一种防治肾性骨营养不良的组合物.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710860191.2 (22)申请日 2017.09.21 (71)申请人 贵州亿为康生物科技有限公司 地址 550002 贵州省贵阳市神奇路8号经协 大厦1幢9层4层号 (72)发明人 谢志强 (74)专利代理机构 贵阳派腾阳光知识产权代理 事务所(普通合伙) 52110 代理人 田江飞 (51)Int.Cl. A61K 31/198(2006.01) A61K 9/28(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A6。

2、1P 3/02(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 13/12(2006.01) (54)发明名称 一种防治肾性骨营养不良的组合物 (57)摘要 本发明涉及医药保健领域， 尤其涉及一种防 治肾性骨营养不良的组合物及其制剂， 所述组合 物按重量份计， 由以下成份制成： 天门冬氨酸钙 2440-6910份、 天门冬氨酸镁1040-2360份、 天门 冬氨酸锌37-63份、 天门冬氨酸锰21-35份； 本发 明通过合理配伍， 科学方法制备， 使其产品效果 稳定、 使用方便、 见效快、 疗效显著， 具有防治肾 性骨病、 增强骨营养的功效， 且无毒副作用； 通过 有效活性。

3、成分之间的相互作用， 使得本发明的组 合物生物利用度高， 达到协同增效的作用。 本组 合物安全、 科学、 简单、 有效。 权利要求书1页 说明书8页 CN 107595829 A 2018.01.19 CN 107595829 A 1.一种防治肾性骨营养不良的组合物， 按重量份计， 由以下成分制成： 天门冬氨酸钙 2440-6910份、 天门冬氨酸镁1040-2360份、 天门冬氨酸锌37-63份、 天门冬氨酸锰21-35份。 2.如权利要求1所述的防治肾性骨营养不良的组合物， 其特征在于： 所述组合物按重量 份计为： 天门冬氨酸钙3250-5280份、 天门冬氨酸镁1420-2000份、 天。

4、门冬氨酸锌45-55份、 天 门冬氨酸锰25-32份。 3.如权利要求1或2所述的防治肾性骨营养不良的组合物， 其特征在于： 所述组合物可 以制成片剂、 胶囊剂、 口服液体制剂、 颗粒剂、 注射制剂或缓控释制剂。 4.如权利要求3所述的防治肾性骨营养不良的组合物， 其特征在于： 所述制剂为片剂、 颗粒剂或口服液。 5.如权利要求3所述的防治肾性骨营养不良的组合物， 其特征在于： 所述制剂是由上述 原料成分与药学上可接受的辅料， 即溶剂、 增溶剂、 助溶剂、 乳化剂、 着色剂、 黏合剂、 崩解 剂、 填充剂、 润滑剂、 润湿剂、 渗透压调节剂、 稳定剂、 助流剂、 矫味剂、 防腐剂、 助悬剂、 。

5、包衣 材料、 芳香剂、 抗黏合剂、 pH值调节剂、 缓冲剂、 增塑剂、 表面活性剂、 保湿剂、 吸收剂、 稀释剂 的两种或两种以上材料制成。 6.如权利要求4所述的防治肾性骨营养不良的组合物， 其特征在于： 所述组合物制成片 剂时， 辅料选择及制备方法如下： 取配方量天门冬氨酸钙、 天门冬氨酸镁、 天门冬氨酸锌和天门冬氨酸锰， 加入10-30 的微晶纤维素和可压性淀粉， 两者之间重量比例为3： 1， 混匀后再加入4的羧甲基淀粉钠， 充分混匀后用1的羧甲基纤维素钠制粒， 然后加入0.5的硬脂酸镁， 混匀后压片， 包衣， 即得； 所述辅料用量为片剂总重量的百分比。 7.如权利要求4所述的防治肾性骨。

6、营养不良的组合物， 其特征在于： 所述组合物制成颗 粒剂时， 辅料选择及制备方法如下： 取配方量天门冬氨酸钙、 天门冬氨酸镁、 天门冬氨酸锌和天门冬氨酸锰， 补充糊精和蔗 糖至全量， 其中蔗糖： 糊精质量比为3:1， 充分混匀后， 用8-12的淀粉浆制粒， 干燥， 整 粒， 装袋， 即得。 8.如权利要求4所述的防治肾性骨营养不良的组合物， 其特征在于： 所述组合物制成口 服液时， 辅料选择及制备方法如下： 取配方量天门冬氨酸钙、 天门冬氨酸镁、 天门冬氨酸锌和天门冬氨酸锰， 加纯化水至全 量的85， 混匀后过滤， 滤液加入总量25-30的蔗糖， 搅拌使溶解， 加入香精， 调pH值为 7.0，。

7、 加水至全量， 搅匀， 过滤， 灌装， 灭菌， 即得。 9.权利要求1或2所述的组合物在制备治疗肾性骨病、 肾性营养不良药物中的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107595829 A 2 一种防治肾性骨营养不良的组合物 技术领域 0001 本发明涉及骨质疏松防治技术领域， 尤其涉及一种防治肾性骨营养不良的组合物 及其制剂。 背景技术 0002 慢性肾衰竭是指各种肾脏病导致肾脏功能渐进性不可逆性减退， 直至功能丧失所 出现的一系列症状和代谢紊乱所组成的临床综合征， 简称慢性肾衰； 慢性肾衰的终末期即 为人们常说的尿毒症。 患者一旦患有此病， 不仅在经济上、 心理上承受了巨大压力。

8、， 同时身 体上伴随着多种并发症： 肾性骨营养不良、 肾性贫血、 肾性营养不良等。 其中肾性骨营养不 良最难以控制。 肾性骨营养不良是人体严重的骨质疏松。 0003 肾性骨营养不良renal osteodystrophy， 是CRF(慢性肾功能衰竭)时由于钙、 磷及 维生素D代谢障碍， 继发甲状旁腺机能亢进， 酸碱平衡紊乱等因素而引起的骨病。 据统计， 尿 毒症患者后期几乎97的人出现不同程度的骨质疏松症状， 原卫生部治疗指南中指出， 肾 衰尿毒症患者的钙吸收可以利用碳酸钙+活性维生素D3(骨化三醇)。 但其实很多肾衰尿毒 症患者， 即使按照治疗指南的治疗， 后期都会出现不同程度的血磷高、 甲。

9、状旁腺素高、 骨钙 减少等症状， 即不同程度的骨质疏松发生。 因此可以看出， 利用碳酸钙+活性维生素D3， 其防 治效果并不理想， 本领域技术人员知道， 钙、 磷在骨内是按比例存在的， 钙的流失就导致血 磷的过高； 而甲状旁腺素是调节人体体内钙、 磷代谢和骨组织更新的重要激素。 因此身体机 能的平衡被破坏之后， 会带来非常大的影响。 0004 本发明人在对肾性骨病的长期研究中发现， 导致很多患者在应用 治疗指南 治疗 时效果不理想的原因， 主要与碳酸钙的吸收原理和过程及肾衰患者本身的生理特点有很大 关系。 原因在于： 碳酸钙在进行胃肠道吸收的过程中， 首先需经胃酸将其分解成钙离子， 然 后在小。

10、肠绒毛处被活性维生素D3形成的钙转移蛋白捕获吸收进入血液， 被人体吸收， 此过 程需要消耗大量胃酸。 一般来说， 人在24小时内能分泌1500-2500ml的胃酸， 即平均每小 时约分泌不到200ml， 而人体分解600mg碳酸钙需要消耗约960-1890ml的胃酸， 但短时间内 人体是无法分泌如此多的胃酸来分解600mg钙的， 因此大部分未分解的碳酸钙很可能造成 便秘。 而且胃酸分解后的钙离子可能与胃肠道内的草酸和植酸结合形成不容的钙盐重新沉 淀。 更严重的是肾衰患者本来胃酸就少， 身体大量胃酸消耗分解钙之后人就没有足够的胃 酸去分解食物、 并从中吸收营养了。 因此按原治疗指南治疗的患者后期。

11、均出现不同程度的 肾性骨病和营养不良。 0005 指南还认为： 肾衰CKD5(尿毒症期)将甲状旁腺素控制在150300pg/ml即可， 其实 不然， 譬如肾衰患者的血色素要求为： 113150g/L， 这是健康人的指标； 同样肾衰CKD5的甲 状旁腺素也应该控制在1565pg/ml健康人的指标内或者接近这一范围值， 因为甲状旁腺 素超出正常值后就是尿毒症患者的毒素之一： 它会导致骨质疏松、 会导致骨髓纤维化而影 响造血机能、 会导致红细胞变脆从而缩短红细胞寿命， 最终导致患者肾性贫血加重。 0006 综上所述， 钙的有效吸收、 甲状旁腺素和血磷指标的降低不仅仅防治了肾性骨营 说 明 书 1/8。

12、 页 3 CN 107595829 A 3 养不良， 同时还有助于防治肾性贫血、 肾性营养不良， 整体提高患者的生理机能， 以及避免 单纯治疗血磷过高、 服用昂贵药物导致患者个人、 家庭及国家的经济负担等因素。 可见钙代 谢问题是肾衰患者并发症防控的主要矛盾。 0007 现有技术中， 针对骨质疏松症、 肾衰尿毒症患者的肾性营养不良等的防治产品已 有一定的报道， 文献方面： 周建烈等在 骨质疏松性骨折防治新概念-补充韧骨元素镁、 锌、 铜、 锰 一文中， 通过对各元素的人体作用、 现有文献报道情况等介绍， 得出 “对骨质疏松的 防治， 补钙和维生素D同时补充适量的锰、 铜、 锌和镁比单纯补钙效果。

13、好” 的结论， 但并未提 及钙、 维生素D和锰、 铜、 锌、 镁制成的产品以及其针对肾性骨病的治疗效果。 同样， 沈龙祥等 在 矿物质元素与骨质疏松症 一文中， 也仅指出 “要维持正常骨代谢， 在预防和治疗骨质疏 松症过程中除了需要钙和维生素D之外， 常量元素镁以及微量元素锌、 铜、 铁、 锰等均是不可 或缺的” 以及 “钙与维生素D复合制剂已成为临床上防治骨质疏松症的一线药物， 而添加了 锌、 镁、 铜、 锰等矿物质营养元素的复方制剂的问世和应用， 一定会给骨质疏松症患者带来 更多益处， 值得推崇” 。 0008 专利方面， CN201010143709.9公开了一种口服钙药物组合物， 是由。

14、钙盐、 维生素D、 硼化合物、 铜化合物、 镁化合物、 锰化合物、 锌化合物和至少一种具有促进人体对钙和矿物 质吸收的输送物质为活性组份,加上医学上可接受的辅料或辅助性成分混合制备而成， 用 于预防或治疗骨质疏松等疾病； 该产品具体选择碳酸钙、 磷酸钙等钙化合物， 维生素D、 二氧 化镁、 硫酸锰、 氧化锌、 锰酸钠以及8-(2-羟基-5-异丙基苯酰胺基)辛酸等物质， 通过实验表 明采用特殊输送物质的口服钙组合物， 对钙的吸收效果良好。 该发明虽然利用了人体所必 须的多种微量元素和维生素， 得到较好效果， 但仍然沿用了碳酸钙+VD的思路， 以及新型输 送物质辅助的技术方案， 对肾衰尿毒症患者的。

15、血钙、 血磷水平等效果不知。 0009 另外， 专利号为CN201210069851.2的补钙泡腾制剂， 由抗坏血酸、 富马酸钙、 乳酸 钙、 葡萄糖酸钙、 乳酸锰、 乳酸亚铁、 乳酸锌、 乳酸镁、 山梨糖醇、 壳聚糖、 硬脂酸钙、 乳糖酶、 碳酸氢钙、 玉米淀粉共计14种成分制成。 该产品也是利用了人体所必须的多种微量元素和 维生素， 其中多种有机钙和无机钙有助于人体对钙的吸收， 乳酸锰还具有预防心血管疾病、 抗肿瘤等作用， 铁、 镁、 锌等多种微量元素能增强机体免疫力， 但对肾衰尿毒症患者的肾性 骨营养不良治疗或营养作用并未提及。 0010 又如专利号为CN201610312427.4公开。

16、了一种降磷补骨药及其制备方法， 原料组 成： 熟地黄、 黄芪、 山药、 仙茅、 淫羊藿和煅牡蛎， 是纯中药制剂， 但中药制剂起效慢， 尤其对 于肾衰患者后期补钙降磷、 调节甲状旁腺素等达不到精准、 快速的效果； 专利号为 CN95118187.4公开的1 ， 24-二羟基维生素D2及其药用组合物， 即为维生素D衍生物， 可控制 人体钙代谢失常、 防止或治疗与钙代谢有关的肾病性骨营养不良、 消耗性骨失调。 但维生素 D主要是促进钙吸收， 如果钙的形式本身即能达到较好吸收率， 则可降低用药成本。 0011 另外， 市售钙、 锌产品等虽然品种繁多， 但多数均为主推其单一效果或者是功能性 的多维元素产。

17、品， 并非单一侧重肾性骨营养不良、 肾性贫血等的治疗和保健。 本发明人在长 期研究矿物营养与人体健康的过程中， 在对肾衰尿毒症患者钙吸收、 血磷以及肾衰CKD5期 甲状旁腺素水平等研究过程中， 通过合理运用元素之间的协同或拮抗原理， 发现采用特定 的含有钙、 镁、 锌、 锰元素的合理配比组成的组合物， 对肾性骨病、 肾性贫血和肾性营养不良 均有良好效果。 说 明 书 2/8 页 4 CN 107595829 A 4 发明内容 0012 为解决上述技术问题， 本发明以防治肾衰(尿毒症)患者的骨质疏松发生、 发展为 基础， 根据肾衰患者的生理状况： 病人不能或极少量饮水、 肾小管重吸收功能几乎失去。

18、、 废 物不能进行尿酸排泄、 胃酸非常宝贵等， 故选用不需要胃酸分解的天门冬氨酸钙， 并辅以天 门冬氨酸镁、 天门冬氨酸锌、 天门冬氨酸锰矿物元素营养， 提供了一种防治肾性骨营养不良 的组合物。 0013 本发明通过以下技术方案得以实现： 0014 一种防治肾性骨营养不良的组合物， 按重量份计， 由以下成分制成： 天门冬氨酸钙 2440-6910份、 天门冬氨酸镁1040-2360份、 天门冬氨酸锌37-63份、 天门冬氨酸锰21-35份。 0015 进一步地， 所述组合物按重量份计为： 天门冬氨酸钙3250-5280份、 天门冬氨酸镁 1420-2000份、 天门冬氨酸锌45-55份、 天门。

19、冬氨酸锰25-32份。 0016 进一步地， 本发明组合物可以制成片剂、 胶囊剂、 口服液体制剂、 颗粒剂、 注射制 剂、 缓控释制剂等多种人体可接受的制剂类型。 优选制成片剂、 颗粒和口服液。 0017 所述制剂是由上述原料成分与药学上可接受的辅料， 如溶剂、 增溶剂、 助溶剂、 乳 化剂、 着色剂、 黏合剂、 崩解剂、 填充剂、 润滑剂、 润湿剂、 渗透压调节剂、 稳定剂、 助流剂、 矫 味剂、 防腐剂、 助悬剂、 包衣材料、 芳香剂、 抗黏合剂、 pH值调节剂、 缓冲剂、 增塑剂、 表面活性 剂、 保湿剂、 吸收剂、 稀释剂的两种或两种以上材料制成。 0018 再进一步的， 当制成片剂时。

20、， 辅料选择及制备方法如下： 0019 取配方量天门冬氨酸钙、 天门冬氨酸镁、 天门冬氨酸锌和天门冬氨酸锰， 加入10- 30的微晶纤维素和可压性淀粉， 两者之间重量比例为3： 1， 混匀后再加入4的羧甲基淀 粉钠， 充分混匀后用1的羧甲基纤维素钠制粒， 然后加入0.5的硬脂酸镁， 混匀后压片， 包衣， 即得。 所述辅料用量均为片剂总重量的百分比， 下同。 0020 再进一步的， 当制成颗粒剂时， 辅料选择及制备方法如下： 0021 取配方量天门冬氨酸钙、 天门冬氨酸镁、 天门冬氨酸锌和天门冬氨酸锰， 补充糊精 和蔗糖至全量， 其中蔗糖： 糊精质量比为3:1， 充分混匀后， 用8-12的淀粉浆。

21、制粒， 干燥， 整粒， 装袋， 即得。 0022 再进一步的， 当制成口服液时， 辅料选择及制备方法如下： 0023 取配方量天门冬氨酸钙、 天门冬氨酸镁、 天门冬氨酸锌和天门冬氨酸锰， 加纯化水 至全量的85， 混匀后过滤， 滤液加入总量25-30的蔗糖， 搅拌使溶解， 加入香精， 调pH值 为7.0， 加水至全量， 搅匀， 过滤， 灌装， 灭菌， 即得。 0024 本发明还提供了前述组合物在制备治疗肾性骨病、 肾性营养不良药物中的应用。 0025 如上所述， 本发明采用的各原料的功能为： 0026 钙： 不仅仅与人体骨密度有关系， 而且血钙与人体的正常生理功能密切相关。 直接 影响着血钙的。

22、多项生理功能： 血液凝固、 肌肉收缩、 神经传导、 激素分泌、 酶促反应、 调节细 胞壁毛细血管壁的渗透性、 参与记忆过程、 调节血压等。 0027 锌： 能提高成骨细胞AKP活性及骨钙素含量， 促进基质的钙化， 促进成骨细胞向骨 细胞转化。 0028 镁： 可促进成骨细胞碱性磷酸酶活性及蛋白质分泌， 对保护骨骼健康非常重要。 说 明 书 3/8 页 5 CN 107595829 A 5 0029 锰： 骨质疏松时血清、 血浆锰低， 锰可以促进人体生长和正常的成骨作用。 镁能填 肾精固本， 肾主骨生髓。 0030 由此可见， 镁、 锌和锰是人体必需的常量和微量元素， 参与机体正常的免疫功能， 。

23、对钙吸收有协同作用； 同时对砷、 铅、 汞、 铝有拮抗作用， 减少砷、 铅、 汞、 铝这些元素对人脑 神经细胞的损害。 0031 本发明的有益效果在于： 0032 1、 本发明主要利用钙、 镁、 锌、 锰四种元素， 合理配伍形成有效防治肾性骨营养不 良的组合物， 配方中的镁、 锌、 锰能有效促进钙的吸收以及成骨细胞的形成。 通过运用元素 之间的协同或拮抗原理、 掌握患者的生理状况以及本发明组合物的生物化学特性， 有效提 高钙的吸收率， 很好的防治了肾性骨病的发生发展， 无副作用； 同时又因肾衰患者饮食限制 和自身饮食较差， 导致因镁、 锌、 锰等元素的缺乏而造成由以这些元素为活性因子的生物蛋 。

24、白酶的大量减少， 影响了患者身体的新陈代谢和生化反应， 免疫进一步降低， 所以根据肾衰 患者生理特点同时补充镁、 锌、 锰， 不仅有助于防治肾性营养不良的出现或程度， 还可以整 体改善了肾衰患者的身体状况， 降低了治疗费用， 提高了患者的生活质量。 0033 2、 本发明的各元素以天门冬氨酸作为载体， 天门冬氨酸是人体20多种氨基酸之 一， 本发明所使用成分为氨基酸螯合物， 矿物元素被人体吸收后， 不仅能提供所需常量、 微 量元素， 其载体天门冬氨酸亦被人体吸收， 以补充人体所缺的氨基酸。 天门冬氨酸它是生物 体内赖氨酸、 苏氨酸、 异亮氨酸、 蛋氨酸等氨基酸及嘌呤、 嘧啶碱基的合成前体。 它。

25、可作为K +、 Mg2+离子的载体向心肌输送电解质， 从而改善心肌收缩功能， 同时降低氧消耗， 在冠状动 脉循环障碍缺氧时， 对心肌有保护作用。 0034 3、 天门冬氨酸钙与碳酸钙等相比， 不需要人体胃酸分解、 不需要活性维生素D3参 与， 直接通过小肠绒毛的氨基酸通道就可以被人体吸收。 服用这种易溶解的氨基酸螯合钙， 人体吸收无负担， 吸收快、 吸收率高、 骨留存率大， 作用效果明显。 0035 4、 针对尿毒症患者长期体质虚弱、 饮食不好、 不能或极少量饮水、 废物不能从肾脏 随尿液排泄、 使 “废物” 大量反流胃肠道造成胃胀、 打嗝， 这样患者更不思饮食， 加重了患者 体内胃酸的缺乏等。

26、特点。 本发明组合物及制剂将患者宝贵的胃酸节约下来全部用于对食物 的分解， 有助营养的吸收利用， 为肾衰患者长期营养保障提供支持。 0036 本发明的组合物及其制剂在研究过程中， 包含如下内容： 0037 1、 配方筛选 0038 中国营养协会推荐， 除正常食用外， 成人每日还需要额外摄入300-600mg的钙， 锌 的日常摄入量为11.5-15.5mg， 包括从食物中摄取量； 而平均成人锰摄入量范围是2-6mg/ 天， 镁则为300-350mg， 特殊人群如孕妇、 老人等摄入量稍增加， 儿童、 婴幼儿酌减。 但作为肾 衰尿毒症患者， 由于均存在或多或少的电解质紊乱， 如低钙、 高磷等， 因此。

27、对钙、 镁等矿物的 日额外摄入量、 元素载入形式等均需要作客观、 科学的研究。 0039 2017年8月1日， 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会发布 慢性肾脏病患 者膳食指导 中推荐钙摄入量不应超过2000mg/d， 即为患者摄入和补充的上线， 即肾衰患者 的钙补充量应高于普通人群600mg的保健用量。 这样才能保障补充钙量不小于患者每天丢 失的钙量， 最终防治肾性骨病的发生。 0040 1.1组合物组成筛选 说 明 书 4/8 页 6 CN 107595829 A 6 0041 本发明在研究过程中， 发现使用天门冬氨酸钙替代常规的碳酸钙、 醋酸钙、 乳酸 钙、 葡萄糖酸钙等钙形态， 其。

28、对肾衰患者补钙起到了良好作用， 钙的吸收率能比常规钙制剂 增加40-65； 为了能获得肾性骨病、 肾性营养不良两者兼顾的效果， 发明人尝试加入锌、 镁、 铁、 锰、 铜等十余种元素， 形成数十种搭配， 如： 钙+锌、 镁、 锰； 钙+锌、 铜、 铁； 钙+铜、 铁、 锰； 钙+铜、 镁、 铬； 钙+锌、 铜、 铁、 镍； 钙+锌、 镁、 硒、 铜； 钙+硒、 铜等等。 结果表明， 采用钙+锌、 镁、 锰的四种成分组合， 患者钙吸收率()能达到90以上， 比其他组合提高6-11个百分 点； PTH甲状旁腺素约为45-95pg/ml， 远远高于其他组合的75-210pg/ml、 110-387pg。

29、/ml、 130-410pg/ml等指标； 骨密度T值-1.5、 Z值0， 均比其他组合理想(T-2.5、 -1.0Z 0； T-2.9、 -1.9Z0； T-3.5、 -2.1Z0等)， 另外病人的体重、 气色等相比有了很大 的改善， 病人均能保持体重或有一定增加， 精神和面色均比其他组合有很好的改善。 0042 以上数据表明， 天门冬氨酸钙+锌、 镁、 锰的组合物， 能有效改善肾衰患者血钙水平 低、 血磷和甲状旁腺素指标高的问题， 与其他搭配形式相比效果更好， 为此进一步研究矿物 元素的载体成分。 0043 1.2矿物元素载体研究 0044 在研究过程中， 本发明人以天门冬氨酸钙为基础， 。

30、随机选择了锌(天门冬氨酸锌、 硫酸锌、 葡萄糖酸锌)、 镁(天门冬氨酸镁、 氯化镁、 硫酸镁、 碳酸镁)、 锰(天门冬氨酸锰、 碳酸 锰、 甘氨酸锰、 )的不同载体形式， 然后进行组合， 考察指标同1.1， 结果显示： 利用天门冬氨 酸作为载体， 组成4种成分的组合物， 对提高尿毒症病人血钙水平、 降低血磷、 调节甲状旁腺 素等指标的作用更佳， 比其他载体形式钙吸收增加10-24， 骨密度改善0.5以上。 同时也 表明采用天门冬氨酸的盐类， 通过氨基酸通道直接吸收， 且不需要胃酸分解， 吸收迅速， 吸 收率更高； 同时不仅充分调动机体对食物等营养物质的消化吸收， 还利用天门冬氨酸作为 其他氨基。

31、酸合成前体的基础， 增强人体机能和调节免疫力， 达到多重效果。 0045 1.3组合物用量配比筛选 0046 进一步地， 在原料的用量配比上， 综合考虑天门冬氨酸钙的吸收特点， 以及组合物 的配伍、 安全性等因素， 分别尝试天门冬氨酸钙用量为2020、 2440、 2860、 3250、 4440、 4850、 5280、 5710、 6100、 6500、 6910、 7400、 7830， 天门冬氨酸镁用量为750、 1040、 1290、 1420、 1780、 2000、 2360、 2500， 天门冬氨酸锌用量为31、 37、 45、 50、 55、 63、 72， 天门冬氨酸锰用量。

32、为17、 21、 25、 29、 32、 35、 39， 随机选取值点进行作用效果、 安全性的验证， 结果发现， 按重量份计， 选择天门冬氨酸钙2440-6910份、 天门冬氨酸镁1040-2360份、 天门冬氨酸锌37-63份、 天门 冬氨酸锰21-35份， 单位为g时经换算， 每日用量中钙(Ca)净含量300-850mg、 镁(Mg)净含量 73-165mg、 锌(Zn)净含量7-12mg、 锰(Mn)净含量3-5mg， 改善肾性骨病的效果能达到85以 上， 且使用安全； 其中天门冬氨酸钙3250-5280份、 天门冬氨酸镁1420-2000份、 天门冬氨酸 锌45-55份、 天门冬氨酸锰。

33、25-32份效果更佳， 改善患者相应指标的作用效果达到90以上。 0047 2、 本发明组合物防治肾性骨营养不良的效果对比研究 0048 2.1试验产品 0049 试验品： 采用实施例1-10制成的制剂， 编号试验1-10， 0050 对照品： 钙尔奇添佳片， 惠氏制药生产， 每片含： 钙273.5mg、 镁99.7mg、 锌3.08mg、 铜0.51mg、 维生素D3 1.62 g， 用法用量： 每日1次， 每次2片； 编号对比1； 0051 迪巧碳酸钙D3片， 美国安士制药有限公司生产， 每片含碳酸钙0.75克(相当于钙 说 明 书 5/8 页 7 CN 107595829 A 7 300。

34、毫克)， 维生素D3100国际单位， 用法用量： 成人一次2片， 一日1次； 编号对比2； 0052 天门冬氨酸钙， 三亚百泰生物科技有限公司生产， 每包含钙120-138mg， 用法用量： 每日1-2次， 每次1包； 编号对比3； 0053 按照专利CN201210069851.2实施例制成的泡腾剂， 编号对比4。 0054 2.2试验方法： 选择近年间130名肾衰尿毒症患者， 服用试验1-8产品的共计80名， 试验9和10各5名； 服用对比1-4的患者各10名， 分别在服用前、 服用半年后、 服用1年后， 进行 钙吸收率、 甲状旁腺素、 骨密度等各项指标检测， 以检测结果进行评价。 005。

35、5 2.3试验结果： 0056 服用试验1-8产品的患者， 服用半年后PTH甲状旁腺素检测结果平均为87pg/ml， 参 考范围为15-65pg/ml， 略高一些， 但随着服用时间的延长， 检测结果呈下降趋势， 最终能够 控制在正常指标范围内； 骨密度检测结果平均T值(前/半年后/1年后)为-1.74/-1.16/- 0.48， 平均Z值(前/半年后/1年后)为-1.12/0.63/1.07， 显示比同种族、 同龄、 同性别的健康 人还要好11-18。 0057 另外服用高配方量制成的试验10产品， 由于各元素含量较高， 易发中毒可能， 不适 宜长期服用， 也不满足中国营养协会指导要求， 而服。

36、用低配方量制成的试验9的产品， 患者 各指标均不理想， 说明使用量低起不了效果。 0058 服用钙尔奇添佳片或迪巧碳酸钙D3片的患者， 服用半年后PTH甲状旁腺素检测结 果平均为347pg/ml， 与正常范围为15-65pg/ml差距较大， 还需要进行调节； 服用一年后， 随 着服用时间的延长， 检测结果略有下降， 但还未达到正常范围； 骨密度平均T值(前/半年后/ 1年后)为-2.98/-2.45/-2.26， 平均Z值(前/半年后/1年后)为-3.15/-3.02/-2.81。 0059 单独服用天门冬氨酸钙的患者， 服用半年后PTH甲状旁腺素检测结果平均为 205.6pg/ml， 服用一。

37、年后， 随着服用时间的延长， 检测结果略有下降， 但还未达到正常范围； 骨密度平均T值(前/半年后/1年后)为-2.75/-2.06/-1.83， 平均Z值(前/半年后/1年后)为- 3.83/-3.22/-2.63。 0060 3、 典型临床病例： 0061 3.1李某， 女， 现年81岁， 高血压13年， 服用北京0号降压药多年， 未遵医嘱服用降压 药， 当服用1片不能控制血压时， 患者自己逐渐把药量增加了3倍。 于2012年5月在贵州省人 民医院肾内科确诊为肾衰CDK5期(尿毒症期)， 每天腹膜透析3次， 遵医嘱服用钙剂， 骨化三 醇等， 患者夜晚睡眠中抽筋疼醒， 服用降血压药血压都偏高。

38、， 经常失眠， 全身无力， 饮食非常 少。 2013年底给予本发明片剂， 每日2次， 每次3片。 服用当天， 患者夜晚睡眠中抽筋情况改 善， 服用降压药： 苯磺酸左旋氨氯地平片后高压基本上控制在140毫米汞柱， 甲状旁腺素从 335pg/ml降到了54pg/ml。 服用半年后、 1年后、 2年后PTH甲状旁腺素检测结果分别为 62.36pg/ml、 54.81pg/ml、 51.24pg/ml； 骨密度T值1年后为-1.84， 成人比81.5， 骨密度Z值 1年后为1.17， 同龄比116.8， 即骨密度比同种族、 同龄、 同性别的健康人还要好16.8。 同 时未见任何不良反应， 身体力量增加。

39、， 饮食情况好转。 0062 3.2肖某， 男， 73岁， 多年的肾炎患者， 2015年3月确诊为肾衰尿毒症期， 每周血液透 析2次， 遵医嘱服用钙剂等， 半年后患者觉得四肢无力， 饮食不好， 仅仅1个多月在家中先后 摔倒3次， 去医院血液透析时需要人搀扶。 给予本发明片剂， 每日2次， 每次3片， 服用26天后， 患者感觉到四肢力量好了很多， 在家再也没有摔倒， 半年后患者能够自己走路去医院血液 说 明 书 6/8 页 8 CN 107595829 A 8 透析了。 甲状旁腺素从647pg/ml降到了212pg/ml， 服用本发明片剂未见任何不良反应， 血 钙、 磷等指标正常。 0063 3。

40、.3潘某， 男， 53岁， 糖尿病10年， 听信某祖传秘方治疗糖尿病效果非常好， 服用中 草药后被2015年11月确诊为肾衰尿毒症期。 饮食不好， 乏力， 失眠， 生活质量较差。 服用给予 本发明颗粒剂， 每日2次， 每次1袋； 2个月后饮食不好、 乏力， 失眠的状况得到改善， 甲状旁腺 素从535pg/ml降到了165pg/ml。 服用本发明颗粒剂未见任何不良反应， 血钙、 磷等指标正 常。 0064 3.4彭某， 女， 41岁， 2013年妊娠尿毒症， 血液透析近5年， 现在一周血液透析3次。 2015年7月前遵医嘱服用钙剂等， 血钙指标正常， 血磷升高， 服用碳酸镧咀嚼片治疗费用昂 贵，。

41、 甲状旁腺素389pg/ml， 体虚乏力， 饮食不好。 后服用本发明口服液， 每日2次， 每次1支； 56 天后精神状况和饮食状况改善， 甲状旁腺素降为96pg/ml。 服用本发明口服液未见任何不良 反应， 血钙、 磷等指标正常。 0065 以上可以说明， 首先在相似的钙、 镁、 锌、 锰净含量下， 本发明与市售钙尔奇、 迪巧 对比专利等使用碳酸钙和D3为主要基础的补钙产品相比， 对于肾衰患者的补钙促吸收作用 更佳， 骨密度增加量更好。 其次与单纯使用天门冬氨酸钙相比， 不仅增加钙的吸收， 特定比 例的镁、 锌、 锰在调节机体矿物元素量， 改善患者营养不良方面还取得了理想的效果。 其综 合作用。

42、效果强、 疗效迅速安全、 稳定性好、 经济实惠， 非常值得推广。 具体实施方式 0066 下面进一步描述本发明的技术方案， 但要求保护的范围并不局限于所述。 0067 实施例1 0068 产品配方如下(以每方制成产品1000剂为例)： 0069 0070 实施例2： 片剂的制备方法(试验1和2) 0071 取配方量天门冬氨酸钙、 天门冬氨酸镁、 天门冬氨酸锌和天门冬氨酸锰， 试验1和2 中分别加入填充剂(微晶纤维素： 可压性淀粉的重量比例为3： 1)125g、 60g， 混匀后再加入 4的羧甲基淀粉钠， 充分混匀后用1的羧甲基纤维素钠制粒， 然后加入0.5的硬脂酸 镁， 混匀后压片， 包衣， 。

43、即得。 所述辅料用量均为片剂总重量的百分比。 实施例3： 颗粒剂的制 说 明 书 7/8 页 9 CN 107595829 A 9 备方法(试验3和4) 0072 取配方量天门冬氨酸钙、 天门冬氨酸镁、 天门冬氨酸锌和天门冬氨酸锰， 补充糊精 和蔗糖至全量， 其中蔗糖： 糊精质量比为3:1， 充分混匀后， 用8-12的淀粉浆制粒， 干燥， 整粒， 装袋， 即得。 0073 实施例4： 口服液的制备方法(试验5和6) 0074 取配方量天门冬氨酸钙、 天门冬氨酸镁、 天门冬氨酸锌和天门冬氨酸锰， 加纯化水 至全量的85， 混匀后过滤， 试验5和6的滤液中分别加入总量25或30的蔗糖， 搅拌使溶 解， 加入香精， 调pH值为7.0， 加水至全量， 搅匀， 过滤， 灌装， 灭菌， 即得. 0075 实施例5： 咀嚼片的制备方法(试验7和8) 0076 取配方量天门冬氨酸钙、 天门冬氨酸镁、 天门冬氨酸锌和天门冬氨酸锰， 加入医药 保健领域可接受的辅料， 按常规方法制成咀嚼片。 0077 实施例6： 低配方量片剂(试验9)和高配方量片剂(试验10) 0078 选择辅料适量， 按照实施例2的方法制备。 说 明 书 8/8 页 10 CN 107595829 A 10 。