相关申请信息
本申请是2012年6月28日提交的、发明名称为“稳定化的包含核-壳微囊的局部制剂”的中国专利申请201280024937.1的分案申请。
本申请要求2011年6月29日提交的美国临时申请序列号61/502,725的权益，其特此通过参考全部引入。
技术领域
本发明涉及用于局部施用的组合物，且特别地涉及稳定化的包含核-壳微囊的局部制剂的组合物。
背景技术
具有包围在金属氧化物壳内的核的微囊已被提出作为局部给药的组合物的受控形式。已显示，多种活性试剂例如抗痤疮试剂可包封在金属氧化物壳内。例如，国际申请No.PCT/IL/2008/000140(作为WO 2008/093346公布)描述了包含过氧化苯甲酰(BPO)和类视黄醇的方法和组合物，所述过氧化苯甲酰和类视黄醇中的至少一种和根据一些实施方案它们两者被基于二氧化硅的壳包封。国际申请No.PCT/IL2010/001092(作为WO 2011/080741公布)描述了利用微囊的方法和组合物，该微囊具有拥有包封的活性试剂例如过氧化苯甲酰和/或全反式视黄酸(ATRA)的稳定化的核。将这两个国际申请都特此通过参考全部引入。
发明内容
多种利用具有拥有包封的活性试剂的稳定化的核的微囊的方法和组合物是已知的。尽管这样的包含包封的BPO和包封的ATRA的组合物的多个实施方案对于它们的预期目的是有用的，但是在涉及这些和另外的微囊化的BPO/类视黄醇组合物的另外的研究和产物开发期间，发现一些制剂呈现出一些保存期问题，例如，物理稳定性、类视黄醇稳定性和/或微生物含量问题，特别是在长期储存和/或升高的储存温度之后。之前尚未认识到这些问题的程度和来源。例如，据信，包含BPO的组合物将不太可能具有微生物含量问题，因为BPO是强的氧化剂和有效的抗微生物剂。通过包含抗微生物剂来解决微生物含量问题的初始尝试被如下发现复杂化：一些抗微生物剂导致类视黄醇降解。通过在组合物中包含表面活性稳定剂来解决物理稳定性问题的初始尝试同样被如下发现复杂化：一些稳定剂也导致类视黄醇降解。
本发明的发明人发现可提供具有物理稳定性、类视黄醇稳定性和/或微生物稳定性的包含各自为分离的包封形式的过氧化苯甲酰和类视黄醇两者的组合物。
在其第一方面中，本发明提供用于局部施用的组合物，包含：多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一无机聚合物的第一壳；和多个第二核-壳微囊，其包括包含类视黄醇的第二核和包含第二无机聚合物的第二壳；其中所述组合物为包含聚氧乙烯硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯的水包油乳液，其中所述聚氧乙烯硬脂酸酯与所述硬脂酸甘油酯之比在0.1:10-10:0.1的范围内。在一个实施方案中，所述聚氧乙烯硬脂酸酯与所述硬脂酸甘油酯之比在1:10-10:1的范围内。在另一实施方案中，所述聚氧乙烯硬脂酸酯与所述硬脂酸甘油酯之比在1:5-5:1的范围内。在另一实施方案中，所述聚氧乙烯硬脂酸酯与所述硬脂酸甘油酯之比在2:3-3:2的范围内。
在另外的方面中，本发明提供用于局部施用的组合物，包含：多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一无机聚合物的第一壳；和多个第二核-壳微囊，其包括包含类视黄醇的第二核和包含第二无机聚合物的第二壳；其中所述组合物为包含至少一种非离子型聚合物分散剂和至少一种增稠剂的凝胶形式。
在还另外的方面中，本发明提供用于局部施用的组合物，包含：多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一无机聚合物的第一壳；多个第二核-壳微囊，其包括包含类视黄醇的第二核和包含第二无机聚合物的第二壳；和对于如下是有效的量的稳定剂：(i)如在将所述组合物在30℃的储存条件下储存三个月之后测量的，将所述组合物中的过氧化苯甲酰的量和类视黄醇的量保持在为初始量的至少约90％的水平；和(ii)如在将所述组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 51标准的水平。
在还另外的方面中，本发明提供用于局部施用的凝胶形式的组合物，包含：多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一二氧化硅聚合物的第一壳；多个第二核-壳微囊，其包括包含全反式视黄酸(ATRA)的第二核和包含第二二氧化硅聚合物的第二壳；和其量对于提供选自如下的至少一种稳定作用是有效的至少一种非离子型聚合物：(i)粘度稳定作用，由此保持所述组合物的粘度，使得如在制造并随后在25℃下储存三个月之后测量的所述组合物的粘度的变化小于约30％，和(ii)降解稳定作用，由此如在制造并随后在25℃下储存三个月之后测量的所述ATRA的降解量小于约10％。
在另一方面中，本发明提供用于局部施用的乳液形式的组合物，包含：多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一二氧化硅聚合物的第一壳；多个第二核-壳微囊，其包括包含全反式视黄酸(ATRA)的第二核和包含第二二氧化硅聚合物的第二壳；和包含对于如下是有效的量的至少一种非离子型表面活性剂和至少一种抗微生物剂的稳定剂：(i)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将所述组合物中的过氧化苯甲酰的量和类视黄醇的量保持在初始量的至少约90％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；和(ii)如在将所述组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 51标准的水平。
本发明还提供用于局部施用的乳液形式的组合物，包含：多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一二氧化硅聚合物的第一壳，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰以约6重量％的初始量存在于所述组合物中；多个第二核-壳微囊，其包括包含全反式视黄酸(ATRA)的第二核和包含第二二氧化硅聚合物的第二壳，基于所述组合物的总重量，所述ATRA以约0.1重量％的初始量存在于所述组合物中；和包含如下的稳定剂：(a)选自聚氧乙烯100硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯的至少一种非离子型表面活性剂；和(b)选自羟苯甲酯和咪唑烷基脲的至少一种抗微生物剂；其中所述稳定剂以对于如下是有效的量存在：(ia)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将过氧化苯甲酰的量保持在基于所述组合物的总重量的至少约5.4重量％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；(ib)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将ATRA的量保持在基于所述组合物的总重量的至少约0.09重量％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；(ii)如在将所述组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 51标准的水平；和(iii)如在将所述组合物在25℃下储存三个月之后测量的，将所述组合物的本体粘度保持在约一百万cp或更小且在初始本体粘度的约70％-约130％的范围内。
根据其方面的另一个，本发明提供用于局部施用的乳液形式的组合物，包含：多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一二氧化硅聚合物的第一壳，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰以约3重量％的初始量存在于所述组合物中；多个第二核-壳微囊，其包括包含全反式视黄酸(ATRA)的第二核和包含第二二氧化硅聚合物的第二壳，基于所述组合物的总重量，所述ATRA以约0.05重量％的初始量存在于所述组合物中；和包含如下的稳定剂：(a)选自聚氧乙烯100硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯的至少一种非离子型表面活性剂；和(b)选自羟苯甲酯和咪唑烷基脲的至少一种抗微生物剂；其中所述稳定剂以对于如下是有效的量存在：(ia)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将过氧化苯甲酰的量保持在基于所述组合物的总重量的至少约2.7重量％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；(ib)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将ATRA的量保持在基于所述组合物的总重量的至少约0.045重量％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；(ii)如在将所述组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 51标准的水平；和(iii)如在将所述组合物在25℃下储存三个月之后测量的，将所述组合物的本体粘度保持在约一百万cp或更小且在初始本体粘度的约70％-约130％的范围内。
本发明进一步提供包装产品，其包括能密封的容器和容纳在所述能密封的容器内的如本文中所描述的组合物。
下面更详细地描述其这些方面和另外的实施方案。
附图说明
为了理解本公开内容和了解其在实践中可如何实施，现在将参考附图仅通过非限制性实例描述实施方案，在附图中：
图1说明根据实施例15-33制备的本发明的一系列制剂在40℃下储存4周之后的ATRA和BPO含量。还示出了所述制剂各自中的抗微生物剂的量(羟苯甲酯(MP)、羟苯丙酯(PP)、苯氧基乙醇(PE)、和/或咪唑烷基脲(GE)的重量％)以及0.4％聚羧乙烯的存在(+)或不存在(-)。
图2说明根据实施例15-33制备的本发明的制剂在40℃下储存4周之后的本体粘度。还示出了所述制剂各自中的抗微生物剂的量(羟苯甲酯(MP)、羟苯丙酯(PP)、苯氧基乙醇(PE)、和/或咪唑烷基脲(GE)的重量％)以及0.4％聚羧乙烯的存在(+)或不存在(-)。
图3说明根据实施例15-33制备的本发明的一系列制剂在30℃下储存4周之后的ATRA和BPO含量。还示出了所述制剂各自中的抗微生物剂的量(羟苯甲酯(MP)、羟苯丙酯(PP)、苯氧基乙醇(PE)、和/或咪唑烷基脲(GE)的重量％)以及0.4％聚羧乙烯的存在(+)或不存在(-)。
图4说明根据实施例15-33制备的本发明的一系列制剂在25℃下储存4周之后的ATRA和BPO含量。还示出了所述制剂各自中的抗微生物剂的量(羟苯甲酯(MP)、羟苯丙酯(PP)、苯氧基乙醇(PE)、和/或咪唑烷基脲(GE)的重量％)以及0.4％聚羧乙烯的存在(+)或不存在(-)。
图5说明根据实施例15-33制备的本发明的制剂在25℃下储存4周之后的本体粘度。还示出了所述制剂各自中的抗微生物剂的量(羟苯甲酯(MP)、羟苯丙酯(PP)、苯氧基乙醇(PE)、和/或咪唑烷基脲(GE)的重量％)以及0.4％聚羧乙烯的存在(+)或不存在(-)。
具体实施方式
一些实施方案提供用于局部施用的组合物，其中所述组合物包含：具有包含BPO的核和包含无机聚合物的壳的微囊、具有包含类视黄醇的核和包含无机聚合物的壳的微囊、和稳定剂。所述稳定剂向所述组合物提供物理稳定作用(例如，本体粘度稳定作用)、化学稳定作用(例如，活性成分稳定作用)和/或抗微生物稳定作用，如下面更详细地描述的。所述组合物可为多种形式，包括，但不限于，乳液形式、乳膏形式、水溶液形式、油形式、软膏形式、糊形式、凝胶形式、洗剂形式、和悬浮液形式。在一些实施方案中，在所述组合物的形成之前，所述具有包含类视黄醇或BPO的核的微囊可为乳液形式。在进一步的实施方案中，这些乳液可引入到乳膏、凝胶、洗剂、或提供上述组合物的其它形式中。
在一些实施方案中，所述组合物为凝胶形式。已令人惊奇地发现，以分离的包封形式包含过氧化苯甲酰和类视黄醇两者的凝胶制剂在所述凝胶制剂中的非离子型聚合物分散剂和增稠剂的存在下提供类视黄醇稳定性。例如，一个实施方案提供用于局部施用的组合物，包含：多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一无机聚合物的第一壳；多个第二核-壳微囊，其包括包含类视黄醇的第二核和包含第二无机聚合物的第二壳；其中所述组合物为包含至少一种非离子型聚合物分散剂和至少一种增稠剂的凝胶形式。如在下面的实施例中所说明的，在一些实施方案中，类视黄醇在包含非离子型聚合物分散剂(例如PVP)的凝胶中的稳定性令人惊奇地优于类视黄醇在不包含非离子型聚合物分散剂的凝胶形式中的稳定性。
在另外的实施方案中，所述组合物为乳液形式。已令人惊奇地发现，在一些实施方案中，在所述乳液中的所述类视黄醇是令人惊奇地稳定的。该发现与原本相反会预期在乳液中的油和表面活性剂使类视黄醇泄漏到其保护性微囊外部的速率增加的熟练技术人员的预期是相反的。令人惊奇地，未观察到这样的泄漏增加。例如，一个实施方案提供用于局部施用的组合物，包含：多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一无机聚合物的第一壳；和多个第二核-壳微囊，其包括包含类视黄醇的第二核和包含第二无机聚合物的第二壳；其中所述组合物为在包含聚氧乙烯硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯的水乳液中的油，其中所述聚氧乙烯硬脂酸酯与所述硬脂酸甘油酯之比在0.1:10-10:0.1的范围内。在一个实施方案中，所述聚氧乙烯硬脂酸酯与所述硬脂酸甘油酯之比在1:10-10:1的范围内。在另一实施方案中，所述聚氧乙烯硬脂酸酯与所述硬脂酸甘油酯之比在1:5-5:1的范围内。在另一实施方案中，所述聚氧乙烯硬脂酸酯与所述硬脂酸甘油酯之比在2:3-3:2的范围内。如在下面的实施例中所说明的，在一些实施方案中，所述乳液形式的类视黄醇的稳定性令人惊奇地可与凝胶形式的类视黄醇的稳定性相比。
可使用多种天然油和合成油(例如硅油)及其混合物作为水包油乳液中的油组分。合成油的非限制性实例包括石蜡油、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、硅油(例如二甲硅油和环甲硅油)及其混合物。天然油的非限制性实例包括角鲨烷、杏仁油、蓖麻油、橄榄油、霍霍巴油、葵花油、大豆油、葡萄籽油及其混合物。油在所述组合物中的量可在约0.05％重量/重量-约50％重量/重量的范围内。在一个实施方案中，油在所述组合物中的量可在约0.5％重量/重量-约20％重量/重量的范围内。在一个实施方案中，油在所述组合物中的量可在约1％重量/重量-约10％重量/重量的范围内。
所述组合物的凝胶和乳液形式可任选地包含另外的成分。例如，在一个实施方案中，所述组合物可包含至少一种湿润剂。湿润剂的非限制性实例包括选自丙二醇、甘油、聚乙二醇-X、及其混合物的水溶性湿润剂，其中X表示乙二醇单元的平均数且在200-10,000的范围内。
微囊
如本文中所使用的，术语“微囊”是指具有能够包裹、包封或俘获化合物的核-壳结构的任何微米或纳米尺寸的颗粒，所述化合物包括但不限于活性成分例如BPO和/或类视黄醇(例如，ATRA)。在一些实施方案中，通过溶胶-凝胶方法制造微囊，例如，如WO 03/034979和WO 2011/080741中大体描述的。
核
如本文中所使用的，术语“核”是指微囊的内部部分，其包含被所述微囊的壳包围的至少一种活性成分。在一些实施方案中，所述核在室温下可为固体。在另外的实施方案中，所述核在室温下可为半固相。在一些实施方案中，所述核可为乳液形式，例如水包油乳液。在一些实施方案中，所述核可为油溶液形式。在一些实施方案中，所述核可为水溶液形式。在一些实施方案中，所述核可为分散体形式。
另外的化合物可存在于核中。所述可存在于核中的另外的化合物的非限制性实例包括相变材料(PCM)、载体、赋形剂、抗氧化剂、药学上可接受的聚合物、和盐。在一些实施方案中，所述核包含至少一种相变材料。如在本文中的别处更详细地描述的，示例性的相变材料包括，但不限于，天然和合成石蜡；C10-C100(直链、支化、和环状)烷烃、烯烃和炔烃；C10-C100脂族醇(例如，脂肪醇)；脂肪酸；巴西棕榈蜡；蜂蜡；及其混合物。在一些实施方案中，所述核包含至少一种抗氧化剂。抗氧化剂的实例包括，但不限于，丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E棕榈酸酯、维生素C、维生素C的酯、和维生素C的一种或多种盐。
壳
如本文中所使用的，术语“壳”是指微囊的包围所述微囊的核的部分。在一些实施方案中，所述壳包含无机聚合物(例如，二氧化硅聚合物)。在一些实施方案中，所述无机聚合物可由溶胶-凝胶前体制备。
如本文中所使用的，术语“溶胶-凝胶前体”是指通过原位聚合(无机溶胶-凝胶聚合方法)提供玻璃或陶瓷材料的任何金属或半金属有机-金属单体、或其预聚物(这意味着若干单体聚合在一起)。在一些实施方案中，所述溶胶-凝胶前体可为金属或半金属有机-金属单体。溶胶-凝胶前体的实例包括，但不限于，金属烷氧基化合物单体；半金属烷氧基化合物单体；金属酯单体；半金属酯单体；硅氮烷单体；胶体二氧化硅；式M(R)n(P)m的单体，其中M可为金属或半金属元素，R可为能水解的取代基，n可为2-6的整数，P可为不能聚合的取代基，和m可为0-6的整数；及其部分水解和部分缩合的聚合物。多种金属或半金属元素可用在所述溶胶-凝胶前体中，例如，Si、Ti、Zr、Al、和Zn。半金属烷氧基化合物单体的实例包括，但不限于，四甲氧基硅烷(也称作原硅酸四甲酯或TMOS)、四乙氧基硅烷(也称作原硅酸四乙酯或TEOS)、二甲基二甲氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、二乙基二甲氧基硅烷、和硅酸钠。
在一些实施方案中，所述溶胶-凝胶前体可选自硅烷氧基化合物单体；硅酯单体；式Si(R)n(P)m的单体，其中R可为能水解的取代基，n可为2-4的整数，P可为不能聚合的取代基，和m可为0-4的整数；以上中的任意的部分水解和部分缩合的聚合物，和以上中的任意的混合物。硅烷氧基化合物单体的非限制性实例包括四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、及其组合。式Si(R)n(P)m的单体的非限制性实例包括甲基三甲氧基硅烷、二甲基二甲氧基硅烷、及其组合。
活性成分
如本文中所使用的，术语“活性成分”是指可用于药物和/或化妆品中并向最终产品提供至少一种期望的性质的分子或物质。本文中描述的活性成分在组合物中的量按照基于所述组合物的总重量，活性成分在所述组合物中的重量百分数表示，除非另外说明。活性成分的实例包括但不限于BPO和类视黄醇(例如，ATRA)。所述活性成分可以多种浓度存在于本文中描述的组合物中。例如，在一些实施方案中，基于所述组合物的总重量，活性成分在所述组合物中的量按重量计可为约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约3％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、或者在这些值中的任意两者之间的范围。在一些实施方案中，基于所述组合物的总重量，活性成分的量可在约0.01重量％-约1重量％的范围内。在一些实施方案中，基于所述组合物的总重量，活性成分的量可在约1重量％-约10重量％的范围内。在特别的实施方案中，基于所述组合物的总重量，活性成分的量可为约3重量％或约6重量％。在另外的实施方案中，基于所述组合物的总重量，活性成分的量可为约0.1重量％或约0.05重量％。在其中存在多种活性成分的实施方案中，可包括前述量的任意组合。
所述活性成分可为药物试剂、化妆品试剂、皮肤病学试剂、农用化学品试剂、或前述的任意组合。在特别的实施方案中，所述药物试剂、化妆品试剂、和/或皮肤病学试剂可为抗痤疮试剂。活性成分的实例包括，但不限于，过氧化苯甲酰(BPO)和类视黄醇。类视黄醇的实例包括，但不限于，全反式视黄醇、全反式视黄酸(也称作维甲酸或ATRA)、视黄醇、视黄醛、异维甲酸、9-顺式视黄酸、阿维A酯(及其代谢物阿维A)、他扎罗汀、蓓萨罗丁、和阿达帕林。在一些实施方案中，所述活性成分可为过氧化苯甲酰。在一些实施方案中，所述活性成分可为类视黄醇。在一些实施方案中，所述活性成分可为ATRA。在一些实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述类视黄醇可以在约0.01重量％-约1重量％范围内的量存在于所述组合物中。在特别的实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述类视黄醇可以在约0.05重量％至约0.1重量％范围内的量存在于所述组合物中。在一些实施方案中，基于所述组合物的总重量，过氧化苯甲酰可以在约1重量％-约10重量％范围内的量存在于所述组合物中。在特别的实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述BPO可以约6重量％的量存在于所述组合物中。在另外的实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述BPO可以约3重量％的量存在于所述组合物中。
在一个实施方案中，BPO的量可为约6重量％和类视黄醇的量可为约0.1重量％。示例性实施方案可为用于局部施用的乳液形式的组合物，包含：
多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一二氧化硅聚合物的第一壳，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰以约6重量％的初始量存在于所述组合物中；
多个第二核-壳微囊，其包括包含全反式视黄酸(ATRA)的第二核和包含第二二氧化硅聚合物的第二壳，基于所述组合物的总重量，所述ATRA以约0.1重量％的初始量存在于所述组合物中；和
稳定剂，其包含(a)选自聚氧乙烯100硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯的至少一种非离子型表面活性剂；和(b)选自羟苯甲酯和咪唑烷基脲的至少一种抗微生物剂；
其中所述稳定剂以对于如下是有效的量存在：
(ia)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将过氧化苯甲酰的量保持在基于所述组合物的总重量的至少约5.4重量％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；
(ib)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将ATRA的量保持在基于所述组合物的总重量的至少约0.09重量％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；
(ii)如在将所述组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 51标准的水平；和
(iii)如在将所述组合物在25℃下储存三个月之后测量的，将所述组合物的本体粘度保持在约一百万cp或更小且在初始本体粘度的约70％-约130％的范围内。
在另一实施方案中，BPO的量可为约3重量％和类视黄醇的量可为约0.05重量％。示例性实施方案可为用于局部施用的乳液形式的组合物，包含：
多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一二氧化硅聚合物的第一壳，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰以约3重量％的初始量存在于所述组合物中；
多个第二核-壳微囊，其包括包含全反式视黄酸(ATRA)的第二核和包含第二二氧化硅聚合物的第二壳，基于所述组合物的总重量，所述ATRA以约0.05重量％的初始量存在于所述组合物中；和
稳定剂，其包含(a)选自聚氧乙烯100硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯的至少一种非离子型表面活性剂；和(b)选自羟苯甲酯和咪唑烷基脲的至少一种抗微生物剂；
其中所述稳定剂以对于如下是有效的量存在：
(ia)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将过氧化苯甲酰的量保持在基于所述组合物的总重量的至少约2.7重量％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；
(ib)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将ATRA的量保持在基于所述组合物的总重量的至少约0.045重量％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；
(ii)如在将所述组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 51标准的水平；和
(iii)如在将所述组合物在25℃下储存三个月之后测量的，将所述组合物的本体粘度保持在约一百万cp或更小且在初始本体粘度的约70％-约130％的范围内。
在一些实施方案中，所述微囊可构造成通过提取(extraction)释放包封在核中的至少一种活性成分。如本文中所使用的，术语“提取”是指在局部施用时诱导活性成分从其密封剂释放的动作或机制。在一些实施方案中，所述提取可通过摩擦或铺展动作诱导。在一些实施方案中，所述提取可经由组合物的干燥诱导。在一些实施方案中，所述提取可通过使微囊与脂肪、脂质、和/或油接触而诱导。在一些实施方案中，所述脂肪、脂质、和/或油存在于皮肤中。在一些实施方案中，所述提取可通过使微囊与水、电解质、表面活性剂、缓冲剂、或其任意组合物接触而诱导。在一些实施方案中，所述水和电解质存在于体液例如汗中，或者存在于皮肤表面上。在一些实施方案中，在局部施用之前，将所述电解质、所述表面活性剂、所述缓冲剂、或其混合物添加到所述组合物中。
稳定剂
现已发现，在本文中称作“稳定剂”的多种化合物，当以有效的量用在如本文中所描述的组合物中时，可提供多种类型的稳定作用，包括活性成分稳定作用、本体粘度稳定作用和/或抗微生物稳定作用。例如，在多个实施方案中，稳定剂在如本文中所描述的组合物中的有效量可为以下稳定作用的类型或程度中的至少一种：
(a)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将所述组合物中的活性成分的量(例如，BPO的量和类视黄醇的量)保持在为初始量的至少约90％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；
(b)如在将所述组合物在5℃的储存条件下储存两年之后测量的，将所述组合物中的活性成分的量(例如，BPO的量和类视黄醇的量)保持在为初始量的至少约97％的水平；
(c)如在将所述组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 51标准的水平；
(d)如在将所述组合物在25℃的储存条件下储存六个月之后通过微生物限度测试(MLT)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 61标准的水平；
(e)如在将所述组合物在25℃下储存三个月之后测量的，将所述组合物的本体粘度保持在选自约一百万cp或更小、约500,000或更小、和约300,000或更小的水平；
(f)如在将所述组合物在25℃下储存三个月之后测量的，将所述组合物的本体粘度保持在选自约60,000cp或更大、约80,000或更大、和约120,000或更大的水平；
(g)如在将所述组合物在25℃下储存三个月之后测量的，将所述组合物的本体粘度保持在初始本体粘度的约70％-约130％的范围内的水平。
稳定剂可为单一化合物或化合物的混合物。在一些实施方案中，稳定剂可提供单一类型的稳定性，例如活性成分稳定作用、本体粘度稳定作用或抗微生物稳定作用，包括但不限于以上稳定作用类型(a)至(g)之一。在另外的实施方案中，稳定剂可提供两种或更多种类型的稳定性，例如活性成分稳定作用、本体粘度稳定作用或抗微生物稳定作用中的两种或更多种，包括但不限于以上多种稳定作用类型(a)至(g)。在一些实施方案中，有效量的稳定剂提供特别类型的稳定性，和不同的量提供不同类型的稳定性。由本文中提供的教导所引导的常规实验可用于确定提供一种或多种类型的稳定性的化合物及其混合物，且因此本文中提供的描述包括有效的稳定剂和稳定作用类型的所有组合。
多种化合物可用作稳定剂，包括非离子型表面活性剂、水溶性非离子型聚合物(包括非离子型聚合物分散剂和水溶性非离子型聚合物)、抗微生物剂、增稠剂(包括离子型和非离子型增稠剂)、及其混合物。
可用作稳定剂的非离子型表面活性剂的非限制性实例包括但不限于聚氧乙烯硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯。合适的聚氧乙烯硬脂酸酯的非限制性实例包括聚氧乙烯-8硬脂酸酯、聚氧乙烯-20硬脂酸酯、聚氧乙烯-40硬脂酸酯、聚氧乙烯-100硬脂酸酯、及其混合物。合适的硬脂酸甘油酯的非限制性实例包括单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、及其混合物。聚氧乙烯硬脂酸酯和/或硬脂酸甘油酯在所述组合物中(例如在乳液组合物)中的量可在约0.1％重量/重量-约30％重量/重量的范围内。在一个实施方案中，聚氧乙烯硬脂酸酯和/或硬脂酸甘油酯在所述组合物中的量可在约0.5％重量/重量-约10％重量/重量的范围内。在一个实施方案中，聚氧乙烯硬脂酸酯和/或硬脂酸甘油酯在所述组合物中的量可在约1％重量/重量-约5％重量/重量的范围内。
水溶性非离子型聚合物的非限制性实例包括非离子型聚合物分散剂例如(但不限于)聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯基吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯、聚酰胺、聚氨酯、聚脲、及其混合物。水溶性非离子型聚合物(例如聚合物分散剂)在所述组合物中的量可在约0.05％重量/重量-约20％重量/重量的范围内。在一个实施方案中，水溶性非离子型聚合物在所述组合物中的量可在约0.1％重量/重量-约10％重量/重量的范围内。在一个实施方案中，水溶性非离子型聚合物在所述组合物的量可在约0.5％重量/重量-约5％重量/重量的范围内。
增稠剂的非限制性实例包括羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟甲基纤维素(HMC)、聚丙烯酸均聚物、聚丙烯酸共聚物、二氧化硅及其衍生物、黄原胶、阿拉伯树胶、聚乙烯醇、脂肪醇、硅酸镁铝(veegum)、合成粘土(laponite)、粘土、及其混合物。聚丙烯酸聚合物和共聚物可在本文中称作卡波姆(carbomer)，其可以多种商品名例如卡波姆934、卡波姆941、卡波姆934P、聚羧乙烯910、聚羧乙烯934、聚羧乙烯941等商购得到。增稠剂在所述组合物中的量可在约0.01％重量/重量-约10％重量/重量的范围内。在一个实施方式实施方案中，增稠剂在所述组合物中的量可在约0.05％重量/重量-约5％重量/重量的范围内。在一个实施方式实施方案中，增稠剂在所述组合物中的量可在约0.1％重量/重量-约2％重量/重量的范围内。在包含聚合物分散剂和增稠剂两者的组合物的实施方式实施方案中，所述聚合物分散剂可不同于所述增稠剂。
在一个实施方案中，所述稳定剂为聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚氧乙烯100硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯氧基乙醇、咪唑烷基脲、或其混合物。另外的可用作稳定剂的化合物可通过由本文中提供的教导所引导的常规实验确定。关于包含BPO作为活性成分的组合物，即使BPO呈现出抗微生物性质，也不认为BPO是稳定剂。因此，本文中提及包含BPO作为活性成分的组合物中的稳定剂或抗微生物剂将被本领域技术人员理解为提及不是BPO的第二抗微生物剂。
所述稳定剂可为单一化合物或化合物的混合物且可提供超过一种类型的稳定性，例如，活性成分稳定作用、本体粘度稳定作用和/或抗微生物稳定作用。例如，在一个实施方案中，所述稳定剂可为聚氧乙烯100硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、或它们的混合物，其量提供如本文中所描述的活性成分稳定作用和本体粘度稳定作用。在另一实施方案中，所述稳定剂可为抗微生物剂，包括但不限于羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯氧基乙醇、咪唑烷基脲、或它们的混合物，其量提供如本文中所描述的活性成分稳定作用和抗微生物稳定作用。在另一实施方案中，所述稳定剂可包括聚氧乙烯100硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、或其混合物，和进一步包括羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯氧基乙醇、咪唑烷基脲、或其混合物，其量提供如本文中所描述的活性成分稳定作用、本体粘度稳定作用和抗微生物稳定作用。
在一些实施方案中，所述稳定剂可以对于保持所述组合物的粘度是有效的量存在。在一些实施方案中，可保持所述组合物的粘度，使得如在制造并随后在约25℃下储存三个月之后测量的所述组合物的粘度变化可小于约30％。在一些实施方案中，可保持所述组合物的粘度，使得如在制造并随后在约25℃下储存三个月之后测量的所述组合物的粘度变化可小于约20％。在一些实施方案中，可保持所述组合物的粘度，使得如在制造并随后在约5℃下储存三个月之后测量的所述组合物的粘度变化可小于约30％。
在一些实施方案中，所述稳定剂可以对于抑制所述组合物中的至少一种活性成分的降解是有效的量存在。在一些实施方案中，所述活性成分可为类视黄醇。在一些实施方案中，所述活性成分可为全反式视黄酸(ATRA)。在一些实施方案中，如在制造并随后在约25℃下储存三个月之后测量的ATRA的降解量可小于约10％。在一些实施方案中，如在制造并随后在约25℃下储存三个月之后测量的ATRA的降解量可小于约5％。在一些实施方案中，如在制造并随后在约5℃下储存三个月之后测量的ATRA的降解量可小于约10％。在一些实施方案中，如在制造并随后在约5℃下储存三个月之后测量的ATRA的降解量可小于约5％。
本领域技术人员理解，对于本体粘度测量所获得的值取决于测量仪器、所使用的转子、仪器的速度和测量温度。本文中提及的本体粘度测量是使用装有小的样品适配器、转子#63(LV3)或转子#SC4-25的Brookfield LVDV-II+Pro粘度计在1rpm和30℃±0.5℃的温度下测量的。抗微生物稳定性可根据USP 51标准测量，如在将所述组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的，和/或抗微生物稳定性可根据USP 61标准测量，如在将所述组合物在25℃的储存条件下储存六个月之后通过微生物限度测试(MLT)测量的。
相变材料
如本文中所使用的，术语“相变材料”(PCM)是指能够根据其暴露的温度改变其物质(相)状态、或至少其粘度的任何物质。PCM典型地具有高的熔化热，其使得它们能够在一定温度下熔化和固化，并且能够储存和释放大量的能量。当PCM材料从固体变成液体和反过来时，吸收或释放热量。当PCM达到其改变相或粘度的温度(例如其熔化温度)时，其吸收大量的热量，但保持在几乎恒定的温度。PCM继续吸收热量而没有温度的显著升高，直到所有材料转变为液相。当在所得液体材料周围的环境温度下降时，PCM固化，释放其储存的潜热。
如本文中所描述的，PCM典型地为与本文中描述的包封在微囊中的活性成分、所形成的乳液、和微囊的壳是非反应性的。在一些实施方案中，所述PCM可为有机材料。PCM的实例包括，但不限于，天然或合成石蜡(典型地为具有分子式CnH2n+2(n＝10-100)的化合物)，C10-C100直链、支化和环状烷烃，C10-C100直链、支化和环状烯烃(具有提到的碳数和至少一个双键的化合物)，直链和支化C10-C100炔烃(具有提到的碳数和至少一个三键的化合物)，直链和支化脂族醇(典型地为具有分子式CH3(CH2)nOH的化合物或其支化变体，其中n＝10-100)和脂肪酸(典型地为具有分子式CH3(CH2)2nCOOH的化合物和其支化变体，其中n＝10-100)，或其任意组合。
在一些实施方案中，所述PCM可为天然或合成石蜡。在一些实施方案中，所述PCM可为C10-C100脂族醇(例如，C10、C20、C30、C40、C50、C60、C70、C80、C90至C100脂族醇)。在另外的实施方案中，所述PCM可为C10-C100脂族脂肪酸(例如，C10、C20、C30、C40、C50、C60、C70、C80、C90至C100脂族脂肪酸)。
在一个实施方案中，所述PCM可为至少一种脂肪醇。脂肪醇的非限制性实例包括辛醇、2-乙基己醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、棕榈油酰基醇(palmitoleyl alcohol)、十七烷醇、十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)、硬脂醇、异硬脂醇、反油醇、油醇、亚油醇、反亚麻油醇(elaidolinolenyl alcohol)、蓖麻油醇、十九烷醇、花生醇、二十一烷醇、山嵛醇、瓢儿菜醇、二十四烷醇、二十六烷醇、褐煤醇、二十八烷醇、蜂花醇、三十一烷醇、三十四烷醇、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)及其混合物。脂肪醇在所述组合物中的量可在约0.2％重量/重量-约50％重量/重量的范围内。在一个实施方案中，脂肪醇在所述组合物中的量可在约1％重量/重量-约20％重量/重量的范围内。在一个实施方案中，脂肪醇在所述组合物中的量可在约3％重量/重量-约10％重量/重量的范围内。
示例性的PCM包括，但不限于：巴西棕榈蜡(熔点82-86℃)、纯蜂蜡(熔点61-65℃)、纯的白蜂蜡(熔点61-65℃)、漂白技术蜂蜡(熔点61-65℃)、漂白的褐煤蜡(熔点80-86℃)、漂白的、部分皂化的褐煤蜡(熔点99-105℃)、褐煤酸(熔点81-87℃)、合成烃蜡(熔点106-114℃)、微晶石蜡(熔点89-95℃)、微晶石蜡(熔点76-82℃)、部分皂化的硬蜡(熔点104-109℃)、黄蜂蜡(熔点61-66℃)、上光蜡(熔点78-84℃)、蓖麻蜡(熔点83-89℃)、微晶蜡(熔点89-95℃)、微晶蜡(熔点80-86℃)、微晶蜡(熔点76-82℃)、地蜡(熔点72-79℃)、塑性微晶石蜡(熔点76-82℃)、软质微晶石蜡(熔点74-80℃)、蜡共混物(熔点62-68℃)、聚烯烃蜡(熔点65-75℃)、羊毛脂、紫胶蜡、杨梅蜡(熔点45℃)、小烛树蜡(熔点67-79℃)、小冠巴西棕榈蜡(Ouricury wax)、米糠蜡(熔点77-86℃)、大豆蜡(蜡)、石蜡(熔点47-64℃)、中国蜡、及其任意组合。
在一些实施方案中，所述核包含至少一种PCM。在一些实施方案中，所述PCM可为天然石蜡、合成石蜡、脂族醇、脂肪酸、脂族醇的酯、脂肪酸的酯、或其组合。在一些实施方案中，所述脂肪酸的酯包括天然或合成蜂蜡。
在一些实施方案中，所述PCM可在所获得的核中并且不引入本文中描述的微囊的壳的任何部分中。
用于局部施用的组合物
如本文中所使用的，术语“局部”施用是指施用到皮肤、头发、耳朵和/或粘膜上。
本文中公开的一些实施方案提供用于局部施用的组合物，其中所述组合物包含：多个第一微囊，其具有包含过氧化苯甲酰的核和包含无机聚合物的壳；多个第二微囊，其具有包含类视黄醇的核和包含无机聚合物的壳；和稳定剂。
本文中公开的一些实施方案提供用于局部施用的凝胶形式的组合物，其中所述组合物包含：多个第一微囊，其具有包含过氧化苯甲酰的核和包含第一二氧化硅聚合物的壳；多个第二微囊具有包含全反式视黄酸(ATRA)的核和包含第二二氧化硅聚合物的壳；和对于提供粘度稳定作用和/或降解稳定作用是有效的量的至少一种非离子型聚合物。在一些实施方案中，粘度稳定作用意指可保持所述组合物的粘度，使得如在制造并随后在约25℃下储存三个月之后测量的所述组合物的粘度变化可小于约30％。在一些实施方案中，所述降解稳定作用意指如在制造并随后在约25℃下储存三个月之后测量的ATRA的降解量可小于约10％。
在一些实施方案中，所述非离子型聚合物可以对于提供粘度稳定作用是有效的量存在。在一些实施方案中，粘度稳定作用对于将所述组合物的粘度保持为超过约20,000cp、约25,000cp、约30,000cp、约35,000cp、约40,000cp、约45,000cp、或约50,000cp可为有效的，该粘度是在制造并随后在储存温度下储存3个月之后测量的。所述储存温度可为约5℃或约25℃。在一些实施方案中，所述非离子型聚合物可以对于提供降解稳定作用是有效的量存在。在一些实施方案中，所述非离子型聚合物可以使得ATRA的降解量可小于约10％、8％或5％的量存在。在一些实施方案中，所述非离子型聚合物可为聚乙烯基吡咯烷酮。
在一些实施方案中，所述非离子型聚合物可以对于提供粘度稳定作用和降解稳定作用是有效的量存在。另外的提供粘度稳定作用和/或降解稳定作用的非离子型聚合物及其有效的量可由本领域技术人员使用由本文中提供的教导所引导的常规实验确定。合适的非离子型聚合物的非限制性实例包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯基吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯、聚酰胺、聚氨酯、聚脲、及其混合物。
一些实施方案提供用于局部施用的乳液形式的组合物，其中所述组合物包含：多个第一微囊，其具有包含过氧化苯甲酰的核和包含二氧化硅聚合物的壳；多个第二微囊，其具有包含全反式视黄酸(ATRA)的核和包含二氧化硅聚合物的壳；和对于提供粘度稳定作用和/或降解稳定作用是有效的量的至少一种非离子型表面活性剂。
在一些实施方案中，所述非离子型表面活性剂可以对于提供粘度稳定作用是有效的量存在。在一些实施方案中，粘度稳定作用对于将所述组合物的粘度保持在超过约60,000cp、70,000cp、80,000cp、90,000cp、100,000cp、110,000cp、120,000cp、130,000cp、140,000cp、150,000cp、160,000cp、或170,000cp可为有效的，该粘度是在制造并随后在储存温度下储存3个月之后测量的。所述储存温度可为约5℃或约25℃。在一些实施方案中，所述非离子型表面活性剂可以对于提供降解稳定作用是有效的量存在。在一些实施方案中，所述非离子型表面活性剂可以使得ATRA的降解量可小于约10％、8％、或5％的量存在。
在一些实施方案中，所述非离子型表面活性剂可以对于提供粘度稳定作用和降解稳定作用是有效的量存在。非离子型表面活性剂的非限制性实例包括聚氧乙烯硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯。聚氧乙烯硬脂酸酯的非限制性实例包括聚氧乙烯-8硬脂酸酯、聚氧乙烯-20硬脂酸酯、聚氧乙烯-40硬脂酸酯、和聚氧乙烯-100硬脂酸酯。硬脂酸甘油酯的非限制性实例包括单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、及其混合物。另外的提供粘度稳定作用和/或降解稳定作用的非离子型表面活性剂及其有效的量可由本领域技术人员使用由本文中提供的教导所引导的常规实验确定。在一些实施方案中，所述非离子型表面活性剂包含聚氧乙烯100硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯的组合。
本文中描述的多种稳定作用，例如，粘度稳定作用和/或降解稳定作用，对于在储存温度下超过3个月的储存时间可为有效的。例如，在一些实施方案中，本文中描述的多种粘度稳定作用和/或降解稳定作用对于约6个月、约9个月、约12个月、约15个月、约18个月、或约24个月的储存时间是有效的。在一些实施方案中，所述储存温度可为约5℃或约25℃。
在另一方面中，本公开内容提供用于制备本文中公开的包含微囊的组合物的方法。本领域技术人员将理解下面阐述的工作实施例提供对于如何制造具体组合物及其组分的具体描述的方式。本领域技术人员还将理解可归纳和调整具体的工作实施例以制造本文中描述的另外的组合物及其组分的方式。
在又一方面中，本公开内容提供用于在患者需要时治疗患者的表面状况(surface condition)(例如，皮肤疾病或病症)的方法，包括向患者局部地给药有效量的如本文中所描述的组合物。可通过有效量的本文中描述的组合物的局部施用治疗的表面状况的非限制性实例包括痤疮、玫瑰痤疮(rosecea)、牛皮癣、光老化皮肤、色素沉着的皮肤、粘膜感染区域、红肿皮炎(inflamed dermatitis)、及其组合。在该环境中，术语例如“治疗”等包括抑制所述表面状况(例如，通过阻止其发展)、减轻所述表面状况(例如，导致消退)和/或减轻由所述表面状况所导致的一种或多种状况(例如，减轻一种或多种症状)。用于治疗多种表面状况的本文中描述的组合物的有效量可由本领域技术人员以通常的方式例如通过临床试验、以及在单独的情况中的由熟练的临床医生进行合适的调整来确定。
在又一方面中，本公开内容提供包装产品，其包括能密封的容器和容纳在所述能密封的容器内的如本文中所描述的组合物。所述能密封的容器可具有许多不同的构造，例如，包括但不限于用于包装供消费者使用的乳膏、凝胶和软膏产品的多种类型的容器。合适的能密封的容器的非限制性实例包括泵型瓶、喷嘴型瓶、管、小药囊、药包、和本领域技术人员已知的多种另外的构造。
一个实施方案提供用于局部施用的组合物，包含：
多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一无机聚合物的第一壳；和
多个第二核-壳微囊，其包括包含类视黄醇的第二核和包含第二无机聚合物的第二壳；
其中所述组合物为包含聚氧乙烯硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯的水包油乳液，其中所述聚氧乙烯硬脂酸酯与所述硬脂酸甘油酯之比在0.1:10-10:0.1的范围内。
在多个实施方案中，所述聚氧乙烯硬脂酸酯选自聚氧乙烯-8硬脂酸酯、聚氧乙烯-20硬脂酸酯、聚氧乙烯-40硬脂酸酯、和聚氧乙烯-100硬脂酸酯。
在多个实施方案中，所述硬脂酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯及其混合物。
在多个实施方案中，聚氧乙烯硬脂酸酯在所述组合物中的量在约0.1％重量/重量-约30％重量/重量的范围内。
在多个实施方案中，所述硬脂酸甘油酯在所述组合物中的量在约0.1％重量/重量-约30％重量/重量的范围内。
在多个实施方案中，所述组合物进一步包含至少一种脂肪醇。
在多个实施方案中，所述至少一种脂肪醇选自辛醇、2-乙基己醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、棕榈油酰基醇、十七烷醇、十六醇十八醇混合物、硬脂醇、异硬脂醇、反油醇、油醇、亚油醇、反亚麻油醇、蓖麻油醇、十九烷醇、花生醇、二十一烷醇、山嵛醇、瓢儿菜醇、二十四烷醇、二十六烷醇、褐煤醇、二十八烷醇、蜂花醇、三十一烷醇、三十四烷醇、鲸蜡硬脂醇及其混合物。
在多个实施方案中，所述至少一种脂肪醇在所述组合物中的量在约0.2％重量/重量-约50％重量/重量的范围内。
在多个实施方案中，所述组合物进一步包含聚丙烯酸均聚物或共聚物。
在多个实施方案中，所述水包油乳液中的油选自石蜡油、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、角鲨烷、角鲨烯、杏仁油、蓖麻油、橄榄油、霍霍巴油、葵花油、大豆油、葡萄籽油、二甲硅油、环甲硅油及其混合物。
在多个实施方案中，所述油以在约0.05％重量/重量-约50％重量/重量范围内的量存在于所述组合物中。
在多个实施方案中，所述水包油乳液中的水进一步包含至少一种水溶性湿润剂。
在多个实施方案中，所述至少一种水溶性湿润剂选自丙二醇、甘油和聚乙二醇-X，其中X在200-10,000的范围内。
另一实施方案提供用于局部施用的组合物，包含：
多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一无机聚合物的第一壳；和
多个第二核-壳微囊，其包括包含类视黄醇的第二核和包含第二无机聚合物的第二壳；
其中所述组合物为包含至少一种非离子型聚合物分散剂和至少一种增稠剂的凝胶形式。
在多个实施方案中，所述至少一种非离子型聚合物分散剂选自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯基吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯、聚酰胺、聚氨酯、聚脲及其混合物。
在多个实施方案中，所述至少一种增稠剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟甲基纤维素(HMC)、聚丙烯酸均聚物、聚丙烯酸共聚物、脂肪醇、二氧化硅及其衍生物、黄原胶、阿拉伯树胶、聚乙烯醇、硅酸镁铝、合成粘土、粘土、及其混合物。
在多个实施方案中，所述至少一种增稠剂为非离子型试剂。
在多个实施方案中，所述至少一种增稠剂为离子型试剂。
在多个实施方案中，所述至少一种增稠剂以在约0.01％重量/重量-约10％重量/重量范围内的量存在于所述组合物中。
在多个实施方案中，所述组合物进一步包含甘油。
在多个实施方案中，所述非离子型聚合物分散剂以在约0.05％重量/重量-约20％重量/重量范围内的量存在于所述组合物中。
在多个实施方案中，所述组合物进一步包含至少一种抗微生物剂。
在多个实施方案中，所述至少一种抗微生物剂选自羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯氧基乙醇、咪唑烷基脲及其混合物。
在多个实施方案中，所述第一核-壳微囊和所述第二核-壳微囊中的至少一种进一步包括选自天然石蜡、合成石蜡、脂族醇、和脂肪酸的至少一种相变材料。
在多个实施方案中，所述第一无机聚合物不同于所述第二无机聚合物。
在多个实施方案中，所述第一无机聚合物和所述第二无机聚合物是相同的。
在多个实施方案中，所述第一无机聚合物和所述第二无机聚合物各自独立地由选自如下的溶胶-凝胶前体制备：金属烷氧基化合物单体；半金属烷氧基化合物单体；金属酯单体；半金属酯单体；硅氮烷单体；胶体二氧化硅；式M(R)n(P)m的单体，其中M为金属或半金属元素，R为能水解的取代基，n为2-6的整数，P为不能聚合的取代基和m为0-6的整数；及其部分水解和部分缩合的聚合物。
在多个实施方案中，所述半金属烷氧基化合物单体选自四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、二甲基二甲氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、二甲基二甲氧基硅烷、和硅酸钠。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰的量在约1重量％-约10重量％的范围内。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述类视黄醇的量在约0.01重量％-约1重量％的范围内。
在多个实施方案中，所述组合物进一步包含至少一种抗氧化剂。
在多个实施方案中，所述至少一种抗氧化剂选自丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E棕榈酸酯、维生素C、维生素C的酯、和维生素C的盐、或其任意组合。
在多个实施方案中，所述至少一种抗氧化剂引入到所述第二核-壳微囊的核中。
一个实施方案提供用于局部施用的组合物，包含：
多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一无机聚合物的第一壳；
多个第二核-壳微囊，其包括包含类视黄醇的第二核和包含第二无机聚合物的第二壳；和
对于如下是有效的量的稳定剂：
(i)如在将所述组合物在30℃的储存条件下储存三个月之后测量的，将所述组合物中的过氧化苯甲酰的量和类视黄醇的量保持在初始量的至少约90％的水平；和
(ii)如在将所述组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 51标准的水平。
在多个实施方案中，所述稳定剂选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙烯100硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯氧基乙醇、咪唑烷基脲及其混合物。
在多个实施方案中，所述稳定剂进一步对于如下是有效的：(iii)如在将所述组合物在25℃下储存三个月之后测量的，将所述组合物的本体粘度保持在约一百万cp或更小且在初始本体粘度的约70％-约130％的范围内。
在多个实施方案中，将所述组合物的本体粘度保持在约500,000cp或更小。
在多个实施方案中，所述稳定剂进一步对于如下是有效的：(iv)如在将所述组合物在25℃的储存条件下储存六个月之后通过微生物限度测试(MLT)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 61标准的水平。
在多个实施方案中，所述稳定剂以对于如下是有效的量存在：如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将所述组合物中的过氧化苯甲酰的量和类视黄醇的量保持在初始量的至少约90％的水平：在40℃下两个月、在25℃下六个月和在5℃下两年。
在多个实施方案中，所述稳定剂以对于如下是有效的量存在：如在将所述组合物在5℃的储存条件下储存两年之后测量的，将所述组合物中的过氧化苯甲酰的量和类视黄醇的量保持在初始量的至少约97％的水平。
在多个实施方案中，所述稳定剂为包含选自如下的至少两种的混合物：聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙烯100硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯氧基乙醇、和咪唑烷基脲。
在多个实施方案中，所述第二核进一步包含选自天然石蜡、合成石蜡、脂族醇、和脂肪酸的至少一种相变材料。
在多个实施方案中，所述第一无机聚合物不同于所述第二无机聚合物。
在多个实施方案中，所述第一无机聚合物和所述第二无机聚合物是相同的。
在多个实施方案中，所述第一无机聚合物和所述第二无机聚合物各自独立地由选自如下的溶胶-凝胶前体制备：金属烷氧基化合物单体；半金属烷氧基化合物单体；金属酯单体；半金属酯单体；硅氮烷单体；胶体二氧化硅；式M(R)n(P)m的单体，其中M为金属或半金属元素，R为能水解的取代基，n为2-6的整数，P为不能聚合的取代基和m为0-6的整数；及其部分水解和部分缩合的聚合物。
在多个实施方案中，所述半金属烷氧基化合物单体选自四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、二甲基二甲氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、二甲基二甲氧基硅烷、和硅酸钠。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰的量在约1重量％-约10重量％的范围内。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述类视黄醇的量在约0.01重量％-约1重量％的范围内。
在多个实施方案中，所述组合物为选自如下的形式：乳液、乳膏、水溶液、油、软膏、糊、凝胶、洗剂、和悬浮液。
在多个实施方案中，所述微囊构造成通过提取释放所述过氧化苯甲酰和所述类视黄醇中的至少一种。
在多个实施方案中，所述第二核进一步包含抗氧化剂。
在多个实施方案中，所述抗氧化剂选自丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E棕榈酸酯、维生素C、维生素C的酯、和维生素C的盐。
另一实施方案提供用于局部施用的凝胶形式的组合物，包含：
多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一二氧化硅聚合物的第一壳；
多个第二核-壳微囊，其包括包含全反式视黄酸(ATRA)的第二核和包含第二二氧化硅聚合物的第二壳；和
对于提供选自如下的至少一种稳定作用是有效的量的至少一种非离子型聚合物：
(i)粘度稳定作用，由此保持所述组合物的粘度，使得如在制造并随后在25℃下储存三个月之后测量的所述组合物的粘度变化小于约30％，和
(ii)降解稳定作用，由此如在制造并随后在25℃下储存三个月之后测量的ATRA的降解量小于约10％。
在多个实施方案中，所述非离子型聚合物以对于提供粘度稳定作用是有效的量存在。
在多个实施方案中，粘度稳定作用对于将所述组合物的粘度保持在超过约25,000cp是有效的，该粘度是在制造并随后在25℃下储存三个月之后测量的。
在多个实施方案中，所述非离子型聚合物以对于提供降解稳定作用是有效的量存在。
在多个实施方案中，ATRA的降解量小于约5％。
在多个实施方案中，所述非离子型聚合物以对于提供粘度稳定作用和降解稳定作用是有效的量存在。
在多个实施方案中，所述非离子型聚合物为聚乙烯基吡咯烷酮。
在多个实施方案中，所述第二核进一步包含选自如下的至少一种相变材料：天然石蜡、合成石蜡、脂族醇、脂肪酸、脂族醇的酯、和脂肪酸的酯。
在多个实施方案中，所述脂肪酸的酯包括蜂蜡。
在多个实施方案中，所述第二核进一步包含抗氧化剂。
在多个实施方案中，所述抗氧化剂选自丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E棕榈酸酯、维生素C、维生素C的酯、和维生素C的盐。
在多个实施方案中，所述第一无机聚合物不同于所述第二无机聚合物。
在多个实施方案中，所述第一无机聚合物和所述第二无机聚合物是相同的。
在多个实施方案中，所述第一二氧化硅聚合物和所述第二二氧化硅聚合物各自独立地由选自如下的溶胶-凝胶前体制备：四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、和硅酸钠。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰的初始量在约1重量％-约10重量％的范围内。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰的初始量为约6重量％。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰的初始量为约3重量％。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述ATRA的初始量在约0.01重量％-约1重量％的范围内。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述ATRA的初始量为约0.1重量％。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述ATRA的初始量为约0.05重量％。
另一实施方案提供用于局部施用的乳液形式的组合物，包含：
多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一二氧化硅聚合物的第一壳；
多个第二核-壳微囊，其包括包含全反式视黄酸(ATRA)的第二核和包含第二二氧化硅聚合物的第二壳；和
包含对于如下是有效的量的至少一种非离子型表面活性剂和至少一种抗微生物剂的稳定剂：
(i)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将所述组合物中的过氧化苯甲酰的量和类视黄醇的量保持在初始量的至少约90％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；和
(ii)如在将所述组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 51标准的水平。
在多个实施方案中，所述稳定剂进一步对于如下是有效的：(iii)如在将所述组合物在25℃下储存三个月之后测量的，将所述组合物的本体粘度保持在约三百万cp或更小且在初始本体粘度的约70％-约130％的范围内。
在多个实施方案中，所述稳定剂对于如下是有效的：如在将所述组合物在25℃下储存三个月之后测量的，将所述组合物的本体粘度保持在约80000cp-约一百万cp的范围内。
在多个实施方案中，所述稳定剂进一步对于如下是有效的：(iv)如在将所述组合物在25℃的储存条件下储存六个月之后通过微生物限度测试(MLT)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 61标准的水平。
在多个实施方案中，所述稳定剂以对于如下是有效的量存在：如在将所述组合物在5℃的储存条件下储存两年之后测量的，将所述组合物中的过氧化苯甲酰的量和类视黄醇的量保持在初始量的至少约97％。
在多个实施方案中，所述非离子型表面活性剂包含聚氧乙烯100硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯或其组合。
在多个实施方案中，所述第二核进一步包含选自如下的至少一种相变材料：天然石蜡、合成石蜡、脂族醇、脂肪酸、脂族醇的酯、和脂肪酸的酯。
在多个实施方案中，所述脂肪酸的酯包括蜂蜡。
在多个实施方案中，所述第二核进一步包含抗氧化剂。
在多个实施方案中，所述抗氧化剂选自丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E棕榈酸酯、维生素C、维生素C的酯、和维生素C的盐。
在多个实施方案中，所述第一无机聚合物不同于所述第二无机聚合物。
在多个实施方案中，所述第一无机聚合物和所述第二无机聚合物是相同的。
在多个实施方案中，所述第一无机聚合物和所述第二无机聚合物各自独立地由选自如下的溶胶-凝胶前体制备：四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、和硅酸钠。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰的初始量在约1重量％-约10重量％的范围内。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰的初始量为约6重量％。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰的初始量为约3重量％。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述ATRA的初始量在约0.01重量％-约1重量％的范围内。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述ATRA的初始量为约0.1重量％。
在多个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述ATRA的初始量为约0.05重量％。
另一实施方案提供用于局部施用的乳液形式的组合物，包含：
多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一二氧化硅聚合物的第一壳，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰以约6重量％的初始量存在于所述组合物中；
多个第二核-壳微囊，其包括包含全反式视黄酸(ATRA)的第二核和包含第二二氧化硅聚合物的第二壳，基于所述组合物的总重量，所述ATRA以约0.1重量％的初始量存在于所述组合物中；和
稳定剂，其包含(a)选自聚氧乙烯100硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯的至少一种非离子型表面活性剂；和(b)选自羟苯甲酯和咪唑烷基脲的至少一种抗微生物剂；
其中所述稳定剂以对于如下是有效的量存在:
(ia)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将过氧化苯甲酰的量保持在基于所述组合物的总重量的至少约5.4重量％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；
(ib)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将ATRA的量保持在基于所述组合物的总重量的至少约0.09重量％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；
(ii)如在将所述组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 51标准的水平；和
(iii)如在将所述组合物在25℃下储存三个月之后测量的，将所述组合物的本体粘度保持在约一百万cp或更小且在初始本体粘度的约70％-约130％的范围内。
在多个实施方案中，所述稳定剂进一步对于如下是有效的：(iv)如在将所述组合物在25℃的储存条件下储存六个月之后通过微生物限度测试(MLT)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 61标准的水平。
另一实施方案提供用于局部施用的乳液形式的组合物，包含：
多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一二氧化硅聚合物的第一壳，基于所述组合物的总重量，所述过氧化苯甲酰以约3重量％的初始量存在于所述组合物中；
多个第二核-壳微囊，其包括包含全反式视黄酸(ATRA)的第二核和包含第二二氧化硅聚合物的第二壳，基于所述组合物的总重量，所述ATRA以约0.05重量％的初始量存在于所述组合物中；和
稳定剂，其包含：(a)选自聚氧乙烯100硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯的至少一种非离子型表面活性剂；和(b)选自羟苯甲酯和咪唑烷基脲的至少一种抗微生物剂；
其中所述稳定剂以对于如下是有效的量存在：
(ia)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将过氧化苯甲酰的量保持在基于所述组合物的总重量的至少约2.7重量％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；
(ib)如在将所述组合物在选自如下的储存条件下储存之后测量的，将ATRA的量保持在基于所述组合物的总重量的至少约0.045重量％的水平：在40℃下两个月、在30℃下三个月、在25℃下六个月和在5℃下两年；
(ii)如在将所述组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 51标准的水平；和
(iii)如在将所述组合物在25℃下储存三个月之后测量的，将所述组合物的本体粘度保持在约一百万cp或更小且在初始本体粘度的约70％-约130％的范围内。
在多个实施方案中，所述稳定剂进一步对于如下是有效的：(iv)如在将所述组合物在25℃的储存条件下储存六个月之后通过微生物限度测试(MLT)测量的，将所述组合物的微生物计数保持在满足USP 61标准的水平。
另一实施方案提供包装产品，其包括能密封的容器和容纳在所述能密封的容器内的如本文中所描述的组合物。
实施例
在下面的实施例中更详细地公开另外的实施方案，所述实施例在任何方面都不旨在限制权利要求的范围。
实施例1：包封的ATRA(3.06％E-ATRA水悬浮液)的制备
a)油相
将8.62克丁基化羟基甲苯(BHT)和45.9克全反式视黄酸(ATRA)在129.3克角鲨烷中混合。添加86.16克四乙氧基硅烷(TEOS)，并将所得混合物在球磨机中以5000rpm研磨10分钟，用上部螺旋桨式混合器以250rpm的速度研磨7分钟，随后以400rpm研磨3分钟。等分出(aliquot out)140.4克经研磨的在油中的维甲酸，然后将其加热至60℃。添加9.0克蜂蜡并使其在油相中熔化。
b)水相
将3.3克CTAC(十六烷基三甲基氯化铵)在60℃下溶解在490.0g水中。除非另外说明，在本文中描述的所有实施例中，术语“水”是指灭菌冲洗用水(USP)。
c)核-壳步骤
将124.5克在步骤(a)中制备的油相添加到水相中并以4000rpm均化1分钟。将17.9克硅酸钠超纯溶液(28％)添加到乳液中。使用HCl 5N溶液将该乳液的pH调节到4.0。添加水以将混合物的总重量凑齐到650克。然后将悬浮液在25℃下搅拌17小时以使TEOS水解完成。最终的包封的ATRA水悬浮液产物的组成示于表1中。
表1:包封的ATRA 3.06％水悬浮液的组成
成分 悬浮液中的纯的成分的％ 蜂蜡 1.15 角鲨烷 8.62 TEOS 5.74 ATRA 3.06 十六烷基三甲基氯化铵 0.15 氢氧化钠 0.74 盐酸 0.40 丁基化羟基甲苯 0.57 灭菌冲洗用水 79.56
实施例2
包封的BPO(15％E-BPO水悬浮液)的制备
a)过氧化苯甲酰溶液和酸混合物(cocktail)的制备
通过将125.67克CTAC CT-429(十六烷基三甲基氯化铵30％)、3008克含水过氧化苯甲酰和5200克水在高剪切下混合而制备过氧化苯甲酰(BPO)溶液。将该溶液在33℃下(不超过45℃)均化60分钟，然后使用氢氧化钠溶液(20％)将该溶液的pH调节到7.0。
使用493克盐酸(37％)、98克无水柠檬酸、147克乳酸(90％)，和794克水制备酸混合物。
b)包覆循环
通过如下起动包覆循环：在高剪切下将38克硅酸钠超纯溶液(28％)添加到在步骤a)中制备的过氧化苯甲酰溶液中，随后添加在步骤(a)中制备的酸混合物以将pH调节到低于6.8，随后将57克PDAC(3％)溶液添加到混合物中。在将混合物在高剪切下搅拌17小时的同时重复该循环50次。在50次循环之后，使用所述酸混合物将混合物的pH调节到5.0，并添加水以将混合物的总重量凑齐到15千克。最终的BPO水悬浮液产物的组成示于表2中。
表2:包封的BPO 15％水悬浮液的组成
成分 悬浮液中的成分的％ 聚季铵盐-7(Polyquarternium-7) 0.53 盐酸 0.87 柠檬酸，无水 0.46 乳酸 0.63 二氧化硅 3.42 氢氧化钠 0.01 十六烷基三甲基氯化铵 0.25 含水过氧化苯甲酰 15.00 灭菌冲洗用水 78.83
实施例3
乳液形式的包封的ATRA(0.1％)和包封的BPO(6％)的制剂(制剂I)的制备
油相：将720.0克环甲硅油5-N、540.0克十六烷醇、360.0克聚氧乙烯100硬脂酸酯和540.0克单硬脂酸甘油酯在70℃下混合。
水相:将18.0克乙二胺四乙酸二钠盐溶解在6500克水中。将720.0克甘油(99.5％)添加到溶液中。在将该溶液加热到70℃之后，添加72.0克聚羧乙烯980NF并将所得混合物以3300rpm均化10分钟以确保所有材料完全熔化和溶解。然后添加76.5克氢氧化钠(20％)并将混合物在不低于70℃在高剪切下搅拌10分钟。
将所述油相在78℃下在高剪切下添加到所述水相中，并将所得乳液以3300rpm均化10分钟。将7152克如在实施例2中描述的那样制造的包封的BPO 15％水悬浮液和72.0克柠檬酸混合。将所得混合物在65℃下添加到所述乳液中并以1400rpm混合10分钟。将所述乳液冷却到35℃并使用HCl 5N溶液将所述乳液的pH调节到3.5。在添加588.2克如在实施例1中描述的那样制造的包封的ATRA 3.06％水悬浮液之后，将乳液以1400rpm搅拌10分钟。添加HCl 5N以将pH调节到3.6，然后添加水直到乳液的总重量达到18千克。在该实施例中制备的制剂的组成示于表3中。
表3:制剂I的组成
实施例4
凝胶形式的包封的ATRA(0.1％)和包封的BPO(6％)的制剂(制剂II)的制备
将20.0克PVP(Plasdone K-29/30)和80克水混合以制备100克20％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)溶液。将850.0克甘油(99.5％)和7900克水混合并以2800rpm搅拌10分钟。添加212.5克Natrosol(250HHX)和42.5克Klucel(HF Pharm)，并将所得凝胶以8400rpm均化至少70分钟直到其不含块团。在将17.0克PVP(20％)和6755克如在实施例2中描述的那样制备的包封的BPO 15％水悬浮液混合并搅拌10分钟之后，将混合物在高剪切下添加到所述凝胶中。然后使用HCl 5N将所述凝胶的pH调节到3.5。在将6.9克PVP(20％)和555.55克如在实施例1中描述的那样制备的包封的ATRA 3.06％水悬浮液混合并搅拌10分钟之后，将混合物添加到所述凝胶中并使用HCl 5N将所述凝胶的pH调节到3.5。添加水以将混合物的总重量凑齐到17千克，最终混合所述混合物直至同质。在该实施例中制备的制剂的组成示于表4中。
表4:制剂II的组成
实施例5
包封的ATRA(0.635％E-ATRA水悬浮液)的制备
a)油相
将8.62克丁基化羟基甲苯(BHT)和29.7克全反式视黄酸(ATRA)在145.51克角鲨烷中混合。添加86.17克四乙氧基硅烷(TEOS)，并将所得混合物在球磨机中在25℃下以5000rpm研磨10分钟，用上部螺旋桨式混合器以250rpm的速度研磨10分钟。等分出196.56克经研磨的在油中的维甲酸，然后将其加热至60℃。添加12.6克蜂蜡并使其在油相中熔化。
b)水相
将5.28克CTAC(十六烷基三甲基氯化铵)在60℃下溶解在792.0g水中。
c)核-壳步骤
将199.2克在步骤(a)中制备的油相添加到水相中并以4000rpm均化1分钟。将28.64克硅酸钠超纯溶液(28％)添加到乳液中。使用HCl 5N溶液将所述乳液的pH调节到4.1。将所述乳液在25℃下搅拌17小时，所述乳液的pH为4.2。
d)包覆步骤
将960.0克在步骤(c)中制造的包封的ATRA在高剪切下添加到945.0克水中。添加7.68克硅酸钠超纯溶液(28％)，然后使用HCl 5N溶液将混合物的pH调节到2.3。重复该包覆循环10次。在添加总共76.8克硅酸钠(25％)之后，添加947.2克PDAC-7(3％)并将混合物均化10分钟。使用氢氧化钠10％溶液将混合物的pH调节到4.3，并添加水以将混合物的总重量凑齐到2992克。最终的ATRA水悬浮液产物的组成示于表5中。
表5:包封的ATRA 0.635％水悬浮液的组成
实施例6
凝胶形式的包封的ATRA(0.1％)和包封的BPO(6％)的制剂(制剂III)的制备
将850.0克甘油(99.5％)和4600克水混合并以2800rpm搅拌10分钟。在顺序地添加212.5克Natrosol(250HHX)和42.5克Klucel(HF Pharm)之后，将所得凝胶以8400rpm均化至少70分钟，直到其不含块团。将750.0克聚季铵盐-7(10％)添加到1750.0克水中以制备3％PDAC溶液。在将1133.9克3％PDAC溶液和6666.7克包封的BPO 15％水悬浮液混合之后，将混合物在高剪切下添加到所述凝胶中。然后使用HCl 5N溶液将所述凝胶的pH调节到3.5。在添加2672.9克根据实施例5中描述的程序制备的包封的ATRA 0.635％水悬浮液之后，将所述凝胶以1400rpm搅拌15分钟，然后使用HCl 5N溶液将所述凝胶的pH调节到3.6。在添加水凑齐17千克的总重量之后，最终混合所述混合物直至同质。在该实施例中制备的制剂的组成示于表6中。
表6:制剂III的组成
成分 组合物中的纯的成分的％ 聚季铵盐-7 0.54 盐酸 0.55 柠檬酸，无水 0.18 乳酸 0.25 二氧化硅 1.59 十六烷基三甲基氯化铵 0.11 含水过氧化苯甲酰 6.00 蜂蜡 0.06 角鲨烷 0.49 乙醇(酒精) 0.22 ATRA 0.10 丁基化羟基甲苯 0.03 甘油 5.00 羟丙基纤维素 0.25 羟乙基纤维素 1.25 灭菌冲洗用水 83.54
实施例7
凝胶形式的包封的ATRA(0.1％)和包封的BPO(6％)的制剂(制剂IV-VII)的制备
按照如国际专利申请PCT/IL2010/001092的实施例部分中描述的程序制备包封的ATRA和包封的BPO的四种另外的制剂。在该实施例中制备的四种制剂各自的组成示于表7-10中。
表7:制剂IV的组成
成分 组合物中的纯的成分的％ 聚季铵盐-7 0.22 盐酸 0.40 柠檬酸，无水 0.18 乳酸 0.25 二氧化硅 1.61 氢氧化钠 0.16 十六烷基三甲基氯化铵 0.11 含水过氧化苯甲酰 6.00 蜂蜡 0.06 角鲨烷 0.49 乙醇(酒精) 0.19 ATRA 0.10 丁基化羟基甲苯 0.03 卡波姆980 1.00 羟乙基纤维素 0.70 灭菌冲洗用水 88.39
表8:制剂V的组成
成分 组合物中的纯的成分的％ 聚季铵盐-7 0.22 盐酸 0.40 柠檬酸，无水 0.18 乳酸 0.25 二氧化硅 1.61 氢氧化钠 0.28 十六烷基三甲基氯化铵 0.11 含水过氧化苯甲酰 6.00 蜂蜡 0.06 角鲨烷 0.49 乙醇(酒精) 0.19 ATRA 0.10 丁基化羟基甲苯 0.03 卡波姆980 1.20 卡波姆1342 0.30 灭菌冲洗用水 88.47
表9:制剂VI的组成
表10:制剂VII的组成
成分 组合物中的纯的成分的％ 聚季铵盐-7 0.56 盐酸 0.56 柠檬酸，无水 0.18 乳酸 0.25 二氧化硅 1.61 氢氧化钠 0.01 十六烷基三甲基氯化铵 0.11 含水过氧化苯甲酰 6.00 蜂蜡 0.06 角鲨烷 0.49 乙醇(酒精) 0.19 ATRA 0.10 丁基化羟基甲苯 0.03 甘油 5.00 羟丙基纤维素 0.25 羟乙基纤维素 1.25 灭菌冲洗用水 83.25
实施例8
包封的ATRA和包封的BPO的制剂的稳定性
在该实施例中，将根据实施例3、4、6和7中描述的程序制备的制剂分别在5℃和25℃/60％RH下储存三个月以评价ATRA和BPO的稳定性。
ATRA稳定性分析
通过将1g BHT溶解在1000ml乙腈中而制备稀释液。使用该稀释液从所述制剂的每一种萃取ATRA及其降解产物。使用Agilent 1200HPLC系统或等同物通过HPLC方法以与外标物的比较确定ATRA及其未知降解产物的含量。使用的HPLC条件示于表11中。
表11:用于ATRA含量分析的HPLC条件
使用下式计算样品中的ATRA含量：
其中：
A样品＝由样品制备引起的ATRA峰面积；
Rf＝平均化的响应因子(面积/浓度)(第一标准物的五次注射和第二标准物的一次注射的平均值)；
W样品＝样品重量，以mg为单位；
V＝样品溶液体积(50ml)；
P＝ATRA标准纯度，以百分数为单位。
使用下式计算作为来自ATRA的标示量(0.1％)的百分数的样品中的单独降解产物的含量(例如，RRT 0.248、0.538、0.560)：
其中：
Adp＝由样品制备引起的降解产物峰面积；
Rf＝平均化的响应因子(面积/浓度)(第一标准物的五次注射和第二标准物的一次注射的平均值)；
W样品＝样品重量，以mg为单位；
V＝样品溶液体积(50ml)；
P＝ATRA标准纯度，以百分数为单位。
使用下式计算作为来自ATRA的标示量(0.1％)的百分数的样品中的另外的未知降解产物之和：
其中：
∑Adp＝由样品制备引起的另外的未知降解产物的面积之和；
Rf＝平均化的响应因子(面积/浓度)(第一标准物的五次注射和第二标准物的一次注射的平均值)；
W样品＝样品重量，以mg为单位；
V＝样品溶液体积(50ml)；
P＝ATRA标准纯度，以百分数为单位。
在三个月储存期间测试的制剂的ATRA含量之和示于表12中，和在三个月储存期间测试的制剂的与ATRA有关的杂质之和示于表13中。
如表12和13中所示，与根据实施例6和7中描述的程序制备的制剂(即，制剂III-VI)相比，对于根据实施例3和4中描述的程序制备的制剂(即，制剂I和II)，ATRA含量在三个月储存期间更加稳定。制剂I和II中的ATRA含量在25℃下的三个月储存期间令人惊奇地稳定。制剂I和II的意料不到的稳定性表明这些制剂可在产品保存期期间在室温下而不是在5℃下储存。
表12:基于ATRA含量的稳定性结果
表13:基于与ATRA有关的杂质的稳定性结果:
BPO稳定性分析
从制剂的每一种中将BPO萃取到THF和乙腈中。使用Agilent 1200HPLC系统或等同物通过HPLC方法以与外标物的比较确定BPO含量。使用的HPLC条件示于表14中。
表14:用于BPO含量分析的HPLC条件
使用下式计算样品中的BPO含量：
其中：
A样品＝由样品制备引起的BPO峰面积；
D样品＝样品稀释因子(4)
W样品＝样品重量，以mg为单位；
Rf＝平均化的响应因子(面积/浓度)(第一标准物的五次注射和第二标准物的一次注射的平均值)；
V＝样品溶液体积(50ml)；
P＝标准物的纯度(标准物中的BPO部分)*(％)(*包含约75％BPO的含水BPO标准物)
在三个月储存期间的BPO含量变化总结于表15中。
表15:基于BPO含量的稳定性结果的总结:
实施例9
包封的ATRA和包封的BPO的制剂的粘度
将根据实施例3、4、6和7中描述的程序制备的制剂分别在5℃和25℃/60％RH下储存三个月以研究粘度随时间的变化。
对于根据实施例4、6和7中描述的程序制备的六种制剂(制剂II-VII)，使用Brookfield LVDV-II+Pro粘度计在下列条件下测量各制剂的粘度：转子速度1rpm，总的测量时间：10分钟，和温度30℃±0.5℃。对于制剂II和III，使用转子#63(LV3)。对于制剂IV-VII，使用转子#SC4-25。
对于根据实施例3中描述的程序制备的制剂(制剂I)，使用装有升降支架(helipath stand)的Brookfield LVDV-II+Pro粘度计在以下条件下测量粘度：转子速度2rpm，测量时间间隔30秒，总的测量时间：4分钟，在室温(20℃-25℃)下。
在三个月储存期间测试的制剂的粘度总结在表16中。
表16:在三个月储存期间的粘度的总结
实施例10
包封的ATRA和包封的BPO的制剂中的微生物生长
将根据实施例3和4中描述的程序制备的制剂(制剂I和II)在25℃/60％RH下储存三个月以研究随时间的微生物生长。微生物生长的结果总结在表17中。令人惊奇地发现，在制剂I(即，根据实施例3中描述的程序制备的制剂)中没有显著的酵母或霉菌生长，这进一步表明该制剂可在产品保存期期间在室温下而不是在5℃下储存。
表17:在E-ATRA和E-BPO制剂中在25℃下的微生物生长
实施例11
制剂(I)的抗微生物效力测试
根据USP 51在40℃一个月的储存条件下进行制剂(I)的抗微生物效力测试(AET)。结果总结于表18中并显示制剂(I)满足USP 51标准。
表18:制剂(I)在40℃下的AET
实施例12
制剂(I)和制剂(II)的微生物限度测试
根据USP 61在25℃六个月的储存条件下进行制剂(I)和制剂(II)的微生物限度测试(MLT)。简要地说，当在这些条件下的测试导致不超过200cfu的总的细菌计数以及不超过20cfu的总的酵母和霉菌计数时，认为制剂满足USP 61标准。制剂(I)和制剂(II)两者都满足该标准；然而制剂(II)的总的酵母和霉菌计数为20cfu。该结果表明，制剂(I)和制剂(II)的变体或另外的样品不满足USP 61的可能性(potential)，如在将组合物在25℃的储存条件下储存六个月之后通过微生物限度测试(MLT)测量的，和/或不满足USP 51标准的可能性，如在将组合物在40℃的储存条件下储存一个月之后通过抗微生物效力测试(AET)测量的。
实施例13
具有抗微生物稳定剂的乳液形式的包封的ATRA(0.1％)和包封的BPO(6％)的制剂(制剂VIII)的制备
以与以上在实施例3中对于制剂(I)所描述的类似的方式制造制剂(VIII)，除了如下包括抗微生物剂(羟苯甲酯和咪唑烷基脲)之外：
包封的ATRA(3.06％E-ATRA水悬浮液)的制备
a)油相
将8.62克丁基化羟基甲苯(BHT)和45.9克全反式视黄酸(ATRA)在129.3克角鲨烷中混合。添加86.16克四乙氧基硅烷(TEOS)，并将所得混合物在球磨机中以5000rpm研磨10分钟，用上部螺旋桨式混合器以250rpm的速度研磨7分钟，随后以400rpm研磨3分钟。等分出140.4克经研磨的在油中的维甲酸，然后加热到60℃。添加9.0克蜂蜡并使其在油相中熔化。
b)水相
在60℃下将3.3克CTAC(十六烷基三甲基氯化铵)溶解在490.0g水中。除非另外说明，在本文中描述的所有实施例中，术语“水”是指灭菌冲洗用水(USP)。
c)核-壳步骤
将124.5克在步骤(a)中制备的油相添加到水相中并以4000rpm均化1分钟。将17.9克硅酸钠超纯溶液(28％)添加到乳液中。使用HCl 5N溶液将该乳液的pH调节到4.0。添加水以将混合物的总重量凑齐到650克。然后将悬浮液在25℃下搅拌17小时以使TEOS水解完成。最终的包封的ATRA水悬浮液产物的组成示于表19中。
表19:包封的ATRA 3.06％水悬浮液的组成
成分 悬浮液中的纯的成分的％ 蜂蜡 1.15 角鲨烷 8.62 TEOS 5.74 ATRA 3.06 十六烷基三甲基氯化铵 0.15 氢氧化钠 0.74 盐酸 0.40 丁基化羟基甲苯 0.57 灭菌冲洗用水 79.56
包封的BPO(15％E-BPO水悬浮液)的制备
(a)过氧化苯甲酰溶液和酸混合物的制备
通过将125.67克CTAC CT-429(十六烷基三甲基氯化铵30％)、3008克含水过氧化苯甲酰和5200克水在高剪切下混合而制备过氧化苯甲酰(BPO)溶液。将该溶液在33℃(不超过45℃)下均化60分钟，然后使用氢氧化钠溶液(20％)将该溶液的pH调节到7.0。
使用493克盐酸(37％)、98克无水柠檬酸、147克乳酸(90％)和794克水制备酸混合物。
(b)包覆循环
通过如下起动包覆循环：将38克硅酸钠超纯溶液(28％)在高剪切下添加到在步骤(a)中制备的过氧化苯甲酰溶液中，随后添加在步骤(a)中制备的酸混合物以将pH调节到低于6.8，且随后将57克PDAC(3％)溶液添加到混合物中。在将混合物在高剪切下搅拌17小时的同时重复该循环50次。在50次循环之后，使用所述酸混合物将混合物的pH调节到5.0，并添加水以将混合物的总重量凑齐到15千克。最终的BPO水悬浮液产物的组成示于表20中。
表20:包封的BPO 15％水悬浮液的组成
成分 悬浮液中的成分的％ 聚季铵盐-7 0.53 盐酸 0.85 柠檬酸，无水 0.50 乳酸 0.63 二氧化硅 3.42 氢氧化钠 0.006 十六烷基三甲基氯化铵 0.25 含水过氧化苯甲酰 15.00 灭菌冲洗用水 78.80
具有抗微生物剂的乳液形式的包封的ATRA(0.1％)和包封的BPO(6％)的制剂(VIII)的制备
油相：将720.0克环甲硅油5-N、540.0克十六烷醇、360.0克聚氧乙烯100硬脂酸酯和540.0克甘油一酸酯和甘油二酸酯在70℃下混合。
水相：将18.0克乙二胺四乙酸二钠盐溶解在6500克水中。将720.0克甘油(99.5％)、45.0克羟苯甲酯和45.0克咪唑烷基脲添加到溶液中。在将该溶液以2800rpm混合10分钟之后，添加72.0克聚羧乙烯980NF并将所得混合物以3300rpm均化10分钟以确保所有材料完全熔化和溶解。将溶液在连续混合下加热到70℃，然后添加76.5克氢氧化钠(20％)，并将混合物在不低于70℃下在高剪切下搅拌10分钟。
将所述油相在70℃下在高剪切下添加到所述水相中，并将所得乳液以3300rpm均化10分钟。将72.0克柠檬酸和7152克如在实施例2中描述的那样制造的包封的BPO 15％水悬浮液混合。将所得混合物在65℃下添加到所述乳液中并以1400rpm混合10分钟。将乳液冷却到35℃并使用HCl 5N溶液将所述乳液的pH调节到3.5。在添加588.2克如在实施例1中描述的那样制造的包封的ATRA 3.06％水悬浮液之后，将所述乳液以1400rpm搅拌10分钟。添加HCl 5N以将pH调节到3.4-3.7，然后添加水直到乳液的总重量达到18千克。在该实施例中制备的制剂的组成示于表21中。
表21:制剂VIII的组成
实施例14
制剂(VIII)在多种储存条件下的稳定性
在说明的条件下储存之后测量如以上在实施例13中对于制剂(VIII)所描述的那样制备的组合物样品的本体粘度、ATRA水平和BPO水平。结果分别示于表22-24中。
表22：制剂(VIII)的本体粘度稳定性
表23：制剂(VIII)的ATRA稳定性
表24：制剂(VIII)的BPO稳定性
实施例15-33
制剂(VIII)的变体的抗微生物剂选择对ATRA水平的影响
以与以上在实施例13中对于制剂(VIII)所描述的类似的方式制备一系列ATRA/BPO制剂(示于图1至5中)，除了改变聚羧乙烯含量和类型以及抗微生物剂的量之外。进行初始本体粘度、初始ATRA含量和初始BPO含量的测量。然后将ATRA/BPO制剂的样品在40℃、30℃或25℃下储存四周。在储存之后进行本体粘度、ATRA含量和BPO含量的测量，且按照初始值的百分数说明于图1-5中。制剂各自中的抗微生物剂的量(羟苯甲酯(MP)、羟苯丙酯(PP)、苯氧基乙醇(PE)、和/或咪唑烷基脲(GE)的重量％)以及0.4％聚羧乙烯的存在(+)或不存在(-)也示于图1-5中。
尽管本文已经公开了多个方面和实施方案，但另外的方面和实施方案对于本领域技术人员将是明晰的。本文中公开的多个方面和实施方案是为了说明的目的且不意图为限制性的，真实范围和精神由以下权利要求所示。