一种治疗女性生殖道感染的药物组合物及其制备方法.pdf

本发明公开了一种治疗女性生殖道感染的药物组合物及其制备方法，其中，所述药物组合物包括，聚赖氨酸微球、女贞子、苦参、蛇床子、松萝、泊洛沙姆F127及泊洛沙姆F68，其中，以质量百分比计，聚赖氨酸微球的含量为0.01％～0.05％，女贞子、苦参、蛇床子及松萝的总量为1％～7％，其中，女贞子：苦参：蛇床子：松萝＝1：1：2：1，所述泊洛沙姆F127含量为17％～30％，所述F68含量为0～20％，余量为水。本发明中的聚赖氨酸生物多肽与中药组合物复配后，能够有效促进阴道创面愈合。该组合对源于中胚层和外胚层的细胞具有促进修复和再生的作用，能够促进毛细血管再生，改善局部血液循环，加速创面的愈合。本发明中的聚赖氨酸分解后为氨基酸，可作为营养物质被吸收。 1

1.一种治疗女性生殖道感染的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括，聚赖氨酸微球、女贞子、苦参、蛇床子、松萝、泊洛沙姆F127及泊洛沙姆F68，其中，以质量百分比计，聚赖氨酸微球的含量为0.01％～0.05％，女贞子、苦参、蛇床子及松萝的总量为1％～7％，其中，女贞子：苦参：蛇床子：松萝＝1：1：2：1，所述泊洛沙姆F127含量为17％～30％，所述F68含量为0～20％，余量为水。 2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中，以质量百分比计，所述聚赖氨酸微球的含量为0.05％，所述女贞子含量为0.5％，所述苦参含量为0.5％，所述蛇床子含量为1％，所述松萝含量为0.5％，所述泊洛沙姆F127含量为18.7％，所述F126含量为3.7％。 3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述聚赖氨酸微球包括聚赖氨酸、壳聚糖、L-抗坏血酸棕榈酸酯，其中，以质量比计，聚赖氨酸：壳聚糖＝1：3～1：9。 4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：以质量比计，所述聚赖氨酸：壳聚糖＝1：9。 5.一种制备治疗女性生殖道感染的药物组合物的方法，其特征在于：包括，制备聚赖氨酸微球：将聚赖氨酸溶于0.7％的醋酸，并加入壳聚糖配成水相，在玉米油中加入乳化剂作为油相，在搅拌条件下将水相滴于油相中，搅拌乳化，制成W/O型乳剂，缓缓加入L-抗坏血酸棕榈酸酯粉末，进行交联固化，升温，继续搅拌；冷却、离心，弃去上清液，在沉淀中加入正丁醇-乙醚溶液溶解剩余的交联剂，抽滤，用正丁醇、乙醚溶液冲洗微球，抽滤，干燥，制得聚赖氨酸微球；制备原位凝胶：将聚赖氨酸微球加入泊洛沙姆F127及泊洛沙姆F68中，制得聚赖氨酸微球原位凝胶；制备中药提取物：将中药女贞子、苦参、蛇床子、松萝浸泡过夜、回流提取后旋转蒸发浓缩，加水，回流提取，过滤得滤液，补加水再次回流提取，过滤得滤液，合并两次滤液，旋转蒸发浓缩；制备药物组合物：将所述制备好的聚赖氨酸微球原位凝胶及所述制备好的中药提取物搅拌混合均匀，制得药物组合物。 6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述制备赖氨酸微球，其中，所述乳化剂为司盘-80，以质量比计，所述聚赖氨酸：壳聚糖＝1：3～1：9，所述加入壳聚糖配成水相，为加入占水相体积比为2％的壳聚糖，所述在玉米油中加入乳化剂作为油相，为加入占油相体积比为3％的乳化剂，所述缓缓加入L-抗坏血酸棕榈酸酯粉末，为加入占W/O乳剂体积比为0.2％的L-抗坏血酸棕榈酸酯粉末。 7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述制备赖氨酸微球，其中，所述搅拌，速度为800r/min，所述搅拌乳化，时间为1h，所述交联固化，时间为60min，所述升温，为升温至60℃，所述继续搅拌的时间为3h，所述离心，为3500r/min离心15min，所述正丁醇-乙醚溶液，正丁醇：乙醚＝1：1，所述干燥，为50℃干燥12h。 8.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述制备原位凝胶，其中，所述泊洛沙姆F127含量为17％～30％，所述F68含量为0～20％；所述制备中药提取物，其中，所述回流提取的时间均为1h，所述旋转蒸发，为用旋转蒸发仪减压蒸发，选择蒸发温度为50℃；所述制备药物组合物，其中，将所述制备好的聚赖氨酸微球原位凝胶及所述制备好的中药提取物搅拌混合均匀，搅拌温度为4℃。 9.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述治疗女性生殖道感染的药物组合物，以质量百分比计，所述聚赖氨酸：壳聚糖＝1：9，所述所述聚赖氨酸微球的含量为0.05％，所述女贞子含量为0.5％，所述苦参含量为0.5％，所述蛇床子含量为1％，所述松萝含量为0.5％，所述泊洛沙姆F127含量为18.7％，所述F126含量为3.7％。

技术领域

本发明属于药品技术领域，尤其涉及一种治疗女性生殖道感染的药物组合物及其制备方法。

背景技术

女性妇科疾病大都是由最初的生殖道感染造成的，造成生殖道感染的原因主要是各种条件致病菌，如白色念珠菌、大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、厌氧菌等。当自身免疫系统无法及时消灭这些致病菌时，就容易导致生殖道感染，严重影响女性身体健康。目前，在治疗妇科外用药物主要有纯中药、抗生素、化学消毒剂、中西结合药物等，剂型有栓剂、凝胶剂、洗液、泡腾片等。

在功能上，妇科药物基本上都是以杀菌为目的，或是添加中药增加其治疗效，广谱的杀菌剂，即杀灭了致病菌也把常驻益生菌消灭了，破坏了生殖道菌群平衡，对健康造成了隐患；同时，所有的产品都忽略了妇科疾病容易引起黏膜损伤，无法对黏膜进行修复，患者使用的药物及器械都会因受损的黏膜带来很强的不适感；无法长时间的保护和改善阴道环境。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述的技术缺陷，提出了本发明。

因此，作为本发明的一个方面，为克服现有技术中存在的不足，提供一种治疗女性生殖道感染的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种治疗女性生殖道感染的药物组合物，其中，所述药物组合物包括，聚赖氨酸微球、女贞子、苦参、蛇床子、松萝、泊洛沙姆F127及泊洛沙姆F68，其中，以质量百分比计，聚赖氨酸微球的含量为0.01％～0.05％，女贞子、苦参、蛇床子及松萝的总量为1％～7％，其中，女贞子：苦参：蛇床子：松萝＝1：1：2：1，所述泊洛沙姆F127含量为17％～30％，所述F68含量为0～20％，余量为水。

作为本发明所述治疗女性生殖道感染的药物组合物的优选方案，其中，所述药物组合物中，以质量百分比计，所述聚赖氨酸微球的含量为0.05％，所述女贞子含量为0.5％，所述苦参含量为0.5％，所述蛇床子含量为1％，所述松萝含量为0.5％，所述泊洛沙姆F127含量为18.7％，所述F126含量为3.7％。

作为本发明所述治疗女性生殖道感染的药物组合物的优选方案，其中，所述聚赖氨酸微球包括聚赖氨酸、壳聚糖、L-抗坏血酸棕榈酸酯，其中，以质量比计，聚赖氨酸：壳聚糖＝1：3～1：9。

作为本发明所述治疗女性生殖道感染的药物组合物的优选方案，其中，以质量比计，所述聚赖氨酸：壳聚糖＝1：9。

作为本发明的另一个方面，提供一种制备治疗女性生殖道感染的药物组合物的方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种制备治疗女性生殖道感染的药物组合物的方法，其包括，制备聚赖氨酸微球：将聚赖氨酸溶于0.7％的醋酸，并加入壳聚糖配成水相，在玉米油中加入乳化剂作为油相，在搅拌条件下将水相滴于油相中，搅拌乳化，制成W/O型乳剂，缓缓加入L-抗坏血酸棕榈酸酯粉末，进行交联固化，升温，继续搅拌；冷却、离心，弃去上清液，在沉淀中加入正丁醇-乙醚溶液溶解剩余的交联剂，抽滤，用正丁醇、乙醚溶液冲洗微球，抽滤，干燥，制得聚赖氨酸微球；制备原位凝胶：将聚赖氨酸微球加入泊洛沙姆F127及泊洛沙姆F68中，制得聚赖氨酸微球原位凝胶；制备中药提取物：将中药女贞子、苦参、蛇床子、松萝浸泡过夜、回流提取后旋转蒸发浓缩，加水，回流提取，过滤得滤液，补加水再次回流提取，过滤得滤液，合并两次滤液，旋转蒸发浓缩；制备药物组合物：将所述制备好的聚赖氨酸微球原位凝胶及所述制备好的中药提取物搅拌混合均匀，制得药物组合物。

作为本发明所述制备治疗女性生殖道感染的药物组合物的方法的优选方案，其中，所述制备赖氨酸微球，其中，所述乳化剂为司盘-80，以质量比计，所述聚赖氨酸：壳聚糖＝1：3～1：9，所述加入壳聚糖配成水相，为加入占水相体积比为2％的壳聚糖，所述在玉米油中加入乳化剂作为油相，为加入占油相体积比为3％的乳化剂，所述缓缓加入L-抗坏血酸棕榈酸酯粉末，为加入占W/O乳剂体积比为0.2％的L-抗坏血酸棕榈酸酯粉末。

作为本发明所述制备治疗女性生殖道感染的药物组合物的方法的优选方案，其中，所述搅拌，速度为800r/min，所述搅拌乳化，时间为1h，所述交联固化，时间为60min，所述升温，为升温至60℃，所述继续搅拌的时间为3h，所述离心，为3500r/min离心15min，所述正丁醇-乙醚溶液，正丁醇：乙醚＝1：1，所述干燥，为50℃干燥12h。

作为本发明所述制备治疗女性生殖道感染的药物组合物的方法的优选方案，所述制备原位凝胶，其中，所述泊洛沙姆F127含量为17％～30％，所述F68含量为0～20％；所述制备中药提取物，其中，所述回流提取的时间均为1h，所述旋转蒸发，为用旋转蒸发仪减压蒸发，选择蒸发温度为50℃；所述制备药物组合物，其中，将所述制备好的聚赖氨酸微球原位凝胶及所述制备好的中药提取物搅拌混合均匀，搅拌温度为4℃。

作为本发明所述制备治疗女性生殖道感染的药物组合物的方法的优选方案，其中，所述治疗女性生殖道感染的药物组合物，以质量百分比计，所述聚赖氨酸：壳聚糖＝1：9，所述所述聚赖氨酸微球的含量为0.05％，所述女贞子含量为0.5％，所述苦参含量为0.5％，所述蛇床子含量为1％，所述松萝含量为0.5％，所述泊洛沙姆F127含量为18.7％，所述F126含量为3.7％。

本发明的有益效果：

本发明以17％-30％泊洛沙姆F127、0％～20％泊洛沙姆F68、0.01％～0.05％聚赖氨酸生物菌多肽微球、1％～7％中药组合物，本发明中的聚赖氨酸生物多肽与中药组合物复配后，能够有效促进阴道创面愈合。该组合对源于中胚层和外胚层的细胞具有促进修复和再生的作用，能够促进毛细血管再生，改善局部血液循环，加速创面的愈合。本发明中的聚赖氨酸分解后为氨基酸，可作为营养物质被吸收。

本发明中的聚赖氨酸属于纯生物多肽，天然无刺激，可以有效杀灭以白色念珠菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球为代表的致病菌，经抑菌实验证明，该多肽对乳酸杆菌无抑菌作用；同时该多肽对损伤的黏膜具有修复作用；被人体吸收后可直接作为营养物质。同时本发明将聚赖氨酸多肽微球做成泊洛沙姆的原位胶，较常规温敏凝胶相比，大大延长了药物作用时间，使得药物作用更充分。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：

图1为本发明的制备治疗女性生殖道感染的药物组合物的工艺流程图。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。

实施例1：

聚赖氨酸多肽微球的制备：

表1乳化剂浓度选择

乳化剂质量浓度 乳化效果 ≤2％ 乳化效果不好，成球性差并产生黏连现象 3％ 乳化效果良好，成球性好无黏连 ≥4 随着乳化剂用量增加，微球破乳分离困难增大

从上表可知，选择质量浓度为3％的乳化剂制备的多肽微球的乳化效果好，成球性好无黏连，因此质量浓度为3％的乳化剂为制备聚赖氨酸多肽微球的优选方案。

在单因素考察的基础上，选择对微球粒径大小、分布等有影响的因素壳聚糖质量分数、聚赖氨酸与壳聚糖质量比、交联时间、搅拌速度、(先室温交联1h，再升温至60℃继续反应)，每个因素3个水平，按正交设计表安排实验。

表2对聚赖氨酸多肽微球制备的影响因素及因素水平

表3正交试验设计及结果

表4正交试验结果极差分析

项目 A B C D K1 40.94 44.85 35.17 40.29 K2 43.95 36.68 48.08 39.05 K3 31.84 35.20 33.48 37.40 R 12.12 9.65 14.60 2.89

表5正交试验结果方差分析

由表4可见，各因素对指标的影响程度顺序为C＞A＞B＞D，最佳水平为A2B1C2D1，即壳聚糖质量分数为2％，聚赖氨酸与壳聚糖质量比为1:9，交联时间4h，搅拌速度为800r/min。

精密称取适量聚赖氨酸，溶于0.7％的醋酸后配制2％(g/v)的壳聚糖溶液20mL作为水相。取77mL玉米油，加3mL乳化剂司盘-80置于烧杯中搅匀，作为油相。在800r/min搅拌下，缓缓将水相滴入油相中，制成W/O型乳剂，搅拌乳化1h后，缓缓加入L-抗坏血酸棕榈酸酯粉末200mg交联固化60min升温至60℃继续搅拌3h；冷却后，3500r/min离心15min，倾去上清液，沉淀加正丁醇-乙醚(1:1)液20mL溶解剩余的交联剂，抽滤，用正丁醇、乙醚冲洗微球各3次，抽干，50℃干燥12h，制得聚赖氨酸微球。

实施例2：

聚赖氨酸微球原位凝胶基质的制备：

选择泊洛沙姆为作为原位凝胶的基质，具体型号为泊洛沙姆F127、泊洛沙姆F68。将泊洛沙姆用适量超纯水溶解后，放至低温冷藏一段时间，制得泊洛沙姆凝胶。

对泊洛沙姆凝胶形成的影响因素主要有温度、冷藏时间。通过单因素变量对凝胶条件进行优化，结果如下表：

表6单因素变量凝胶条件优化

序号 温度℃ 冷藏时间h 外观形态 1 3 8 未完全溶解性 2 3 10 未完全溶解性 3 3 12 完全溶解 4 4 8 完全溶解 5 4 10 完全溶解 6 4 12 完全溶解 5 5 8 未完全溶解 6 5 10 完全溶解 7 5 12 完全溶解

从表6可知，采用4℃低温保存8h，制备泊洛沙姆凝胶为优选方案。

表7原料组合筛选

从上表可知，选择最接近人体的温度作为相变温度比较合适，因此选择18.7％泊洛沙姆F127、3.7％F126作为凝胶基质成分。

实施例3：

中药提取物的提取条件及组方筛选：

本发明中的中药成分为女贞子、苦参、蛇床子、松萝，提取方法均采用水提。

表8女贞子提取条件

表9苦参提取条件

表10蛇床子提取条件

表11松萝提取条件

根据以上数据，最佳的提取条件是浸泡过夜、回流提取60min后旋转蒸发浓缩。分别取中药100g,加1500mL超纯水，回流提取1h后，过滤，补加1500mL超纯水再次提取1h，合并两次滤液，于旋转蒸发仪上50℃减压蒸发浓缩至200mL。

实施例4：

治疗女性生殖道感染的药物组合物的组分筛选：

表12药物组合物的组分筛选

(续表12)

表13使用不同药物组合物14d后黏膜修复效果

由表12、表13可以看出，单纯的中药组(组合物-2、4、6、8)和单纯使用聚赖氨酸多肽微球凝胶组(组合物-1)效果明显差于中药和聚赖氨酸多肽微球复配的凝胶组(组合物-3、5、7、9)，其中以组合物-5组的效果最好，治愈率高达100％。只有1味中药的多肽微球复配凝胶组(组合物-10、11、12)、2味中药的多肽微球复配凝胶组(组合物-13、14、15)及3味中药的多肽微球复配凝胶组(组合物-16、17、18)黏膜修复效果均差于4味中药多肽微球复配凝胶组。

中药与聚赖氨酸多肽微球复配后，能够有效的修复黏膜，且两者具有协同增效的作用。同时以4味中药复配后粘膜修复效果最好。

实施例5：

引起生殖道感染的病菌主要包括细菌及霉菌，细菌主要有大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎克雷伯菌、阴道加德纳菌，霉菌主要是白色念珠菌。

本发明可有效杀灭造成生殖道感染的致病菌，其结果见下表：

表14对肺炎克雷伯菌的杀菌效果

注：阴性对照组无菌落生长

表15对金黄色葡萄球菌的杀菌效果

注：阴性对照组无菌落生长

表16对大肠埃希菌的杀菌效果

注：阴性对照组无菌落生长

表17对阴道加德纳菌的杀菌效果

注：阴性对照组无菌落生长

表18对白色念珠菌的杀菌效果

注：阴性对照组无菌落生长

对乳酸杆菌(益生菌)进行抑菌实验，结果表明无抑制作用。

本发明中的聚赖氨酸生物多肽与中药组合物复配后，能够有效促进阴道创面愈合。该组合对源于中胚层和外胚层的细胞具有促进修复和再生的作用，能够促进毛细血管再生，改善局部血液循环，加速创面的愈合。本发明中的聚赖氨酸分解后为氨基酸，可作为营养物质被吸收。

本发明中的聚赖氨酸属于纯生物多肽，天然无刺激，可以有效杀灭以白色念珠菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球为代表的致病菌，经抑菌实验证明，该多肽对乳酸杆菌无抑菌作用；同时该多肽对损伤的黏膜具有修复作用；被人体吸收后可直接作为营养物质。同时本发明将聚赖氨酸多肽微球做成泊洛沙姆的原位胶，较常规温敏凝胶相比，大大延长了药物作用时间，使得药物作用更充分。

应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。