技术领域
本发明属于注射液的技术领域，特别是指一种复方醋酸钠林格注射液及其制备方法。
背景技术
围手术期葡萄糖、电解质输液依其目的不同常分为维持输液和补充输液两类。补充输液是相对于满足生理需要量的维持输液而言，包括对外科疾病所致体液丢失、术中体液丢失的继续治疗，其作用是补充在治疗前所丢失的水电解质及因呕吐、胃肠减压、肠瘘等所致的额外丢失。水分缺乏量可通过体重减少量或必需水分量与摄取水分量之差计算得到；电解质缺乏量可根据一天的排泄量或血浆电解质浓度推测。维持输液与补充输液在所含的电解质浓度不同。维持输液是给予一天的必需量，包括水、电解质和能量等营养素，即可维持生命。术后维持输液的需要量为全日需要量减去术中补给量。
临床上有代表性的补充液包括生理盐水、林格液、乳酸钠林格液及醋酸钠林格液等。但是，这些补充液的临床应用存在一定的局限性，比如林格氏液主要目的是补充水电解质，对于酸碱平衡调节不够显著；乳酸林格氏液可纠正酸中毒，其同时升高了血清乳酸含量，给危重患者的病情判断造成假象。
发明内容
本发明提供一种复方醋酸钠林格注射液及其制备方法，解决了现有技术中补充输液配方不合理、不利于患者对营养素的补充同时还会给危重患者的病情判断造成假象的问题。
本发明的一种复方醋酸钠林格注射液，其主要是通过以下技术方案加以实现的：每1000mL所述注射液由以下重量份的原料制备而成：氯化钠0.800-0.900g、氯化钾0.700-0.800g、六水合氯化镁0.280-0.350g、一水合葡萄糖酸钙1.000-1.200g、磷酸二氢钾1.300-1.400g、三水合醋酸钠1.500-1.700g、无水葡萄糖90-110g。
本发明根据人体血浆、细胞外液和细胞内液电解质的组成，提供了一种低渗电解质葡萄糖细胞内液补充液，在进入患者体内之后同时补充细胞内液、细胞外液和细胞间液中的水分和电解质，用于经口摄入不足或不能补充能量时，补充体内水分和能量、维持电解质平衡；本发明中的钠、钾、镁、钙、醋酸根、葡萄糖酸根、磷酸氢根离子，与人体体液的离子组成接近，镁离子可避免大量给药时可能出现的低钠血症和低镁血症，钙离子可预防低钙血症的出现，磷酸根离子可预防低磷血症的出现，葡萄糖含量高可为患者提供充足的能量。
作为一种优选的实施方案，每1000mL所述注射液由以下重量份的原料制备而成：氯化钠0.876g、氯化钾0.748g、六水合氯化镁0.304g、一水合葡萄糖酸钙1.120g、磷酸二氢钾1.360g、三水合醋酸钠1.640g、无水葡萄糖100g。目前用于围手术期的糖电解质输液，多数是以补充水分和电解质为主，部分产品虽然含有葡萄糖，但其浓度较低，不能为患者提供充足的能量；本发明的电解质注射液基于体内电解质离子组成，各有效成分合理匹配，充分保证了患者对营养素的需求，同时，避免了血清乳酸含量升高的现象，不会给危重患者的病情判断造成假象。
作为一种优选的实施方案，所述注射液的pH值为4.7-5.5。本发明合理调整了注射液的pH值，这与人体体液的pH值接近，避免了酸中毒的现象。
作为一种优选的实施方案，所述注射液的pH值为5.0-5.3。本发明进一步调整注射液的pH值，使其pH值更加温和，与人体体液的pH值更加接近，患者在使用时更加适宜。
本发明一种复方醋酸钠林格注射液的制备方法，其主要是通过以下技术方案加以实现的：包括以下步骤：1）在浓配罐中加入处方量50-70%的注射水，注射水的温度为60-70℃，然后，加入处方量的六水合氯化镁、一水合葡萄酸钙和无水葡萄糖，搅拌至溶解，得初溶液；2）调节步骤1）所得初溶液的pH，使其pH值为4.7-5.5，然后，加入处方量的磷酸二氢钾，待其溶解完全后，依次加入处方量的氯化钠、氯化钾和三水合醋酸钠，搅拌溶解，得浓溶液；3）向步骤2）所得浓溶液中，加入重量为浓溶液体积的0.1-0.2%的活性炭，搅拌，保温吸附，脱炭，输送至稀配罐；4）在稀配罐中，补加注射水至全量，灌装，湿热灭菌，得产品。
本发明合理调整了原料的溶解顺序，实时调理了药液的pH值，并采用活性炭进行吸附，最后经过高温灭菌制备而成；本发明的制备方法工艺流程短，生产效率高，条件温和，便于控制，充分保证了产品的生物安全性，易于实现产业化；本发明中活性炭的用量以每100mL浓溶液所添加的活性炭的质量g来计算，即W/V，以%表示的方法。
作为一种优选的实施方案，所述步骤2）中，采用枸橼酸调节初溶液的pH值。枸橼酸可以非常方便的对初溶液的pH值进行调整，同时，枸橼酸根也是人体体液的离子组成，使注射液更加接近于人体体液的离子组成。
作为一种优选的实施方案，所述步骤3）中，保温吸附的温度为55℃，吸附时间为15-20min。本发明进一步控制保温吸附的温度和吸附时间，从而使活性炭更好地完成对药液的吸附，吸附充分。
作为一种优选的实施方案，所述步骤3）中，脱炭是采用5μm钛棒滤芯循环过滤15-20min，脱炭之后，依次经过5μm、0.45μm滤芯过滤后输送至稀配罐。钛棒滤芯来源广，使用方便，脱炭、过滤和脱色效果好；本发明脱炭、过滤和脱色完全，进一步提高了药液的生物安全性能。
作为一种优选的实施方案，所述步骤4）中，灌装时，先采用0.2μm滤芯过滤，然后，灌装于250mL或500mL的非PVC软袋中，湿热灭菌的温度为121℃，灭菌时间为8-12min。在250mL或500mL的非PVC软袋中进行灌装，使用方便，避免了DEHP等增塑剂对患者的致癌、致畸和免疫毒性，用药安全。
作为一种优选的实施方案，所述步骤4）中，灌装之前，对中间体进行检测，如果，其pH符合4.7-5.5，总氯含量符合0.320-0.380% g/mL，则检测合格，进行灌装；如果检测不合格，需要进行调整，直至检测合格。本发明进一步控制了灌装之前中间体的质量指标，通过pH值和总氯含量的控制，充分保证成品注射液的质量；如果检测不合格，则需要进行调节，直至检测合格。本发明中总氯含量检测基本合格，如果检测到其pH值不合格，则采用冰醋酸或氢氧化钠进行调节；这里总氯含量为质量与体积比浓度，单位为g/mL。
本发明的有益效果：本发明根据人体血浆、细胞外液和细胞内液电解质的组成，提供了一种低渗电解质葡萄糖细胞内液补充液，在进入体内后同时补充细胞内液、细胞外液和细胞间液中的水分和电解质，用于经口摄入不足或不能补充能量时，补充体内水分和能量、维持电解质平衡。本发明中的钠、钾、镁、钙、醋酸根、葡萄糖酸根、磷酸氢根离子，与人体体液的离子组成接近，镁离子可避免大量给药时可能出现的低钠血症和低镁血症，钙离子可预防低钙血症的出现，磷酸根离子可预防低磷血症的出现，葡萄糖含量高可为患者提供充足的能量。本发明各有效成分合理匹配，充分保证了为患者提供补充的营养素，避免了酸中毒和血清乳酸含量升高的现象，不会给危重患者的病情判断造成假象；其制备方法工艺简单，条件温和，生物安全性好，用药安全。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的一种复方醋酸钠林格注射液，每1000mL所述注射液由以下重量份的原料制备而成：氯化钠0.800-0.900g、氯化钾0.700-0.800g、六水合氯化镁0.280-0.350g、一水合葡萄糖酸钙1.000-1.200g、磷酸二氢钾1.300-1.400g、三水合醋酸钠1.500-1.700g、无水葡萄糖90-110g。
优选地，每1000mL所述注射液由以下重量份的原料制备而成：氯化钠0.876g、氯化钾0.748g、六水合氯化镁0.304g、一水合葡萄糖酸钙1.120g、磷酸二氢钾1.360g、三水合醋酸钠1.640g、无水葡萄糖100g。
进一步地，所述注射液的pH值为4.7-5.5。
更进一步地，所述注射液的pH值为5.0-5.3。
本发明一种复方醋酸钠林格注射液的制备方法，包括以下步骤：1）在浓配罐中加入处方量50-70%的注射水，注射水的温度为60-70℃，然后，加入处方量的六水合氯化镁、一水合葡萄酸钙和无水葡萄糖，搅拌至溶解，得初溶液；2）调节步骤1）所得初溶液的pH，使其pH值为4.7-5.5，然后，加入处方量的磷酸二氢钾，待其溶解完全后，依次加入处方量的氯化钠、氯化钾和三水合醋酸钠，搅拌溶解，得浓溶液；3）向步骤2）所得浓溶液中，加入重量为浓溶液体积的0.1-0.2%的活性炭，搅拌，保温吸附，脱炭，输送至稀配罐；4）在稀配罐中，补加注射水至全量，灌装，湿热灭菌，得产品。
优选地，所述步骤2）中，采用枸橼酸调节初溶液的pH值。
具体地，所述步骤3）中，保温吸附的温度为55℃，吸附时间为15-20min。
进一步地，所述步骤3）中，脱炭是采用5μm钛棒滤芯循环过滤15-20min，脱炭之后，依次经过5μm、0.45μm滤芯过滤后输送至稀配罐。
更进一步地，所述步骤4）中，灌装时，先采用0.2μm滤芯过滤，然后，灌装于250mL或500mL的非PVC软袋中，湿热灭菌的温度为121℃，灭菌时间为8-12min。
更优选地，所述步骤4）中，灌装之前，对中间体进行检测，如果，其pH符合4.7-5.5，总氯含量符合0.320-0.380% g/mL，则检测合格，进行灌装；如果检测不合格，需要进行调整，直至检测合格。
实施例一
本发明一种复方醋酸钠林格注射液的制备方法，包括以下步骤：
1）称取以下原料：氯化钠0.800g、氯化钾0.700g、六水合氯化镁0.280g、一水合葡萄糖酸钙1.000g、磷酸二氢钾1.300g、三水合醋酸钠1.500g、无水葡萄糖90g、注射水适量；
2）在浓配罐中加入处方量50%的注射水，注射水的温度为60℃，然后，加入上述处方量的六水合氯化镁、一水合葡萄酸钙和无水葡萄糖，搅拌至溶解，得初溶液；
3）调节上述初溶液的pH，使其pH值为4.7，然后，加入上述处方量的磷酸二氢钾，待其溶解完全后，依次加入上述处方量的氯化钠、氯化钾和三水合醋酸钠，搅拌溶解，得浓溶液；
4）向上述浓溶液中，加入重量为浓溶液体积的0.1%的活性炭，搅拌，保温吸附，脱炭，输送至稀配罐；
5）在稀配罐中，补加注射水至全量，即1000mL，灌装，湿热灭菌，得产品。
实施例二
本发明一种复方醋酸钠林格注射液的制备方法，包括以下步骤：
1）称取以下原料：氯化钠0.900g、氯化钾0.800g、六水合氯化镁0.350g、一水合葡萄糖酸钙1.200g、磷酸二氢钾1.400g、三水合醋酸钠1.700g、无水葡萄糖110g、注射水适量；
2）在浓配罐中加入处方量70%的注射水，注射水的温度为65℃，然后，加入上述处方量的六水合氯化镁、一水合葡萄酸钙和无水葡萄糖，搅拌至溶解，得初溶液；
3）调节上述初溶液的pH，使其pH值为5.5，然后，加入上述处方量的磷酸二氢钾，待其溶解完全后，依次加入上述处方量的氯化钠、氯化钾和三水合醋酸钠，搅拌溶解，得浓溶液；
4）向上述浓溶液中，加入重量为浓溶液体积的0.15%的活性炭，搅拌，保温吸附，脱炭，输送至稀配罐；
5）在稀配罐中，补加注射水至全量，即1000mL，灌装，湿热灭菌，得产品。
实施例三
本发明一种复方醋酸钠林格注射液的制备方法，包括以下步骤：
1）称取以下原料：氯化钠0.876g、氯化钾0.748g、六水合氯化镁0.304g、一水合葡萄糖酸钙1.120g、磷酸二氢钾1.360g、三水合醋酸钠1.640g、无水葡萄糖100g、注射水适量；
2）在浓配罐中加入处方量60%的注射水，注射水的温度为70℃，然后，加入上述处方量的六水合氯化镁、一水合葡萄酸钙和无水葡萄糖，搅拌至溶解，得初溶液；
3）调节上述初溶液的pH，使其pH值为5.0，然后，加入上述处方量的磷酸二氢钾，待其溶解完全后，依次加入上述处方量的氯化钠、氯化钾和三水合醋酸钠，搅拌溶解，得浓溶液；
4）向上述浓溶液中，加入浓溶液体积的0.2%重量的活性炭，搅拌，55℃保温吸附15min，采用5μm钛棒滤芯循环15min进行脱炭处理，然后，依次经过5μm、0.45μm滤芯过滤后，输送至稀配罐；
5）在稀配罐中，补加注射水至全量，即1000mL，经0.2μm滤芯过滤后，灌装于250mL非PVC软袋，在121℃下，湿热灭菌12min，得产品。
实施例四
本发明一种复方醋酸钠林格注射液的制备方法，包括以下步骤：
1）称取以下原料：氯化钠0.876g、氯化钾0.748g、六水合氯化镁0.304g、一水合葡萄糖酸钙1.120g、磷酸二氢钾1.360g、三水合醋酸钠1.640g、无水葡萄糖100g、注射水适量；
2）在浓配罐中加入处方量55%的注射水，注射水的温度为60℃，然后，加入上述处方量的六水合氯化镁、一水合葡萄酸钙和无水葡萄糖，搅拌至溶解，得初溶液；
3）调节上述初溶液的pH，使其pH值为4.9，然后，加入上述处方量的磷酸二氢钾，待其溶解完全后，依次加入上述处方量的氯化钠、氯化钾和三水合醋酸钠，搅拌溶解，得浓溶液；
4）向上述浓溶液中，加入重量为浓溶液体积的0.1%的活性炭，搅拌，55℃保温吸附20min，采用5μm钛棒滤芯循环20min进行脱炭处理，然后，依次经过5μm、0.45μm滤芯过滤后，输送至稀配罐；
5）在稀配罐中，补加注射水至全量，即1000mL，经0.2μm滤芯过滤后，灌装于500mL非PVC软袋，在121℃下，湿热灭菌10min，得产品。
实施例五
本发明一种复方醋酸钠林格注射液的制备方法，包括以下步骤：
1）称取以下原料：氯化钠0.876g、氯化钾0.748g、六水合氯化镁0.304g、一水合葡萄糖酸钙1.120g、磷酸二氢钾1.360g、三水合醋酸钠1.640g、无水葡萄糖100g、注射水适量；
2）在浓配罐中加入处方量65%的注射水，注射水的温度为65℃，然后，加入上述处方量的六水合氯化镁、一水合葡萄酸钙和无水葡萄糖，搅拌至溶解，得初溶液；
3）调节上述初溶液的pH，使其pH值为5.1，然后，加入上述处方量的磷酸二氢钾，待其溶解完全后，依次加入上述处方量的氯化钠、氯化钾和三水合醋酸钠，搅拌溶解，得浓溶液；
4）向上述浓溶液中，加入重量为浓溶液体积的0.15%的活性炭，搅拌，55℃保温吸附18min，采用5μm钛棒滤芯循环18min进行脱炭处理，然后，依次经过5μm、0.45μm滤芯过滤后，输送至稀配罐；
5）在稀配罐中，补加注射水至全量，即1000mL，对该中间体进行检测，如果其pH符合4.7-5.5，总氯含量符合0.320-0.380% g/mL，则检测合格；如果检测pH值不合格，采用冰醋酸或氢氧化钠进行调整，直至检测合格；本发明中总氯含量检测基本合格；检测合格后，经0.2μm滤芯过滤，并灌装于500mL非PVC软袋，在121℃下，湿热灭菌12min，得产品。
实施例六
本发明一种复方醋酸钠林格注射液的制备方法，包括以下步骤：
1）称取以下原料：氯化钠0.876g、氯化钾0.748g、六水合氯化镁0.304g、一水合葡萄糖酸钙1.120g、磷酸二氢钾1.360g、三水合醋酸钠1.640g、无水葡萄糖100g、注射水适量；
2）在浓配罐中加入处方量60%的注射水，注射水的温度为70℃，然后，加入上述处方量的六水合氯化镁、一水合葡萄酸钙和无水葡萄糖，搅拌至溶解，得初溶液；
3）调节上述初溶液的pH，使其pH值为5.3，然后，加入上述处方量的磷酸二氢钾，待其溶解完全后，依次加入上述处方量的氯化钠、氯化钾和三水合醋酸钠，搅拌溶解，得浓溶液；
4）向上述浓溶液中，加入重量为浓溶液体积的0.2%的活性炭，搅拌，55℃保温吸附15min，采用5μm钛棒滤芯循环20min进行脱炭处理，然后，依次经过5μm、0.45μm滤芯过滤后，输送至稀配罐；
5）在稀配罐中，补加注射水至全量，即1000mL，经0.2μm滤芯过滤后，灌装于500mL非PVC软袋，在121℃下，湿热灭菌8min，得产品。
实验1
将本发明实施例一至实施例六制备的注射液按照《中国药典》2015年版四部附录方法检测pH值、总氯含量、葡萄糖含量、5-羟甲基糠醛含量，实验检测结果如表1所示。
表1 注射液成分检测结果
由表1可以看出，本发明注射液的pH值均在4.7-5.5之间，经过本发明的方法制备的注射液，其总氯含量维持在99.8-100.2%，葡萄糖含量维持在98.0-99.2%，这与原料配方的投料量基本一致，这说明本发明的注射液在制备过程中原料基本无损失；同时，本发明的注射液其5-甲基糠醛含量低，只有0.062-0.070，说明本发明的注射液在制备过程中产生了较少的葡萄糖降解产物，特别是5-羟甲基糠醛，大大减少了葡萄糖降解产物对患者机体的损伤。
实验2
取本发明的注射液进行动物实验，制造手术损伤家兔模型12只，平均分为两组。操作方法是，开腹使小肠及盲肠暴露于腹腔外，两组模型家兔在术后分别立即输注本发明的注射液（实验组）和市售乳酸钠林格注射液加10%葡萄糖组成的对照注射液（对照组）；输注一天，观察两组模型家兔的恢复情况；检测家兔在术前、术后1h、4h、8h和12h内的体温、血钠、血钾、血镁、血氯、血糖及血乳酸的水平，实验结果如表2和表3所示。
表2 注射液对模型家兔体温、钠、钾、镁和氯的影响结果
表3 注射液对模型家兔血糖和血乳酸的影响结果
由表2可以看出，术后对照组的家兔体温忽高忽低，不稳定，而实验组家兔的体温一直维持在约36.0℃，与术前保持一致；术后对照组家兔在不同时间点的血钠、血钾、血氯、血镁浓度较术前均有所升高，而实验组家兔在不同时间点的血钠、血钾、血氯、血镁浓度与术前均基本一致，且随时间变化不大；术后两组家兔在各时间点的血钠、血钾、血氯、血镁浓度相比，输注本发明注射液的家兔即实验组，其在各时间点血液中电解质浓度更接近手术前的浓度，说明输注本发明复方醋酸钠林格注射液可维持围术期的电解质平衡。
由表3可以看出，术后实验组家兔的血糖升高缓慢，而对照组家兔的血糖升高幅度较大，由于本发明中的复方醋酸钠林格注射液不含乳酸根，防止了乳酸转化为葡萄糖，故长时间输注不会引起血糖升高；同时，术后实验组家兔的血乳酸含量基本没有变化，一直维持在术前的水平，而对照组家兔的血乳酸含量表现出不断升高的趋势，对照组这种乳酸钠林格注射液长时间输入后，血液中乳酸含量增加，会增加肝肾负担；而本发明复方醋酸钠林格注射液对肝肾功能异常、酸中毒、需长时间大量输入补充液的患者来说更有优势。
因此，围术期输注本发明的复方醋酸钠林格注射液既可维持电解质和血糖水平正常，又不引起乳酸水平升高，有利于维持体内环境稳定，值得临床推广使用。
本发明的有益效果：本发明根据人体血浆、细胞外液和细胞内液电解质的组成，提供了一种低渗电解质葡萄糖细胞内液补充液，在进入体内后同时补充细胞内液、细胞外液和细胞间液中的水分和电解质，用于经口摄入不足或不能补充能量时，补充体内水分和能量、维持电解质平衡。本发明中的钠、钾、镁、钙、醋酸根、葡萄糖酸根、磷酸氢根离子，与人体体液的离子组成接近，镁离子可避免大量给药时可能出现的低钠血症和低镁血症，钙离子可预防低钙血症的出现，磷酸根离子可预防低磷血症的出现，葡萄糖含量高可为患者提供充足的能量。本发明各有效成分合理匹配，充分保证了为患者提供补充的营养素，避免了酸中毒和血清乳酸含量升高的现象，不会给危重患者的病情判断造成假象；其制备方法工艺简单，条件温和，生物安全性好，用药安全。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。