一种辅助清除手术中残余和渗入式通风结石的组合物及其制备方法.pdf

《一种辅助清除手术中残余和渗入式通风结石的组合物及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种辅助清除手术中残余和渗入式通风结石的组合物及其制备方法.pdf（8页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810053232.1 (22)申请日 2018.01.19 (71)申请人 汪群力 地址 571100 海南省海口市凤翔西路帝和 华庭7栋605 (72)发明人 汪群力 陈奇 牛成 龚继承 尹浩 李锋 杜金柱 (74)专利代理机构 济南泉城专利商标事务所 37218 代理人 贾波 (51)Int.Cl. A61K 38/48(2006.01) A61P 19/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61K 33/00(2006.01) (54)发。

2、明名称 一种辅助清除手术中残余和渗入式通风结 石的组合物及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种辅助清除手术中残余和 渗入式通风结石的组合物及其制备方法， 该组合 物以医用碱性蛋白酶、 碳酸钠和碳酸氢钠为原 料， 用于手术中辅助清除残余和渗入式难以切除 的痛风结石。 本发明组合物不仅有溶解尿酸盐的 功能， 同时对痛风结石中混杂的有机成分还具有 酶解的功能， 有利于附着于组织内的痛风结石的 溶解和清理， 具有减少手术伤创伤、 节约手术时 间、 降低手术工作强度的作用。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 108014329 A 2018.05.11 CN 108014329 A 1.。

3、一种辅助清楚术后残余和渗入式通风结石的组合物， 其特征是： 由单独包装的成分A 和成分B组成， 所述成分A为碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液， 所述成分B为碱性蛋白酶。 2.根据权利要求1所述的组合物， 其特征是： 所述碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液的pH为9- 11。 3.根据权利要求1或2所述的组合物， 其特征是： 碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中， 碳酸钠 的浓度为0.01-0.09mol/L， 碳酸氢钠的浓度为0.01-0.09mol/L。 4.根据权利要求1所述的组合物， 其特征是： 所述碱性蛋白酶的酶活大于等于200U/mg。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物， 其特征是： 所述碱性蛋白酶与。

4、碳酸钠-碳 酸氢钠缓冲溶液的用量关系为3-5g： 1L。 6.根据权利要求1所述的组合物， 其特征是： 所述碱性蛋白酶、 碳酸钠和碳酸氢钠均为 医用原料， 碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中的水为注射用水。 7.一种辅助清楚术后残余和渗入式通风结石的组合物的制备方法， 其特征是包括以下 步骤： （1） 配制pH为9-11的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液， 无菌罐装； （2） 将碱性蛋白酶单独真空包装。 8.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征是： 每罐碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液的体积为 200ml， 碱性蛋白酶在每个包装中的质量为3-5g。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108014329 A 2 。

5、一种辅助清除手术中残余和渗入式通风结石的组合物及其制 备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种辅助清除手术中的通风结石的组合物， 特别涉及一种能够很好的 辅助清除手术中残余的通风结石和无法通过手术切除的渗入到人体组织中的通风结石的 组合物和该组合物的制备方法， 属于手术清除通风结石技术领域。 背景技术 0002 痛风性关节炎是常见病， 是由于体内尿酸类物质生成过多或者排除过少， 从而导 致尿酸在体内以钠盐的形式沉积于关节软骨中， 从而引起的组织异物炎性反应。 近年来， 随 着生活质量的提升， 通风性关节炎的发病率有上升趋势。 对病程较短、 症状较轻的患者， 采 用内科治疗即能取得很好的疗效，。

6、 而对于病程较长、 已经有明显痛风结石形成的患者， 只能 通过外科治疗。 传统的外科治疗包括开放式痛风石切除、 关节镜下清理、 冲洗、 刮除等方法。 手术的方法即使痛风石剔除的非常彻底， 但仍会有不同程度的尿酸盐残余， 尤其是在外科 治疗中通过观察大量的患者， 发现较严重的痛风患者的痛风石已渗入到组织里， 如同奶油 渗进蛋糕中， 除非把组织彻底切除， 否则这部分通风结石无法通过手术剔除。 因此， 手术治 疗对于与周围组织黏连少的痛风结石效果较佳， 而对于在周围组织中渗入较多、 与周围组 织黏连较多的痛风结石， 手术效果不佳， 病情迁延不愈。 0003 针对上述问题， 有文献报道采用5%碳酸氢钠。

7、溶液进行痛风石溶解试验， 发现5%碳 酸氢钠溶液溶解痛风石的效果较好， 能溶解组织中无法清理的痛风结晶。 还有文献报道通 过手术切除联合加热5%碳酸氢钠溶液冲洗治疗痛风石， 但这也仅能将创面表面的部分痛风 石剔除， 对于渗入到肌肉组织、 结缔组织或骨质等内部与组织无法分离的痛风石和被组织 包裹的痛风石， 只能将整个组织切除， 无法分离出痛风石， 该方法效果欠佳。 此外， 还有文献 报道了手术切除联合负压封闭引流、 外科手术为主的综合疗法治疗痛风石的研究。 目前， 国 内外未见对渗入式痛风石较好的清除方法， 而这方面的研究对于关节内残余和渗入组织的 痛风石的去除具有巨大的现实意义和应用价值。 发。

8、明内容 0004 针对现有技术中清除渗入式痛风石存在的难点， 本发明提供了一种辅助清除手术 中残余和渗入式通风结石的组合物， 该组合物既能辅助清除手术后残留在创面表面的尿酸 盐， 又能很好的辅助清除渗入到各种人体组织中、 被组织包裹的尿酸盐， 大大提高了手术清 除痛风石的效果。 0005 本发明还提供了上述组合物的制备方法， 该方法制备简单， 将各组分单独包装， 在 使用时根据痛风石情况现混， 使用方便。 0006 本发明以医用碱性蛋白酶、 碳酸钠和碳酸氢钠为原料， 通过它们的联合搭配解决 了渗入式痛风石无法有效清除的难题， 可以用于手术中辅助清除残余和渗入式难以切除的 痛风结石， 具有巨大的。

9、医学意义和应用价值， 大大提高了手术治疗痛风性关节炎的效果， 大 说 明 书 1/5 页 3 CN 108014329 A 3 大降低了痛风性关节炎的复发。 本发明所指的渗入式痛风结石， 意思是： 侵入肌肉、 结缔组 织或骨质等部位被它们包裹通过手术较难切除的痛风结石。 结石渗入的组织包括但不限于 肌肉组织、 结缔组织。 0007 本发明具体技术方案如下： 一种辅助清楚术后残余和渗入式通风结石的组合物， 该组合物由单独包装的成分A和 成分B组成， 所述成分A为碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液， 所述成分B为碱性蛋白酶。 0008 上述组合物中， 碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液在溶解痛风结石的同时还为碱性蛋白。

10、 酶作用提供持续稳定的环境， 所述碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液的pH优选为9-11。 在此范围 内， 既能减少该组合物对基体组织的刺激， 又能很好的清除结石， 超出此范围， 所得组合物 在使用时将对人体的组织造成损伤， 也不能最佳的发挥蛋白酶的作用。 0009 优选的， 碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中， 碳酸钠的浓度范围为0.01mol/L-0.09mol/ L， 碳酸氢钠的浓度范围为0.01mol/L-0.09mol/L。 0010 上述组合物中， 所指的碱性蛋白酶， 指的是在使用范围内对人体组织无损伤或损 伤小的、 且在碱性条件下能够水解蛋白质肽键的一类酶， 所述碱性蛋白酶可以从市场中购 买。 优。

11、选的， 碱性蛋白酶的酶活大于等于200U/mg。 低于此酶活， 会导致处理时间过长从而延 长手术时间。 0011 本发明上述组合物中， 每升碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中溶解3-5g碱性蛋白酶。 用 量过多会对周围组织造成损害， 用量过少将达不到结石和蛋白组织成分分离的目的。 0012 进一步的， 上述组合物中， 所述碱性蛋白酶、 碳酸钠和碳酸氢钠均为医用原料。 0013 进一步的， 上述组合物中， 所用碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液可以按照现有方法进行 配制， 配制时所用的水为注射用水。 0014 本发明还提供了上述辅助清楚术后残余和渗入式通风结石的组合物的制备方法， 该方法包括以下步骤： （1） 配。

12、制pH为9-11的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液， 无菌罐装； （2） 将碱性蛋白酶单独真空包装。 0015 进一步的， 每罐碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液的体积为200ml。 碱性蛋白酶可以采用真 空袋装或真空灌装， 每个包装中的碱性蛋白酶的质量为3-5g。 0016 本发明上述组合物以医用碱性蛋白酶、 碳酸钠和碳酸氢钠为原料， 通过调整碳酸 钠和碳酸氢钠的比例配制合适pH的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液， 无菌罐装。 将碱性蛋白酶单 独包装。 使用前， 将单独包装的碱性蛋白酶加入碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中， 摇匀， 静置5- 10min备用。 其用量和冲洗时间根据手术过程中残留和渗入式痛风结石的情况确定。 在使。

13、用 时， 碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液比碳酸氢钠能更好的溶解尿酸盐， 对暴露在创面外部的痛风 结石有很好的溶解、 软化作用， 同时缓冲溶液pH稳定， 能够保证碱性蛋白酶作用的稳定正常 发挥； 酶能酶解包裹痛风结石的蛋白成分和在痛风结石内部组织中的蛋白成分， 使痛风结 石变的松软， 使渗入式痛风结石通过冲洗和刮除也能很好的清除， 避免了整个组织的切除。 通过本发明溶液的冲洗或者冲洗结合刮除能够很好的清除手术后创面表面及渗入组织的 尿酸盐， 使渗入式痛风结石不必切除整个组织， 减少了创面面积， 节约了手术时间， 降低了 复发率， 更利于术后恢复。 0017 优选的， 本发明组合物加热至37冲洗结石。 。

14、说 明 书 2/5 页 4 CN 108014329 A 4 0018 本发明组合物原料易得、 成分简单， 制备方法简洁， 使用方便， 通过碳酸钠-碳酸氢 钠缓冲溶液和碱性蛋白酶的搭配， 不仅有溶解尿酸盐的功能， 同时对痛风结石中混杂的有 机成分有酶解的功能， 有利于附着于组织内的或者包裹组织的痛风结石的溶解和清理， 能 够很好的辅助清除手术后剩余的和渗入到组织中的痛风结石， 降低了手术摘除痛风结石不 干净容易复发的风险， 减少了手术伤口的创伤面， 节约了手术时间， 极大的降低了医生手术 工作强度， 也更利于术后患者的恢复。 附图说明 0019 图1 实施例1-3的产品的体外溶石实验结果图， 。

15、其中，（a） 为实施例1产品，（b） 为实 施例2产品，（c） 为实施例3产品，（d） 未作处理。 具体实施方式 0020 下面通过具体实施例对本发明进行进一步说明， 下述说明仅是示例性的， 并不对 其内容进行限定。 0021 下述实施例中采用的碱性蛋白酶、 碳酸钠和碳酸氢钠均为医用原料， 碳酸钠-碳酸 氢钠缓冲液pH值范围是9-11。 碱性蛋白酶酶活大于等于200U/mg， 购自具有产品达到医用级 标准的生物酶生产企业。 0022 实施例1 1、 碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液的配置： 分别取0.1mol/L的碳酸钠溶液和0.1mol/L的碳 酸氢钠溶液， 按照1:9的比例配制成pH值为9.16的。

16、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液， 无菌灌装。 0023 2、 使用时， 取单独包装的酶活为200U/mg的医用碱性蛋白酶， 溶解在上述pH值为 9.16的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中， 搅拌均匀， 配置成3g/L的碱性蛋白酶缓冲溶液， 静置 5min。 0024 3、 当手术过程中残留和渗入式痛风结石的量很少时， 注入2-3次进行冲洗， 每次5- 10min， 可以采用冲洗和刮除相结合的方式， 使用后使用生理盐水清洗2次； 当手术过程中残 留和渗入式痛风结石的量较多时， 注入5-8次， 每次15-20min， 可以采用冲洗和刮除相结合 的方式， 使用后使用生理盐水清洗2次。 0025 实施例2 1、 。

17、取0.1mol/L碳酸钠溶液和0.1mol/L的碳酸氢钠溶液， 按照6:4比例配制成pH值为 10.14的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液， 无菌灌装。 0026 2、 使用时， 取单独包装的酶活为200U/mg的医用碱性蛋白酶， 溶解在上述pH值为 10.14的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中， 搅拌均匀， 配置成4g/L的碱性蛋白酶缓冲溶液， 静置 5min。 0027 3、 当手术过程中有少量的残留和渗入式痛风结石时， 注入2-3次， 每次5-10min， 可 以采用冲洗和刮除相结合的方式， 使用后用生理盐水清洗2次； 当手术过程中残留和渗入式 痛风结石的量较多时， 注入5-8次， 每次15-20mi。

18、n， 可以采用冲洗和刮除相结合的方式， 使用 后使用生理盐水清洗2次。 0028 实施例3 1、 取0.1mol/L的碳酸钠溶液和0.1mol/L的碳酸氢钠溶液， 按照9:1比例配制成pH值为 说 明 书 3/5 页 5 CN 108014329 A 5 10.83的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液， 无菌灌装。 0029 2、 取单独包装的酶活为200U/mg的医用碱性蛋白酶， 溶解在上述pH值为10.83的碳 酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中， 搅拌均匀， 配置成5g/L的碱性蛋白酶缓冲溶液， 静置5min。 0030 3、 当手术过程中有少量的残留和渗入式痛风结石时， 注入2-3次， 每次5-10min。

19、， 可 以采用冲洗和刮除相结合的方式， 使用后用生理盐水清洗2次； 当手术过程中残留和渗入式 痛风结石的量较多时， 注入5-8次， 每次15-20min， 可以采用冲洗和刮除相结合的方式。 使用 后使用生理盐水清洗2次。 0031 对比例1 按照专利201510907115.3的方法配制溶解痛风结石溶液， 方法为： 称取磷酸二氢钠水 合物31.2g加入超纯水至1000ml溶解， 备用； 称取磷酸氢二钠十二水合物71.632g加入超纯 水至1000ml溶解， 备用； 将上述磷酸二氢钠溶液5.3ml和磷酸氢二钠溶液94.7ml混合， 充分 搅拌后加入碳酸氢钠调整pH为8.0。 0032 痛风结石体。

20、外溶石实验 1、 以实施例1-3所得的溶液为例， 进行体外溶石实验， 方法如下： 取以手术过程中取出的粘附在人骨头上的痛风结石为样品， 将人骨分成小块， 挑取痛 风石分布情况类似的几块进行试验， 其中， 取三块痛风结石分布情况类似的人骨， 该痛风结 石主要粘附在骨头表面， 有少量渗入到骨头内部， 其中骨头表面中间部分的痛风结石较厚， 厚度在3mm左右， 四周痛风结石厚度在1mm左右。 将三份样品清水冲洗， 分别放入实例1-3已 经配好的碱性蛋白酶、 碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲溶液中浸泡， 每隔20min换一次溶液， 静置 处理1h。 1h后取出样品， 观察周边结石的分布和溶解情况， 同时对于中间较。

21、厚的痛风结石样 品使用手术刀轻微的刮除， 观察附着情况。 实验时同时取未做任何处理的痛风结石分布情 况类似的人骨作为阴性对照。 0033 图1为使用本发明实施例1-3的产品浸泡后的痛风结石状况图， 图 （a） - （c） 是处理 后的， 图 （d） 是未做处理的。 从图中可以看出， 经碱性蛋白酶、 碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲溶液 处理后， 三份样品骨头上的痛风结石边缘部分和部分渗入结石均存在溶解， 中间较厚部分 变松软， 可以轻松刮除， 溶液中有部分脱落的痛风结石颗粒。 其中实施例2和3的处理效果明 显优于实施例1， 实施例3效果最佳， 由此可以看出， 随着缓冲液pH升高和酶用量增加， 处理 效果。

22、增强。 0034 2、 以实施例1、 3和对比例1所得的溶液为例， 进行体外溶石实验， 方法如下： 2.1以手术过程中取出的粘附在人骨头上的痛风结石为样品， 该痛风结石主要粘附在 骨头表面， 有少量渗入到骨头内部。 将该粘附痛风结石的骨头清洗后晾干， 然后选择痛风结 石分布较厚的部位一份为二， 打磨成重量相似。 然后将两块样品分别放入实施例1和对比例 1的溶液中浸泡， 每隔20min换一次溶液， 并且在每次更换时用手术刀轻微的刮除痛风结石， 按此方法处理100min。 最后将样品取出， 晾干称重。 0035 实验前后样品重量情况如下： 说 明 书 4/5 页 6 CN 108014329 A 6 2.2取从痛风性关节炎患者手术中取得的痛风结石， 将其清洗干净、 晾干。 将该痛风结 石磨碎， 然后均分为两份， 每份14.28g。 将这两份痛风结石分别放入实施例3和对比例1的溶 液中浸泡， 每隔20min换一次溶液， 处理1h。 最后将样品过滤、 水洗， 晾干称重。 0036 实验前后样品重量情况如下： 说 明 书 5/5 页 7 CN 108014329 A 7 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 8 CN 108014329 A 8 。