一种可生物降解型长效避孕微球及其制备方法和应用.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101584667 B (45)授权公告日 2011.06.08 CN 101584667 B *CN101584667B* (21)申请号 200910039338.7 (22)申请日 2009.05.08 A61K 31/573(2006.01) A61K 31/57(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 15/18(2006.01) (73)专利权人 广东药学院 地址 510006 广东省广州市大学城外环东路 280 号 (72)发明人 张蜀 邓红 林华庆 白海芬 廖清江 (74)专利代理机构 。

2、广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 代理人 陈卫 (54) 发明名称 一种可生物降解型长效避孕微球及其制备方 法和应用 (57) 摘要 本发明公开了一种可生物降解型长效避孕微 球及其制备方法和应用， 属于制药技术领域。 所述 可生物降解型长效避孕微球是以可生物降解的人 工合成聚合物为载体， 醋酸烯诺孕酮为主药， 所述 载体的重量份数为 100-140 份， 所述主药的重量 份数为 2-10 份。所述制备方法为 ： 将主药和载体 溶于有机溶剂中得到含有主药和载体的溶液， 在 搅拌下将含有主药和载体的溶液加入到 10-20 重 量份的稳定剂水溶液中， 搅拌充分乳化， 再搅拌挥 发有机溶剂，。

3、 固化微球， 即得。本发明还提供微球 的应用， 是将所述微球采用常规药物制剂的制备 方法制备成注射埋植剂。本发明提供的长效醋酸 烯诺孕酮微球形态完整， 微球尺寸为 10-50m， 直径分布均匀， 体外释放时间 1-12 周。 (51)Int.Cl. 审查员 孙镜沂 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 101584667 B1/1 页 2 1. 一种可生物降解型长效避孕微球， 其特征在于是以可生物降解的人工合成聚合物 为载体， 醋酸烯诺孕酮为主药， 所述载体的重量份数为 100-140 份， 所述主药的重量份数为 2-10 份 ； 所。

4、述人工合成聚合物选自聚乳酸或丙交酯和乙交酯的共聚物。 2. 如权利要求 1 所述的微球， 其特征在于所述聚乳酸的分子量为 5000 到 60000。 3. 如权利要求 1 所述的微球， 其特征在于所述丙交酯和乙交酯的共聚物中丙交酯乙 交酯的重量比为 50 50 到 85 15。 4. 如权利要求 3 所述的微球， 其特征在于所述丙交酯为消旋 D， L- 丙交酯、 L- 丙交酯或 D- 丙交酯中的任一种或两种以上任何重量比例的混合物。 5. 一种权利要求 1 所述微球的制备方法， 其特征在于制备步骤如下 ： 将主药和载体 溶于有机溶剂中得到含有主药和载体的溶液， 在搅拌下将含有主药和载体的溶液加。

5、入到 10-20 重量份的稳定剂水溶液中， 搅拌充分乳化， 再搅拌挥发有机溶剂， 固化微球， 即得。 6. 如权利要求 5 所述的制备方法， 所述有机溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 苯甲醇、 乙酸 乙酯或甲酸乙酯中的任意一种或两种以上任意比例的混合液。 7. 如权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于是在高速搅拌下将含有主药和载体的溶 液注入到稳定剂中， 搅拌 2-8 分钟充分乳化， 形成 O/W 乳液， 再温和搅拌 1-5h 至有机溶剂挥 发， 固化微球。 8. 如权利要求 5 或 7 所述的制备方法， 其特征在于所述稳定剂水溶液是重量百分比浓 度为 0.5-4的聚乙烯醇水溶液或 0.3-3。

6、的泊洛沙姆水溶液。 9. 权利要求 1 所述微球的应用， 其特征在于将所述微球采用常规药物制剂的制备方法 制备成注射埋植剂。 权 利 要 求 书 CN 101584667 B1/3 页 3 一种可生物降解型长效避孕微球及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明涉及一种可生物降解型长效避孕微球及其制备方法和应用， 属于制药技术 领域。 背景技术 0002 哺乳期妇女出于对婴儿安全的考虑， 对于避孕药物的选择十分谨慎。醋酸烯诺孕 酮是人工合成的孕激素类化合物， 该药具有强孕激素活性和无雄激素、 雌激素及肾上腺皮 质激素活性的特征， 即使从乳汁分泌， 对婴儿也无影响。 在临床试验中避孕率高， 副。

7、作用小。 但是其口服无效， 必须采用非胃肠道的给药方式使用。 0003 文献报道已有的醋酸烯诺孕酮硅橡胶埋植剂和阴道环使用不方便， 长效硅橡胶埋 植剂需手术植入且用药后还需手术取出药物载体材料， 对用药者造成一定的创伤。而醋酸 烯诺孕酮长效制剂就成为哺乳期妇女避孕的首选药物。 目前关于可生物降解高分子材料包 裹醋酸烯诺孕酮微球的研究， 国内外均无文献报道。 发明内容 0004 本发明的目的是克服已有技术的不足， 提供一种长效释药、 使用方便、 效果可靠的 可生物降解型长效避孕微球。 0005 本发明的另一目的是提供上述微球的制备方法。 0006 本发明还有一个目的是提供上述微球的应用。 000。

8、7 本发明通过以下技术方案实现上述目的 ： 0008 一种可生物降解型长效避孕微球， 是以可生物降解的人工合成聚合物为载体， 醋 酸烯诺孕酮为主药， 所述载体的重量份数为100-140份， 所述主药的重量份数为2-10份， 可 通过常规制备微球的制备方法如相分离法制成。 0009 所述人工合成聚合物选自聚乳酸 (PLA) 或丙交酯乙交酯共聚物 (PLGA)。 0010 所述聚乳酸的分子量为5000到60000。 本发明可通过选择不同分子量的聚乳酸达 到不同的载体材料降解速度， 从而调节药物释放速度， 优选地， 聚乳酸的分子量为 50000。 0011 所述丙交酯乙交酯共聚物是由丙交酯 (LA)。

9、 和乙交酯 (GA) 的共聚而成， 本发明可 通过调节 LA 和 GA 的质量比例控制 PLGA 的组成， 从而控制和调节载体材料的降解速度， 最 终控制药物的释放速度， 共聚物中丙交酯乙交酯的重量比为5050到8515， 优选地， 丙交酯乙交酯的重量比为 65 35。 0012 所述丙交酯优选 L- 丙交酯、 消旋 D， L- 丙交酯、 L- 丙交酯或 D- 丙交酯中的任一种 或两种以上任何重量比例的混合物。 0013 本发明还提供所述可生物降解型长效避孕微球的制备方法， 步骤如下 ： 0014 将主药和载体溶于有机溶剂中得到含有主药和载体的溶液， 在搅拌下将含有主药 和载体的溶液加入到 1。

10、0-20 重量份的稳定剂水溶液中， 搅拌充分乳化， 再搅拌挥发有机溶 剂， 固化微球， 即得。 说 明 书 CN 101584667 B2/3 页 4 0015 将获得的悬浮液中的微球离心收集， 并用蒸馏水洗涤数次后干燥， 即可应用于制 备长效避孕药物制剂。 0016 所述有机溶剂选自适于相分离法 ( 乳化 - 溶剂挥发法 ) 的具有挥发性的溶剂， 优 选二氯甲烷、 三氯甲烷、 苯甲醇、 乙腈、 乙酸乙酯或甲酸乙酯中的任意一种或两种以上任意 比例的混合液。所述溶于有机溶剂优选超声振荡。 0017 所述的稳定剂水溶液是重量百分比浓度为 0.5-4的聚乙烯醇 (PVA) 水溶液或 0.3-3的泊洛。

11、沙姆水溶液。 0018 上述制备方法的优选方案是在高速搅拌下将含有主药和载体的溶液注入到稳定 剂中， 搅拌 2-10 分钟能充分乳化， 形成 O/W 乳液， 再温和搅拌 1-5h 至有机溶剂挥发， 固化微 球。 0019 本发明所采用的药物醋酸烯诺孕酮为人工合成的孕激素类化合物， 其性状为白色 结晶性粉末， 无臭， 在氯仿中极易溶解， 在丙酮中易溶， 在甲醇中溶解， 在无水乙醇中略溶， 在水或稀酸、 稀碱中几乎不溶。 0020 本发明还提供上述微球在制备药物制剂中的应用， 是将所述微球采用常规药物制 剂的制备方法制备成注射埋植剂， 注射埋植于皮下。 0021 与现有技术相比， 本发明具有以下有。

12、益效果 ： 0022 本发明提供的长效醋酸烯诺孕酮微球形态完整， 微球中醋酸烯诺孕酮的平均含量 ( 即微球载药量 ) 达到 6-10， 微球表面光滑， 不粘连， 微球尺寸为 10-50m， 直径分布均 匀， 体外释放时间 1-12 周。 0023 本药物制剂优选制备成注射剂， 该新剂型延长了药物作用时间， 减少了用药次数， 通过注射埋植于皮下， 用于育龄妇女尤其是哺乳期妇女的避孕， 既可避免口服避孕药需长 期服药的不便以及因漏服造成避孕失败的问题， 也解决了传统长效埋植剂需手术植入且用 药后还需手术取出药物载体材料的缺陷 ； 既可避免其口服无效的缺点， 又具有较高的易接 受性， 使用方便， 注。

13、射后醋酸烯诺孕酮微球具有显著的长效和缓释作用。 0024 本发明采用具有良好的生物相容性和可生物降解性的人工合成聚合物如聚乳酸 (PLA) 或丙交酯乙交酯共聚物 (PLGA) 为载体， 采用相分离法， 选用多种有机溶剂和稳定剂， 提供了可供注射用的醋酸烯诺孕酮微球。本发明的微球表面光滑， 微球直径大小均匀， 而 且可以控制， 释药时间长， 达到 12 周， 没有明显的突释现象， 因此具有显著的长效和缓释作 用， 本发明与选用葡聚糖、 壳聚糖、 海藻酸盐、 明胶、 牛血清白蛋白或多肽等天然聚合物相 比， 具有缓释时间更长释药更稳定的优点。 具体实施方式 0025 以下通过具体的实施例进一步说明本。

14、发明的技术方案。 0026 实施例 1 0027 将 PLGA( 丙交酯乙交酯的重量比为 50 50)100mg 与醋酸烯诺孕酮 2mg 溶解到 2mL 的二氯甲烷中， 在超声振荡下充分溶解。将此溶液在高速搅拌下注入到 0.5的 PVA 溶 液 20mL 中， 乳化 10min， 形成 O/W 乳液， 再温和搅拌 1h 挥发溶剂， 固化微球。将获得的悬浮 液中的微球离心收集并用重蒸水洗涤数次， 干燥， 得到药物微球。 微球中醋酸烯诺孕酮含量 为 5-8， 微球粒径范围在 10-50m。所得微球于第 1、 3、 7、 14、 30 天的释药量分别为 8， 说 明 书 CN 101584667 B。

15、3/3 页 5 22， 40。72和 95。 0028 实施例 2 0029 将 PLGA( 丙交酯乙交酯的重量比为 65 35)120mg 与醋酸烯诺孕酮 6mg 溶解到 2mL 的二氯甲烷中， 在超声振荡下充分溶解。将此溶液在高速搅拌下注入到 2的 PVA 溶 液 30mL 中， 乳化 8min， 形成 O/W 乳液， 再温和搅拌 3h 挥发溶剂， 固化微球。将获得的悬浮 液中的微球离心收集并用重蒸水洗涤数次， 干燥， 得到药物微球。 微球中醋酸烯诺孕酮含量 为 5-8， 微球粒径范围在 10-50m。所得微球于第 7、 14、 28、 56、 70、 90 天的释药量分别为 8， 18，。

16、 32， 55， 78和 96。 0030 实施例 3 0031 将 PLGA( 丙交酯乙交酯的重量比为 85 15)140mg 与醋酸烯诺孕酮 10mg 溶解 到4mL的二氯甲烷中， 在超声振荡下充分溶解。 将此溶液在高速搅拌下注入到4的PVA溶 液 80mL 中， 乳化 5min， 形成 O/W 乳液， 再温和搅拌 5h 挥发溶剂， 固化微球。将获得的悬浮液 中的微球离心收集并用重蒸水洗涤数次， 干燥， 得到药物微球。 微球中醋酸烯诺孕酮含量为 5-8， 微球粒径范围在 10-50m。所得微球于第 7、 14、 28、 56、 70、 96、 120 天的释药量分别 为 8， 18， 28。

17、， 45， 72， 86和 96。 0032 实施例 4 0033 将聚乳酸PLA(分子量为5000)120mg与醋酸烯诺孕酮10mg溶解到2mL的二氯甲烷 中， 在超声振荡下充分溶解。将此溶液在高速搅拌下注入到 0.3的泊洛沙姆水溶液 20mL 中， 乳化 8min， 形成 O/W 乳液， 再温和搅拌 5h 挥发溶剂， 固化微球。将获得的悬浮液中的微 球离心收集并用重蒸水洗涤数次， 干燥， 得到药物微球。 微球中醋酸烯诺孕酮含量为5-8， 微球粒径范围在 10-50m。所得微球于第 0.5、 1、 2、 3、 5、 7 天的释药量分别为 8， 20， 40， 65。82和 95。 0034 。

18、实施例 5 0035 将聚乳酸 PLA( 分子量为 10000)120mg 与醋酸烯诺孕酮 10mg 溶解到 2mL 的二氯甲 烷中， 在超声振荡下充分溶解。将此溶液在高速搅拌下注入到 1的泊洛沙姆水溶液 20mL 中， 乳化 8min， 形成 O/W 乳液， 再温和搅拌 5h 挥发溶剂， 固化微球。将获得的悬浮液中的微 球离心收集并用重蒸水洗涤数次， 干燥， 得到药物微球。 微球中醋酸烯诺孕酮含量为5-8， 微球粒径范围在 10-50m。所得微球于第 3、 7、 14、 28、 42、 60 天的释药量分别为 9， 20， 35， 60。78和 96。 0036 实施例 6 0037 将聚乳酸 PLA( 分子量为 50000)120mg 与醋酸烯诺孕酮 10mg 溶解到 2mL 的二氯甲 烷中， 在超声振荡下充分溶解。将此溶液在高速搅拌下注入到 3的泊洛沙姆水溶液 20mL 中， 乳化 8min， 形成 O/W 乳液， 再温和搅拌 5h 挥发溶剂， 固化微球。将获得的悬浮液中的微 球离心收集并用重蒸水洗涤数次， 干燥， 得到药物微球。 微球中醋酸烯诺孕酮含量为5-8， 微球粒径范围在10-50m。 所得微球于第7、 14、 28、 56、 70、 90天的释药量分别为9， 18， 38， 62。78和 96。 说 明 书 。