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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510825143.0 (22)申请日 2015.11.24 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105343031 A (43)申请公布日 2016.02.24 (73)专利权人 南京农业大学 地址 210095 江苏省南京市卫岗1号 (72)发明人 郭大伟 豆丹丹 王丽平 (74)专利代理机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 代理人 肖明芳 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 31/7048(2006.0。
2、1) A61K 47/32(2006.01) A61P 33/10(2006.01) A61P 33/00(2006.01) (56)对比文件 CN 1931156 A,2007.03.21, CN 101692808 A,2010.04.14, US 2014161892 A1,2014.06.12, 豆丹丹， 等.伊维菌素固体脂质纳米粒的制 备及体外释放的研究. 中国畜牧兽医学会兽医 药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十 三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业 委员会第五次学术研讨会论文集 .2015, 豆丹丹， 等.伊维菌素固体脂质纳米粒的制 备及体外释放的研究. 中国畜牧兽医学会。
3、兽医 药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十 三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业 委员会第五次学术研讨会论文集 .2015, 史毓杰， 等.鬼臼毒素固体脂质纳米粒的制 备及对人表皮细胞体外增殖的影响. 解放军医 学杂志 .2008,第33卷(第1期), 审查员 倪健 (54)发明名称 一种伊维菌素固体脂质纳米粒及其制备方 法 (57)摘要 本发明公开了一种伊维菌素固体脂质纳米 粒， 它包括如下重量份数的组分： 伊维菌素0.03 1份、 棕榈酸5份、 十聚甘油单月桂酸酯15份 和聚乙烯醇0.753份。 与现有技术相比， 本发明 制得的伊维菌素固体脂质纳米粒， 粒径在230 350nm之间。
4、， 电位值较好， 多分散指数0.25， 冷冻 干燥后复溶， 粒径、 电位几乎无变化， 冻干后可长 期保存。 电镜观察空白纳米粒及载药纳米粒呈规 则长方形， 包封率， 载药量012.9。 同时， 本发 明所筛选的固态脂质与表面活性剂均为生物可 降解材料， 毒性低， 对皮肤无刺激作用； 本发明所 用脂质材料可包埋药物使其达到缓释控释的作 用。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 105343031 B 2018.06.15 CN 105343031 B 1.一种伊维菌素固体脂质纳米粒， 其特征在于， 它包括如下重量份数的组分： 2.根据权利要求1所述的伊维菌素固体脂质纳米粒， 其特征在于，。
5、 伊维菌素固体脂质纳 米粒的粒径为230350nm。 3.根据权利要求1所述的伊维菌素固体脂质纳米粒， 其特征在于， 载药量为0 .2 17.4。 4.权利要求1所述的伊维菌素固体脂质纳米粒的制备方法， 其特征在于， 它包括如下步 骤： (1)将伊维菌素溶于熔融状态的棕榈酸中， 溶解完全后加入十聚甘油单月桂酸酯， 搅拌 至乳化均匀； (2)向步骤(1)中所得的混合体系中加入聚乙烯醇的水溶液， 搅拌后得到初乳； (3)保持步骤(2)中所得的初乳温度不变， 对其进行超声波破碎1015min； (4)将步骤(3)中所得的混合体系与冷水分散体系混合， 得到伊维菌素固体脂质纳米粒 初分散体， 过滤取初分。
6、散体进行冷冻干燥， 即得。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述的熔融状态的棕榈酸 温度为7080； 6.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述的聚乙烯醇的水溶液 为聚乙烯醇的沸腾水溶液， 溶质聚乙烯醇的重量百分比为0.53。 7.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述的搅拌的方法为400 600rpm下搅拌510min。 8.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(4)中， 所述的冷水分散体系为 水， 温度为4。 9.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 聚乙烯醇的水溶液与冷水分散体。
7、系的 体积比为0.52.5： 1。 10.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(4)中， 冷冻干燥方法为-80下 预冷冻12h后， 再转移至冻干机内进行冷冻干燥24h。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105343031 B 2 一种伊维菌素固体脂质纳米粒及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于兽药制剂领域， 具体涉及一种伊维菌素固体脂质纳米粒及其制备方 法。 背景技术 0002 伊维菌素(Ivermectin IVM)是属于大环内酯类抗寄生虫药， 其对线虫及节肢动物 的驱杀作用， 在于增加虫体的抑制性递质-氨基丁酸 GABA)的释放， 以及打开谷氨酸控制 的Cl离。
8、子通道， 增强神经膜对Cl的通透性， 从而阻断神经信号的传递， 最终神经麻痹， 使肌 肉细胞失去收缩能力， 而导致虫体死亡。 伊维菌素具有广谱、 高效、 低毒特点的抗生素类抗 寄生虫药物， 已广泛用于防治多种动物的线虫病和节肢动物寄生虫病。 但是由于伊维菌素 几乎不溶于水， 严重制约着该药物的使用。 目前,虽然伊维菌素已制成预混剂、 片剂、 软膏 剂、 溶液剂、 注射剂、 透皮剂等常规剂型及缓释丸剂、 埋植剂、 微球剂等新剂型， 未见有伊维 菌素固体脂质纳米粒透皮给药的研究报道。 伊维菌素作为一种重要的抗生素。 已经成为一 种农用和兽用的高效生物源杀虫剂。 0003 伊维菌素分子式： C48H。
9、74O14， 分子量为875.09， 结构式为： 0004 0005 本研究所开发的伊维菌素脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles， SLN)属于新 型药物载体。 通过将药物包裹或内嵌于脂质核中， 制成粒径为纳米级的固体胶粒给药系统。 它具有良好的生物相容性以及广泛的药物适应性， 具有靶向、 控释、 提高药物溶解度、 减少 药物刺激性、 毒性小等优点， 是一种极具发展前景的新型给药系统。 发明内容 0006 本发明要解决的技术问题是提供一种伊维菌素固体脂质纳米粒， 以解决现有技术 存在的生物利用度较低， 毒副作用较高的问题。 0007 本发明还要解决的技术问题是提供上述。
10、伊维菌素固体脂质纳米粒的制备方法。 0008 为解决上述技术问题， 本发明采用的技术方案如下： 说 明 书 1/5 页 3 CN 105343031 B 3 0009 一种伊维菌素固体脂质纳米粒， 它包括如下重量份数的组分： 0010 0011 其中， 优选如下重量份数的组分： 0012 0013 进一步的， 优选如下重量份数的组分： 0014 0015 其中， 聚乙烯醇优选聚乙烯醇1788。 0016 其中， 伊维菌素固体脂质纳米粒的粒径为230350nm。 0017 其中， 载药量为0.217.4。 0018 上述伊维菌素固体脂质纳米粒的制备方法， 它包括如下步骤： 0019 (1)将棕榈。
11、酸水浴加热至7080， 待棕榈酸至熔融状态时， 将伊维菌素溶于熔融 状态的的棕榈酸中， 溶解完全后加入十聚甘油单月桂酸酯， 磁力搅拌至乳化均匀； 0020 (2)向步骤(1)中所得的混合体系中加入聚乙烯醇的水溶液， 搅拌后得到初乳； 0021 (3)将步骤(2)所得的初乳放入装有相同温度的热水水浴保温， 在保持初乳温度不 变时， 用超声波破碎机对其进行超声波破碎1015min； 0022 (4)将步骤(3)中所得的混合体系与冷水分散体系混合， 得到伊维菌素固体脂质纳 米粒初分散体， 过滤取初分散体进行冷冻干燥， 即得。 0023 步骤(1)中， 所述的熔融状态的棕榈酸温度为7080。 0024。
12、 步骤(2)中， 所述的聚丙烯醇的水溶液为聚乙烯醇的沸腾水溶液， 溶质聚乙烯醇的 重量百分比为0.53， 优选1。 0025 步骤(2)中， 所述的搅拌的方法为400600rpm下磁力搅拌510min。 0026 步骤(4)中， 所述的冷水分散体系为水， 温度为4。 0027 其中， 聚乙烯醇的水溶液与冷水分散体系的体积比为0.52.5： 1， 优选1： 1。 0028 步骤(4)中， 冷冻干燥方法为-80下预冷冻12h后， 再转移至冻干机内进行冷冻干 燥24h。 0029 有益效果： 说 明 书 2/5 页 4 CN 105343031 B 4 0030 与现有技术相比， 本发明制得的伊维菌。
13、素固体脂质纳米粒初分散体外观呈乳白色 液体， 粒径在230350nm之间， 电位值(-19.5mV-37mV， 反映了粒子之间的相互排斥力)较 好(见附图1和2)， 多分散指数0.25， 冷冻干燥后复溶， 粒径、 电位几乎无变化， 冻干后可长 期保存。 电镜观察空白纳米粒及载药纳米粒呈规则长方形(见附图3和4)， 包封率达95以 上， 载药量012.9。 同时， 本发明所筛选的固态脂质与表面活性剂均为生物可降解材料， 毒性低， 对皮肤无刺激作用； 本发明所用脂质材料可包埋药物使其达到缓释控释的作用。 附图说明 0031 图1为伊维菌素固体脂质纳米粒粒径测定结果； 0032 图2为伊维菌素固体脂。
14、质纳米粒电位测定结果； 0033 图3为空白固体脂质纳米粒透射电镜照片； 0034 图4为伊维菌素固体脂质纳米粒透射电镜照片。 具体实施方式 0035 根据下述实施例， 可以更好地理解本发明。 然而， 本领域的技术人员容易理解， 实 施例所描述的内容仅用于说明本发明， 而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本 发明。 0036 实施例1： 0037 材料： 伊维菌素0 .1g、 棕榈酸0 .5g、 十聚甘油单月桂酸酯0 .35g和聚乙烯醇 17880.15g。 0038 制备方法： 制备方法是： 配制浓度为1的聚乙烯醇1788， 溶质为聚乙烯醇1788粉 末， 溶液为单蒸水。 按重量份数比。
15、将棕榈酸0.5g置于烧杯或其他玻璃容器中， 水浴加热至 70-80， 待棕榈酸至熔融状态时， 将伊维菌素0.1g溶解其中， 磁力搅拌至溶解完全， 然后加 入十聚甘油单月桂酸酯0.35g， 磁力搅拌至乳化均匀， 加入沸腾的浓度为1的聚乙烯醇 178815mL， 磁力搅拌500rpm、 10min； 所得溶液为初乳， 在保持初乳温度75左右的情况下将 其声波裂解10min， 然后将所得乳迅速倒入15mL的4的冷水中稀释， 后经冷冻干燥保存。 0039 检测： 所得纳米粒平均粒径270nm， 电位-27mV。 0040 实施例2 0041 对不同含量的十聚甘油单月桂酸酯(P10)对伊维菌素固体脂质纳。
16、米粒质量的影响 做平行实验分析。 0042 4组平行实验中， 十聚甘油单月桂酸酯的用量分别为0.1g、 0.2g、 0.3g和0.4g， 其余 材料及其用量和制备方法同实施例1。 所得结果如表1所示。 0043 表1 说 明 书 3/5 页 5 CN 105343031 B 5 0044 0045 0046 实施例3 0047 对不同浓度的聚乙烯醇1788对伊维菌素固体脂质纳米粒质量的影响做平行实验 分析。 0048 3组平行实验中， 聚乙烯醇1788的用量分别为0.075g、 0.225g和0.3g， 其余材料及 其用量和制备方法同实施例1， 则在3组平行实验中， 聚乙烯醇水溶液中， 聚乙烯。
17、醇的浓度分 别为0.5、 1.5和2。 所得结果表2所示。 0049 表2 0050 0051 实施例4 0052 对不同用量的冷水分散体系对伊维菌素固体脂质纳米粒质量的影响做平行实验 分析。 0053 3组平行实验中， 1聚乙烯醇1788水溶液和冷水分散体系的体积比分别为3： 2， 2： 说 明 书 4/5 页 6 CN 105343031 B 6 1和2.1： 1， 其余材料及其用量和制备方法同实施例1。 所得结果表3所示。 0054 0055 0056 综上， 可看出P10含量及冷水分散体系对伊维菌素固体脂质纳米粒质量影响不大， 聚乙烯醇浓度对体系影响较大， 考虑1最合适。 说 明 书 5/5 页 7 CN 105343031 B 7 图1 图2 图3 说 明 书 附 图 1/2 页 8 CN 105343031 B 8 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 9 CN 105343031 B 9 。