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1、10申请公布号CN104208062A43申请公布日20141217CN104208062A21申请号201310215770322申请日20130603A61K31/44200601A61K9/08200601A61P31/04200601A61P29/00200601A61P11/00200601A61K31/16520060171申请人中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所地址730050甘肃省兰州市七里河区硷沟沿335号申请人湖南农大动物药业有限公司72发明人杨亚军刘自逵李剑勇刘希望张继瑜74专利代理机构兰州中科华西专利代理有限公司62002代理人马正良54发明名称一种高浓度复方氟苯尼考注。
2、射液及其制备方法和应用57摘要本发明公开了一种高浓度复方氟苯尼考注射液及其制备方法和应用。其方法是将处方量的氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺溶于75的单一溶媒中，加热搅拌溶解；然后，加溶媒至全量；再加04活性炭吸附30MIN；过滤，灌封，100流通蒸汽灭菌30MIN，即得高浓度复方氟苯尼考注射液。本发明制备的复方氟苯尼考注射液使用安全、方便、质量可控，制备工艺稳定，适于工业化生产且成本较低；而且，本发明增强了由对氟苯尼考敏感病原微生物引起的猪、牛感染性疾病的防治效果，提高了猪或牛的存活率，适合推广应用。51INTCL权利要求书1页说明书7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说。
3、明书7页10申请公布号CN104208062ACN104208062A1/1页21一种高浓度复方氟苯尼考注射液，其特征在于包括主要活性成分和溶媒，主要活性成分包括氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺，溶媒为单一溶媒、或复合溶媒。2根据权利要求1所述的高浓度复方氟苯尼考注射液，其特征在于每1000ML含有氟苯尼考300600G，含有氟尼辛葡甲胺274G548G。3根据权利要求1所述的高浓度复方氟苯尼考注射液，其特征在于所述溶媒为1甲基2吡咯烷酮、甘油醋酸酯、聚乙二醇、甘油缩甲醛、丙二醇中至少是其中的一种。4根据权利要求1所述一种高浓度复方氟苯尼考注射液的方法，其特征在于包括如下步骤（1）称取处方量的氟苯尼考和。
4、氟尼辛葡甲胺，加入75的溶媒，加热搅拌溶解；（2）再加溶媒；（3）加04医药注射级活性炭吸附30MIN；（4）过滤，灌封，100流通蒸汽灭菌30MIN，即得。5权利要求14中任意一条权利要求所述高浓度复方氟苯尼考注射液在治疗由对氟苯尼考敏感的病原微生物引起的猪、牛感染性疾病中的应用。权利要求书CN104208062A1/7页3一种高浓度复方氟苯尼考注射液及其制备方法和应用0001技术领域0002本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种高浓度复方氟苯尼考注射液及其制备方法和应用。0003背景技术0004随着畜禽养殖业集约化程度的提高，养殖密度的逐渐增加，病原微生物引起的呼吸道感染性疾病已成为影响养猪。
5、、养牛业健康发展的一类重要疾病。猪、牛原发或寄发的细菌性呼吸道疾病的常见病原微生物有多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、传染性胸膜肺炎放线杆菌、肺炎链球菌、支气管败血波氏杆菌、猪副嗜血杆菌和支原体等；以呼吸系统综合征为主要症状，患病动物精神沉郁，食欲不振，发热，呼吸困难，喘气，咳嗽，喷嚏，鼻孔流黏液或脓性分泌物，其所造成的直接和间接的经济损失是巨大的。呼吸道疾病的治疗原则是抑制病原微生物，减少炎症，控制肺部病变，解热镇痛，使患畜食欲增加，减少感染的复发。0005氟苯尼考（FLORFENICOL），又称为氟甲砜霉素，具有抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛、无潜在致再生障碍性贫血作用、使用安全等特点，是。
6、动物专用的氯霉素类广谱抗生素，广泛应用于畜禽和水产的细菌性疾病。目前，已将其开发成多种制剂，如注射液、预混剂、混悬剂、可溶性粉等。0006氟尼辛葡甲胺（FLUNIXINMEGLUMINE）是一种非甾体抗炎药，通过抑制环氧酶的活性从而阻止前列腺素的合成，减少炎性介质的释放而起到抗炎、解热和镇痛等作用。给药形式多样，可以口服、肌肉注射、静脉注射。兽医临床上用于缓解马的内脏绞痛、筋骨疼痛，牛蹄叶炎、关节炎、急性乳房炎等；另外也可用于猪、牛呼吸系统疾病的辅助治疗等。0007目前，兽医临床常用的氟苯尼考液体制剂中，有含量为20或30的氟苯尼考（混悬乳）注射液，存在形状不稳定，药物含量较低，给药体积较大，。
7、治疗过程中需要多次给药等缺点。发明内容0008鉴于上述，本发明的目的，在于根据现有的单方氟苯尼考注射液和氟尼辛葡甲胺注射液，在使用过程中注射体积过大，使用不方便等问题，为此提供一种高浓度复方氟苯尼考注射液，试验说明该注射液的性能和质量均优于其主要活性成分的单方注射液。0009本发明另一目的在于提供上述高浓度复方氟苯尼考注射液的制备方法。0010本发明还有一个目的在于提供上述高浓度复方氟苯尼考注射液的用途。0011本发明上述目的通过以下技术方案予以实现（一）一种高浓度复方氟苯尼考注射液，其特征在于包括主要活性成分和溶媒，主要活性成分包括氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺，溶媒为单一溶媒、或复合溶媒。说明书C。
8、N104208062A2/7页40012上述的高浓度复方氟苯尼考注射液在于每1000ML含有氟苯尼考300600G，含有氟尼辛葡甲胺274G548G。0013上述溶媒为医药级1甲基2吡咯烷酮、医药级甘油醋酸酯、医药级聚乙二醇、医药级甘油缩甲醛、医药级丙二醇中至少是其中的一种。0014（二）制备权利要求1所述一种高浓度复方氟苯尼考注射液的方法，包括如下步骤（1）称取处方量的氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺溶，加入75的溶媒中，加热搅拌溶解；（2）再加溶媒；（3）加04医药注射级活性炭吸附30MIN；（4）过滤，灌封，100流通蒸汽灭菌30MIN，即得。0015（三）高浓度复方氟苯尼考注射液在治疗由对氟苯尼。
9、考敏感的病原微生物引起的猪、牛感染性疾病中的应用。0016本发明的优点和产生的有益效果1本发明中氟苯尼考为抗生素，不具备直接的解热作用，而其与氟尼辛葡甲胺组成复方，既可抗感染，又可减少炎症与呼吸道感染的一些并发症，具有抗菌、解热、抗炎功效，这对治疗和减少呼吸系统疾病的复发具有重要意义。00172将氟苯尼考与氟尼辛葡甲胺组成复方，与适量的单一溶媒或复合溶媒，制备成高浓度的复方注射液，适用肌肉注射，用于治疗猪、牛呼吸系统感染性疾病，疗效确切显著，注射体积小，使用方便。具体实施方式0018下面，结合实施例对本发明再作进一步说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。0019实施例1称取300G注射级。
10、氟苯尼考原料和274G氟尼辛葡甲胺原料，加入200ML医药级甘油缩甲醛，200ML医药级甘油醋酸酯，100ML医药级聚乙二醇400，搅拌使原料药完全浸润，再加入医药级1甲基2吡咯烷酮250ML，加热至50，充分搅拌使溶解，放凉至室温，加医药级丙二醇定容至1000ML，混匀，加医药注射级活性炭4G，混匀，吸附，过滤，分装，灭菌，即得。0020实施例2称取400G注射级氟苯尼考原料和365G氟尼辛葡甲胺原料，加入医药级丙二醇100ML，医药级甘油醋酸酯100ML，搅拌使原料药完全浸润，再加入医药级1甲基2吡咯烷酮300ML，加医药级甘油缩甲醛250ML，加热至50，充分搅拌使溶解，放凉至室温，加医。
11、药级甘油缩甲醛定容至1000ML，混匀，加医药注射级活性炭4G，混匀，吸附，过滤，分装，灭菌，即得。0021实施例3取450G注射级氟苯尼考原料和411G氟尼辛葡甲胺原料，加入医药级丙二醇50ML，医药级甘油醋酸酯100ML，再加入医药级1甲基2吡咯烷酮350ML，加医药级甘油缩甲醛250ML，加热至50，充分搅拌使溶解，放凉至室温，加医药级甘油缩甲醛定容至1000说明书CN104208062A3/7页5ML，混匀，加医药注射级活性炭4G，混匀，吸附，过滤，分装，灭菌，即得。0022实施例4称取500G注射级氟苯尼考原料和457G氟尼辛葡甲胺原料，加入医药级甘油醋酸酯200ML，再加入医药级1。
12、甲基2吡咯烷酮400ML，加医药级甘油缩甲醛150ML，加热至50，充分搅拌使溶解，放凉至室温，加医药级甘油缩甲醛定容至1000ML，混匀，加医药注射级活性炭4G，混匀，吸附，过滤，分装，灭菌，即得。0023实施例5称取600G注射级氟苯尼考原料和548G氟尼辛葡甲胺原料，加入医药级1甲基2吡咯烷酮500ML，加医药级甘油缩甲醛250ML，加热至50，充分搅拌使溶解，放凉至室温，加医药级甘油缩甲醛定容至1000ML，混匀，加医药注射级活性炭4G，混匀，吸附，过滤，分装，灭菌，即得。0024以上5个实施例所制备高浓度复方氟苯尼考注射液为亮黄色至暗黄色粘稠液体，相对比重为124左右。从制备所需时间。
13、、粘稠度、稳定性、临床使用方便性综合考虑，实施例2（氟苯尼考含量为40、氟尼辛葡甲胺含量为365）所制产品最佳。0025下面，以氟苯尼考含量为40、氟尼辛葡甲胺含量为365的高浓度复方氟苯尼考注射液为例，进行含量测定、安全性评价和临床疗效验证。0026实施例6含量测定（1）氟苯尼考色谱条件及系统适用性试验用十八硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈005磷酸水溶液（2575，V/V）为流动相，检测波长为224NM，柱温为30。取氟苯尼考与甲砜霉素对照品适量，加流动相溶解并稀释成每1ML中约含氟苯尼考50G与甲砜霉素30G的混合溶液，作为系统适用性试验溶液，量取10L注入液相色谱仪，记录色谱图，甲砜霉素峰。
14、与氟苯尼考峰的分离度应大于40，理论板数按氟苯尼考峰计算不低于2500。0027测定法吸取1ML注射液于100ML容量瓶中，精密称定，加入流动相稀释并定量至刻度，摇匀；精密吸取1ML于50ML量瓶中，流动相稀释并定量至刻度，摇匀，量取10L注入液相色谱仪，记录色谱图。另取氟苯尼考对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ML中约含氟苯尼考80G的溶液，同法测定。按照外标法以峰面积计算。另取本品（高浓度复方氟苯尼考注射液），同时测定其相对密度，将供试品换算成毫升数，计算，即得。0028（2）氟尼辛葡甲胺色谱条件及系统适用性试验用十八硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇01磷酸水溶液（8020，V/V）为流动。
15、相，检测波长为254NM，柱温为30。取苯甲酸钠适量，加水溶解并稀释制成每1ML中含33MG的溶液。另取氟尼辛葡甲胺对照品约685MG（约相当于氟尼辛4125MG），精密称定，置50ML量瓶中，加流动相适量使溶解并定容至刻度，摇匀，作为储备液。精密量取氟尼辛葡甲胺对照品储备液5ML，置25ML量瓶中，精密加入苯甲酸钠溶液5ML，流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液，量取10L注入液相色谱仪，记录色谱图，苯甲酸钠峰与氟尼辛葡甲胺峰的分离度应大于19，理论板数按氟尼辛葡甲胺峰计算不低于1500。0029测定法量取本品（高浓度复方氟苯尼考注射液）1ML，置100ML量瓶中，精密称定，加流动。
16、相稀释并定量至刻度，摇匀，量取10L注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密说明书CN104208062A4/7页6量取氟尼辛葡甲胺对照品储备液5ML，置25ML量瓶中，加流动相定量至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算。另取本品（高浓度复方氟苯尼考注射液），同时测定其相对密度，将供试品换算成毫升数，计算，即得。0030本发明用于治疗猪、牛细菌感染性疾病，为治疗猪、牛呼吸道感染性疾病的药物。其给药途径为深部肌肉注射。0031实施例7高浓度复方氟苯尼考注射液肌肉刺激性实验（家兔股四头肌法）取家兔15只，体重在20KG以上。采用自身对照，注射部位经酒精消毒，左侧股四头肌按推荐剂量1ML/10KG注。
17、射新型复方氟苯尼考注射液，右侧注射等体积的09氯化钠注射液。给药后正常饲养，在给药后48H，96H，7D，14D，21D，每次分别取3只家兔，耳缘静脉注射空气处死家兔，剖检股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉有无刺激性变化（充血、水肿、硬结、变性或坏死）。按照注射剂（皮肤、肌肉）刺激反应评分标准进行评分，并按照其结果判断进行肌肉刺激结果判定。0032结果发现，高浓度复方氟苯尼考注射液给药48H和96H后对肌肉均有轻微刺激，部分出现轻微充血现象。按照肌肉刺激试验评分标准进行评分，其平均反应分值均在2以下，认为高浓度复方氟苯尼考注射液符合中国兽药典规定。在给药后7D，14D，21D，所有试验家兔的。
18、给药部位均无明显反应，即在给药后7D，高浓度复方氟苯尼考注射液对股四头肌的刺激已完全恢复，可逆性良好。0033实施例8高浓度复方氟苯尼考注射液热原检查依照2010版中国兽药典规定的热原检查方法，经8次预测体温选取适合用于热原检查法的健康家兔3只，且正常体温在380396。在试验前停食1H，然后每隔30MIN测量一次体温，测2次，两次体温差不得超过02，以此两次的体温的平均值为正常体温。在测正常体温后15MIN以内，将温热至38的高浓度复方氟苯尼考注射液，自耳缘静脉按推荐剂量1ML/10KG注射给药，然后每隔30MIN，测量1次体温，共测6次。以6次体温中，最高的一次减去正常体温，即为该兔体温的。
19、升高温度（），并计算3只家兔的体温升高总和。结果按照兽药典的热原检查判定标准，判定供试品是否符合热原检查之规定。0034结果发现，高浓度复方氟苯尼考注射液给药后，每只家兔体温升高均低于06，3只家兔体温升高总和为10，005），低剂量组（1ML/20KG）的效果最差，与其中、高剂量组差异显著（P005）。0051死亡率阳性对照组和氟尼辛葡甲胺对照组，在人工感染猪多杀性巴氏杆菌C4441后的第4天至第6天，猪陆续死亡。氟苯尼考对照组，有1只猪，在感染及给药后，体温一直维持在40左右，精神、食欲、呼吸等均未见明显好转，在给药后的第6天死亡。空白对照组、高浓度复方氟苯尼考注射液的不同剂量治疗组，在试。
20、验期间，均无动物死亡。0052表1不同处理组动物的增重及死亡结果注有不同字母上标的表示差异显著（P005）。0053结论说明书CN104208062A7/7页9高浓度的复方氟苯尼考注射液，对人工感染猪多杀性巴氏杆菌C4441的发病猪，有确切的治疗效果，按照1ML/10KG或1ML/667KG的剂量给药1次，即可康复；两个剂量的增重效果相当，明显优于氟苯尼考对照组，因此建议在临床使用当中，高浓度复方氟苯尼考注射液的推荐剂量为1ML/10KG。0054实施例10对临床收集病例的治疗实验临床收集有气喘、咳嗽症状的仔猪110头、犊牛50头，从患病仔猪的鼻拭子中分离出多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌等，从患病犊牛的鼻拭子中分离出多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌等。采用高浓度的复方氟苯尼考注射液（氟苯尼考含量为40，氟尼辛葡甲胺含量为365），以1ML/10KG的剂量，颈部深层肌肉注射，给药1次。观察临床症状的变化及转归情况。结果见表2。0055表2高浓度复方氟苯尼考注射液的临床治疗实验结果临床治疗效果判定标准有效用药后，7天内患病动物的临床症状减轻直至恢复，体温、精神、呼吸、食欲等较用药前好转，均判定为有效。0056治愈用药后，在7天内患病动物的临床症状完全消失，精神、呼吸、体温、食欲等恢复正常。说明书CN104208062A。