间控制在7分钟左右。制粒完毕后，经16目整粒后，放入沸腾干燥床中，冷风吹干即可，得酸颗粒。0173将碱颗粒和酸颗粒放入V型混合机中，混合20分钟，转速为10转/分钟，加入处方量的聚乙二醇混合5分钟，得混合颗粒。0174将颗粒放入压片机，片重控制在4G，转速控制在15RPM，压片压力控制在6KG。0175实施例80176说明书CN104173370A1312/1。

34、3页140177制备方法同实施例1。0178试验例10179对实施例14所得产品进行检测，制备的泡腾颗粒分别裸露置于温度25，相对湿度60的环境中放置，于2H，4H，8H和一周取样，以如下指标，对上述获得的4种碳酸钙泡腾剂进行考察，主要考察崩解时间、溶解后的溶液澄清度情况、放置一段时间后碳酸钙和维生素D的含量情况，结果见表1。0180表1检测结果0181实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8初始崩解时间（MIN）56554初始溶液情况澄清澄清澄清澄清澄清放置2小时溶液情况澄清澄清澄清澄清澄清放置4小时溶液情况澄清澄清稍微浑浊稍微浑浊澄清放置8小时溶液情况澄清稍微浑浊浑浊浑浊澄清一周后崩解时间。

35、（MIN）481095一周后溶液情况稍微浑浊浑浊严重浑浊严重浑浊稍微浑浊一周后碳酸钙含量MG1990192162892005一周后维生素D含量G502411345331497说明书CN104173370A1413/13页150182通过以上的检测结果可以看出，实施例2的崩解时间长，而且片子放置后比较溶液吸湿，影响了崩解和溶液澄清度并且维生素D降解明显，由于第一层与第二层接触需要一定时间；实施例3中所用的包衣粉II型为不防水包衣粉，所以片子放置一周后，吸湿情况明显，且酸颗粒与碱颗粒已经有反应了；实施例4中，酸颗粒制备中包衣粉是用水为溶解介质进行湿法制粒的，在制粒过程中一部分柠檬酸发生了溶解，未被。

36、包衣，所以片子在放置过程中碳酸钙与柠檬酸发生了反应，导致片子发生显著的变化。实施例5在一定范围内增加粘合剂的用量，所制的颗粒比较大且不容易过筛，对片子的崩解情况基本没有影响，在一定范围内增加酸味剂的用量，基本不影响片子压制及崩解情况，但是对溶液的口味会有影响。实施例1泡腾片的制备方法能更好的保护碳酸钙和维生素D，延长了片子的贮存时间。0183众所周知，泡腾片作为一种片剂剂型，对于水分特别敏感，不能久置于空气中。罗氏“力度伸”和本发明生产的泡腾片同时放置于空气中，力度伸1分钟后表面受潮，2天后风化。本产品可放置一周，表面无任何变化。0184将本发明泡腾片与“力度伸”同时置于水中，5分钟内全部泡腾结束，溶液呈透明、带有甜橙味饮料。0185以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。说明书CN104173370A15。