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一种稳定性好的S‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610604880.2 (22)申请日 2016.07.28 (71)申请人重庆润泽医药有限公司地址 400042 重庆市渝北区勤业路9号 (72)发明人叶雷 (74)专利代理机构重庆弘旭专利代理有限责任公司 50209 代理人周韶红 (51)Int.Cl. A61K 9/52(2006.01) A61K 31/4015(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A6。

2、1K 47/32(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 47/02(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (54)发明名称一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备方法 (57)摘要一种稳定性好的（S） -4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊是由下列原辅料制成：（S） -4- 羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖0.3份 0.8份，羟丙甲基纤维素K4M 1.5份2.2份，巴西棕榈蜡0.6份1.1份，十八烷醇。

3、0.16份0.23份，硬脂酸镁0.080.15，磷酸氢钙0.270.38份，微粉硅胶0.560.68份，硫代硫酸钠0.180.25份， 7%10%的聚维酮K30乙醇溶液2.5份3.3份；本发明具有颗粒流动性好，颗粒休止角小于36 ，颗粒整粒后粉层少，成品收率高达94.7%，释放速度慢，释放周期长达12小时，同时，本品稳定性好，储存过程不会发生胶囊粘连现象，杂质增量仅为 0.06%，货架期长达24个月。权利要求书1页说明书10页 CN 107661312 A 2018.02.06 CN 107661312 A 1.一种稳定性好的（S） -4-羟基-2氧。

4、代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制成：（S） -4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖0.3份0.8份，羟丙甲基纤维素K4M 1.5份2.2份，巴西棕榈蜡0.6份1.1份，十八烷醇0.16份0.23份，硬脂酸镁0.080.15，磷酸氢钙0.270.38份，微粉硅胶0.560.68份，硫代硫酸钠0.180.25 份，质量分数为7%10%的聚维酮K30乙醇溶液2.5份3.3份；取处方量的（S） -4-羟基-2氧代- 1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶、硫代硫酸钠置混合粉碎。

5、机中混合粉碎成细粉（全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的 95%），过筛；加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度4060，干燥至颗粒水分3%，整粒（过24目筛），备用；将十八烷醇、硬脂酸镁粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min20min。 2.如权利要求1所述的（S） -4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制成：（S） -4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖0.5份0.7 份，羟丙甲基纤维素K4M 1.8。

6、份2.1份，巴西棕榈蜡0.8份1.0份，十八烷醇0.18份0.21份，硬脂酸镁0.100.13，磷酸氢钙0.290.32份，微粉硅胶0.590.62份，硫代硫酸钠0.200.22 份，质量分数为8%10%的聚维酮K30乙醇溶液2.7份3.1份；取处方量的（S） -4-羟基-2氧代- 1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉（全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的 95%），过筛；加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温。

7、度4060，干燥至颗粒水分3%，整粒（过24目筛），备用；将十八烷醇、硬脂酸镁粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min20min。 3.如权利要求1或2所述的、（S） -4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的： A.原辅料前处理：取处方量的主药、缓释骨架材料、阻滞剂以及稳定剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉（全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%），过筛； B.制粒：加入粘合剂，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度 4060，干燥至颗粒。

8、水分3%，整粒（过24目筛），备用； C.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min 20min； D.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50%以下； E.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50%； F.外包即得。权利要求书 1/1 页 2 CN 107661312 A 2 一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备方法技术领域 0001 本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种稳定性好的(S)-4-羟基。

9、-2氧代-1- 吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备方法。背景技术 0002 奥拉西坦(S-oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。 0003 该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂， 800mg；胶囊， 800mg；注射液， 1g/ 5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在。

10、公开号为CN 103735545A专利中提到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用， (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍； (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101A的专利中披露(S)-4- 羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg(S)-4-羟基-2氧代-1- 吡咯烷乙酰胺与400mg。

11、/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示： (S)-4-羟基-2 氧代-1-吡咯烷乙酰胺和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下， (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明， (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。 0。

12、004 现有(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊主要存在释放度不能较好控制，不能达到缓释制剂的要求，颗粒流动性不好，填充装量过程装量差异较大，影响用药剂量，整粒之后颗粒粉层较多，成品收率低，储存过程胶囊易粘连结块，有关物质增量较大等技术问题。发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种释放度好、稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊。 0006 本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊的制备方法。 0007 本发明的目的是通过如下技术措施实现的：说明书 1/10 页 3 CN 1076。

13、61312 A 3 0008 一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的缓释骨架材料、阻滞剂、润滑剂、粘合剂和稳定剂制得；其中所述缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸钠、琼脂、壳多糖、半乳糖中的一种或几种；所述阻滞剂为脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、。

14、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一种或几种；所用粘合剂为乙醇溶液，淀粉浆，蔗糖溶液，水，聚维酮乙醇溶液中的任一种；所述稳定剂为维生素C，甲硫氨酸，硫代硫酸钠、枸橼酸、酒石酸、半胱氨酸、谷胱甘肽中的一种或多种。 0009 发明人在研究过程中发现，选择一定原辅料种类配合特定的原辅料用量配比关系，再配合特定的制粒整粒混合步骤，可使得上述稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊释放时间长达12小时，颗粒流动性更好，填充过程装量差异更稳定，整粒之后颗粒粉层少，成品收率高，储存过程胶囊不会发生粘连结块的现象，有关物质增量较小，上述。

15、稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制成： (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖0.3份0.8份，羟丙甲基纤维素K4M 1.5份2.2份，巴西棕榈蜡0.6份1.1份，十八烷醇0.16份0.23份，硬脂酸镁0.080.15，磷酸氢钙0.270.38份，微粉硅胶0.560.68份，硫代硫酸钠0.180.25 份，质量分数为710的聚维酮K30乙醇溶液2.5份3.3份；取处方量的(S)-4-羟基-2 氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶。

16、、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95)，过筛；加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度4060，干燥至颗粒水分3，整粒(过24目筛)，备用；将十八烷醇、硬脂酸镁粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min20min。 0010 进一步的，为了使得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊颗粒流动性更好，填充过程装量差异更稳定，成品收率更高，上述稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在。

17、于，它是由下列重量配比的原辅料制成： (S)-4-羟基-2氧代- 1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖0.5份0.7份，羟丙甲基纤维素K4M 1.8份2.1份，巴西棕榈蜡 0.8份1.0份，十八烷醇0.18份0.21份，硬脂酸镁0.100.13，磷酸氢钙0.290.32份，微粉硅胶0.590.62份，硫代硫酸钠0.200.22份，质量分数为810的聚维酮K30乙醇溶液2.7份3.1份；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉 (全部通过5号筛且能通过6号筛。

18、的量不得少于总量的95)，过筛；加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度4060，干燥至颗粒水分3，整粒(过24目筛)，备用；将十八烷醇、硬脂酸镁粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min20min。 0011 一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的： 0012 1.原辅料前处理：取处方量的主药、缓释骨架材料、阻滞剂以及稳定剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95)，。

19、过筛；说明书 2/10 页 4 CN 107661312 A 4 0013 2.制粒：加入粘合剂，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度4060，干燥至颗粒水分3，整粒(过24目筛)，备用； 0014 3.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合 10min20min； 0015 4.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50以下； 0016 5.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50； 0017 6.外包即得。 0018。

20、本发明具有如下的有益效果： 0019 本发明一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊具有颗粒流动性好，颗粒休止角小于36 ，颗粒整粒后粉层少，成品收率高达94.7，释放速度慢，释放周期长达12小时，故本品较传统制剂可减少服用次数，每天服用一次即可；同时，本品稳定性好，储存过程不会发生胶囊粘连现象，杂质增量仅为0.06，货架期长达24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。具体实施方式 0020 下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在。

21、不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。 0021 实施例1 0022 一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下步骤制得： 0023 0024 制剂工艺： 0025 1.原辅料前处理：取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲说明书 3/10 页 5 CN 107661312 A 5 基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95)，过筛； 0026 2.制粒：。

22、加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度4060，干燥至颗粒水分3，整粒(过24目筛)，备用； 0027 3.总混：将十八烷醇、硬脂酸镁粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min20min； 0028 4.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50以下； 0029 5.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50； 0030 6.外包即得。 0031 为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明。

23、药物的有益效果，而非对本发明的限制。 0032 试验一：收率计算 0033 1.试验材料：实施例1制备过程中所得成品 0034 2.试验方法：以投料量的质量和成品所得质量，计算产品收率； 0035 3.试验结果：见下表 0036 产品名称投料量包材重量成品重量收率实施例1492.8g31.3g496.3g94.7 0037 4.试验结论：由上表试验结果可看出，产品收率高达94.7。 0038 试验二：颗粒流动性能测定 0039 1.试验材料：实施例1制备过程中总混完成后样品 0040 2.试验方法：实施例1总混完成后，分别在三维运动混合机的上、中、下、各点分别。

24、取样测定休止角，判定其流动性； 0041 3.试验结果： 0042 0043 4.试验结论：由上表试验结果可看出，三次测量休止角均小于36 ，表明颗粒流动性好。 0044 试验三：释放度测定 0045 1.试验材料：取实施例1试验样品 0046 2.试验方法：取上述制得的缓释胶囊作为样品，照释放度检查法(中国药典2010版二部附录X D第二法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以水900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1、 2、 4、 6、 8、 12小时，取释放溶液10ml，用0.45 m的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，并及时。

25、在操作容器中补充释放介质10ml。另精密称取(S)-4-羟说明书 4/10 页 6 CN 107661312 A 6 基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对照品约10mg置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各20 l，照含量测定的色谱条件测定。计算出每粒的释放度(指累积释放度)。 0047 3.试验结果：本发明缓释胶囊样品的释放度的测定结果见下表 0048 0049 4.试验结论： (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊主药(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺成缓慢释放，释放时间长达12小时。

26、，能满足缓释制剂的要求。 0050 试验四：本发明一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊稳定性实验 0051 实验材料： 0052 (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊：为实施例1制得。 0053 加速实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。 0054 加速实验温度： 402 0055 湿度： RH755 0056 考察时间： 0、 1、 2、 3、 6月 0057 考察指标： 0058 性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度 005。

27、9 加速试验稳定性记录：说明书 5/10 页 7 CN 107661312 A 7 0060 0061 加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。 0062 长期实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。 0063 加速实验温度： 252 0064 湿度： RH6010 0065 考察时间： 0、 3、 6、 9、 12、 18、 24月 0066 性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限。

28、度 0067 长期试验稳定性记录：说明书 6/10 页 8 CN 107661312 A 8 0068 0069 长期试验表明：本品长期试验24个月性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，杂质增量仅为0.06，故本品有效期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。 0070 实施例2 0071 一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下步骤制得：说明书 7/10 页 9 CN 107661312 A 9 0072 0073 制剂工艺：。

29、照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，收率试验结果表明本品收率高达93.6，休止角结果表明本品流动性好，休止角小于35 ，释放度测定试验结果表明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊呈缓慢释放，释放时间长达 12小时，能满足缓释制剂的要求，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，未见胶囊粘连现象，杂质增量仅为0.05，长期24个月质量稳定，未见胶囊粘连现象，杂质增量仅为 0.05，故本品有效期至少24个月。 0074 实施例3 0075 一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下步骤制得：说明。

30、书 8/10 页 10 CN 107661312 A 10 0076 0077 制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，收率试验结果表明本品收率高达94.3，休止角结果表明本品流动性好，休止角小于37 ，释放度测定试验结果表明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊呈缓慢释放，释放时间长达 12小时，能满足缓释制剂的要求，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，未见胶囊粘连现象，杂质增量仅为0.04，长期24个月质量稳定，未见胶囊粘连现象，杂质增量仅为 0.05，故本品有效期至少24个月。 0078 实施例4-6：一种稳。

31、定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1： 0079 0080 照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，实施例4、 5、 6收率试验结果表明本品收率高，其收率分别为92.8， 92.3， 94.1，实施例4、 5、 6休止角结果表明本品流动性好，休止角分别小于36 、 37 、 35 ，实施例4、 5、 6释放度测定试验结果表明 (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊均呈缓慢释放，释放时间均长达12小时，能满足缓释制剂的要求，实施例4、 5、 6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，储存过程未见胶囊粘连现象，杂质增量分别为0.05、 0.04、 0.06，长期24个月质量稳定，储存过程说明书 9/10 页 11 CN 107661312 A 11 未见胶囊粘连现象，杂质增量分别为0.05、 0.05、 0.06，故本品有效期至少24个月。说明书 10/10 页 12 CN 107661312 A 12 。

摘要
申请专利号：	CN201610604880.2	申请日：	20160728
公开号：	CN107661312A	公开日：	20180206
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	A61K9/52,A61K31/4015,A61K47/38,A61K47/26,A61K47/36,A61K47/32,A61K47/10,A61K47/34,A61K47/02,A61P25/28,A61P25/00	主分类号：	A61K9/52,A61K31/4015,A61K47/38,A61K47/26,A61K47/36,A61K47/32,A61K47/10,A61K47/34,A61K47/02,A61P25/28,A61P25/00
申请人：	重庆润泽医药有限公司
发明人：	叶雷
地址：	400042 重庆市渝北区勤业路9号
优先权：	CN201610604880A
专利代理机构：	重庆弘旭专利代理有限责任公司	代理人：	周韶红
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内容摘要

一种稳定性好的（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺缓释胶囊是由下列原辅料制成：（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺1份，乳糖0.3份~0.8份，羟丙甲基纤维素K4M 1.5份~2.2份，巴西棕榈蜡0.6份~1.1份，十八烷醇0.16份~0.23份，硬脂酸镁0.08~0.15，磷酸氢钙0.27~0.38份，微粉硅胶0.56~0.68份，硫代硫酸钠0.18~0.25份，7%~10%的聚维酮K30乙醇溶液2.5份~3.3份；本发明具有颗粒流动性好，颗粒休止角小于36°，颗粒整粒后粉层少，成品收率高达94.7%，释放速度慢，释放周期长达12小时，同时，本品稳定性好，储存过程不会发生胶囊粘连现象，杂质增量仅为0.06%，货架期长达24个月。

权利要求书

1.一种稳定性好的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制成：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖0.3份~0.8份，羟丙甲基纤维素K4M1.5份~2.2份，巴西棕榈蜡0.6份~1.1份，十八烷醇0.16份~0.23份，硬脂酸镁0.08~0.15，磷酸氢钙0.27~0.38份，微粉硅胶0.56~0.68份，硫代硫酸钠0.18~0.25份，质量分数为7%~10%的聚维酮K30乙醇溶液2.5份~3.3份；取处方量的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉（全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%），过筛；加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40~60℃，干燥至颗粒水分≤3%，整粒（过24目筛），备用；将十八烷醇、硬脂酸镁粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min。 2.如权利要求1所述的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制成：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖0.5份~0.7份，羟丙甲基纤维素K4M1.8份~2.1份，巴西棕榈蜡0.8份~1.0份，十八烷醇0.18份~0.21份，硬脂酸镁0.10~0.13，磷酸氢钙0.29~0.32份，微粉硅胶0.59~0.62份，硫代硫酸钠0.20~0.22份，质量分数为8%~10%的聚维酮K30乙醇溶液2.7份~3.1份；取处方量的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉（全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%），过筛；加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40~60℃，干燥至颗粒水分≤3%，整粒（过24目筛），备用；将十八烷醇、硬脂酸镁粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min。 3.如权利要求1或2所述的、（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：A.原辅料前处理：取处方量的主药、缓释骨架材料、阻滞剂以及稳定剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉（全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%），过筛；B.制粒：加入粘合剂，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40~60℃，干燥至颗粒水分≤3%，整粒（过24目筛），备用；C.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min；D.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50%以下；E.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50%；F.外包即得。

说明书

技术领域

本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

奥拉西坦(S-oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。

该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545A专利中提到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101A的专利中披露(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。

现有(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊主要存在释放度不能较好控制，不能达到缓释制剂的要求，颗粒流动性不好，填充装量过程装量差异较大，影响用药剂量，整粒之后颗粒粉层较多，成品收率低，储存过程胶囊易粘连结块，有关物质增量较大等技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种释放度好、稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊。

本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊的制备方法。

本发明的目的是通过如下技术措施实现的：

一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的缓释骨架材料、阻滞剂、润滑剂、粘合剂和稳定剂制得；其中所述缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸钠、琼脂、壳多糖、半乳糖中的一种或几种；所述阻滞剂为脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一种或几种；所用粘合剂为乙醇溶液，淀粉浆，蔗糖溶液，水，聚维酮乙醇溶液中的任一种；所述稳定剂为维生素C，甲硫氨酸，硫代硫酸钠、枸橼酸、酒石酸、半胱氨酸、谷胱甘肽中的一种或多种。

发明人在研究过程中发现，选择一定原辅料种类配合特定的原辅料用量配比关系，再配合特定的制粒整粒混合步骤，可使得上述稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊释放时间长达12小时，颗粒流动性更好，填充过程装量差异更稳定，整粒之后颗粒粉层少，成品收率高，储存过程胶囊不会发生粘连结块的现象，有关物质增量较小，上述稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制成：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖0.3份～0.8份，羟丙甲基纤维素K4M 1.5份～2.2份，巴西棕榈蜡0.6份～1.1份，十八烷醇0.16份～0.23份，硬脂酸镁0.08～0.15，磷酸氢钙0.27～0.38份，微粉硅胶0.56～0.68份，硫代硫酸钠0.18～0.25份，质量分数为7％～10％的聚维酮K30乙醇溶液2.5份～3.3份；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；将十八烷醇、硬脂酸镁粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min。

进一步的，为了使得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊颗粒流动性更好，填充过程装量差异更稳定，成品收率更高，上述稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制成：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖0.5份～0.7份，羟丙甲基纤维素K4M 1.8份～2.1份，巴西棕榈蜡0.8份～1.0份，十八烷醇0.18份～0.21份，硬脂酸镁0.10～0.13，磷酸氢钙0.29～0.32份，微粉硅胶0.59～0.62份，硫代硫酸钠0.20～0.22份，质量分数为8％～10％的聚维酮K30乙醇溶液2.7份～3.1份；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；将十八烷醇、硬脂酸镁粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min。

一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：

1.原辅料前处理：取处方量的主药、缓释骨架材料、阻滞剂以及稳定剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；

2.制粒：加入粘合剂，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；

3.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；

4.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50％以下；

5.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50％；

6.外包即得。

本发明具有如下的有益效果：

本发明一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊具有颗粒流动性好，颗粒休止角小于36°，颗粒整粒后粉层少，成品收率高达94.7％，释放速度慢，释放周期长达12小时，故本品较传统制剂可减少服用次数，每天服用一次即可；同时，本品稳定性好，储存过程不会发生胶囊粘连现象，杂质增量仅为0.06％，货架期长达24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。

实施例1

一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下步骤制得：

制剂工艺：

1.原辅料前处理：取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；

2.制粒：加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；

3.总混：将十八烷醇、硬脂酸镁粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；

4.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50％以下；

5.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50％；

6.外包即得。

为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。

试验一：收率计算

1.试验材料：实施例1制备过程中所得成品

2.试验方法：以投料量的质量和成品所得质量，计算产品收率；

3.试验结果：见下表

产品名称投料量包材重量成品重量收率实施例1 492.8g 31.3g 496.3g 94.7％

4.试验结论：由上表试验结果可看出，产品收率高达94.7％。

试验二：颗粒流动性能测定

1.试验材料：实施例1制备过程中总混完成后样品

2.试验方法：实施例1总混完成后，分别在三维运动混合机的上、中、下、各点分别取样测定休止角，判定其流动性；

3.试验结果：

4.试验结论：由上表试验结果可看出，三次测量休止角均小于36°，表明颗粒流动性好。

试验三：释放度测定

1.试验材料：取实施例1试验样品

2.试验方法：取上述制得的缓释胶囊作为样品，照释放度检查法(中国药典2010版二部附录X D第二法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以水900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1、2、4、6、8、12小时，取释放溶液10ml，用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，并及时在操作容器中补充释放介质10ml。另精密称取(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对照品约10mg置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各20μl，照含量测定的色谱条件测定。计算出每粒的释放度(指累积释放度)。

3.试验结果：本发明缓释胶囊样品的释放度的测定结果见下表

4.试验结论：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊主药(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺成缓慢释放，释放时间长达12小时，能满足缓释制剂的要求。

试验四：本发明一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊稳定性实验

实验材料：

(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊：为实施例1制得。

加速实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。

加速实验温度：40±2℃

湿度：RH75％±5％

考察时间：0、1、2、3、6月

考察指标：

性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度

加速试验稳定性记录：

加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。

长期实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。

加速实验温度：25±2℃

湿度：RH60％±10％

考察时间：0、3、6、9、12、18、24月

性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度

长期试验稳定性记录：

长期试验表明：本品长期试验24个月性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，杂质增量仅为0.06％，故本品有效期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。

实施例2

一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下步骤制得：

制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，收率试验结果表明本品收率高达93.6％，休止角结果表明本品流动性好，休止角小于35°，释放度测定试验结果表明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊呈缓慢释放，释放时间长达12小时，能满足缓释制剂的要求，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，未见胶囊粘连现象，杂质增量仅为0.05％，长期24个月质量稳定，未见胶囊粘连现象，杂质增量仅为0.05％，故本品有效期至少24个月。

实施例3

一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下步骤制得：

制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，收率试验结果表明本品收率高达94.3％，休止角结果表明本品流动性好，休止角小于37°，释放度测定试验结果表明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊呈缓慢释放，释放时间长达12小时，能满足缓释制剂的要求，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，未见胶囊粘连现象，杂质增量仅为0.04％，长期24个月质量稳定，未见胶囊粘连现象，杂质增量仅为0.05％，故本品有效期至少24个月。

实施例4-6：一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：

照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，实施例4、5、6收率试验结果表明本品收率高，其收率分别为92.8％，92.3％，94.1％，实施例4、5、6休止角结果表明本品流动性好，休止角分别小于36°、37°、35°，实施例4、5、6释放度测定试验结果表明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊均呈缓慢释放，释放时间均长达12小时，能满足缓释制剂的要求，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，储存过程未见胶囊粘连现象，杂质增量分别为0.05％、0.04％、0.06％，长期24个月质量稳定，储存过程未见胶囊粘连现象，杂质增量分别为0.05％、0.05％、0.06％，故本品有效期至少24个月。