技术领域
本发明涉及一种组合物，尤其涉及一种治疗牙龈炎或牙周炎的组合物以及该组合物的用途。
背景技术
牙龈炎是指围绕并覆盖在牙齿周围及槽突表面的口腔粘膜在致病因素的作用下而发生的急、慢性炎症。牙周炎是侵犯牙龈和牙周组织的慢性炎症，是一种破坏性疾病，其主要特征为牙周袋的形成及袋壁的炎症，牙槽骨吸收和牙齿逐渐松动，它是导致成年人牙齿丧失的主要原因。这两种疾病是由于患者口腔内特殊的微生物环境导致齿面及龈下菌斑中大量的致病菌滋生所致，这些致病菌多是厌氧菌或微需氧菌，如福赛斯类杆菌、产黑色素普雷沃菌、中间普雷沃菌、具核梭杆菌、微小消化链球菌、牙龈卟啉单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、链球菌等。牙周带中的细菌及毒素进入血液，可引起菌血症或毒血症，引起心肌炎、肾炎、关节炎等。随着现代社会文明的发展，人们对这种影响个人观瞻、降低生活品质的疾病越来越重视。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效治疗牙龈炎或牙周炎的组合物。本发明的另一个目的是提供该组合物的用途。
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：
（a）阿莫西林；以及
（b）甲硝唑或替硝唑；以及
（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及
（d）药学及生理学上可接受的载体，
其中，组分（a）的重量份为0.2-0.5，组分（b）的重量份为0.1-0.4，组分（c）的重量份为0.05-0.1。
在本发明的一个优选例中，所述的组合物的组分（a）的重量份为0.25，组分（b）的重量份为0.2，组分（c）的重量份为0.05。
在本发明的另一个优选例中，所述的组合物的组分（a）的重量份为0.25，组分（b）的重量份为0.1，组分（c）的重量份为0.05。
进一步，本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物还包括（e）维生素B6，组分（e）的重量份为0.01-0.02。维生素B6有助于减轻该药物的副作用。
本发明组合物的剂型为粉剂、颗粒剂、冲剂、散剂、片剂或胶囊。
本发明组合物的用途是抑制或杀灭口腔内牙龈炎或牙周炎的致病菌，用于制备治疗牙龈炎或牙周炎的药物。
本发明组合物的优点如下：其能够有效抑制或杀灭口腔内的厌氧菌及微需氧菌，从而能够快速有效地治疗牙龈炎或牙周炎。
具体实施方式
对本发明中的相关定义进行进一步描述：
本文中，术语“阿莫西林”又名“羟氨苄青霉素”，它是一种青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力强。其收录在中国药典2000年版二部，338页。
本文中，术语“甲硝唑”为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末；有微臭，味苦而略咸。 本品在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中极微溶解。它具广谱抗厌氧菌，临床用于预防和治疗厌氧菌引起的感染。其收录在中国药典2000年版二部，156页。术语“替硝唑”为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末；味微苦。本品在丙酮或氯仿中溶解，在水或乙醇中微溶。其收录在中国药典2000年版二部，807页。甲硝唑和替硝唑都属于硝基咪唑类化合物，其中，替硝唑对阿米巴和兰氏贾第虫的作用优于甲硝唑。替硝唑对脆弱类杆菌、梭杆菌属和费氏球菌属等革兰阴性厌氧菌的作用略胜于甲硝唑。与甲硝唑比较，替硝唑吸收快，血药浓度较高，持续时间较长。它们的作用机制为抑制病原体DNA合成、并能快速进入细胞内。用药量基本相同，可以相互替换使用。
本文中，术语“三甲氧苄氨嘧啶”英文缩写为TMP，其为白色或类白色结晶粉末，无臭、味苦。其抗菌范围和磺胺药相近。与磺胺药联合使用时，可增强其疗效几倍到几十倍，故也称磺胺增效剂。现有技术中一般适用于呼吸道感染、老年性慢性支气管炎、菌痢、泌尿系统感染、肠炎、伤寒、疟疾等症。
本文中，术语“药学及生理学上可接受的载体” 指用于保健品或药物制剂的载体，包括各种赋形剂和稀释剂，它们本身并不是必要的活性成分，切施用后没有或没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。例如，药学上可接收的载体详细记载于《雷明顿药学科学》（Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Pub.Co., N.J.1991）。
在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、湿润剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。通常，可将这些物质配置于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中pH通常约为5-8，较佳地，pH为6-8。
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑或替硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）的重量份为0.2-0.5，组分（b）的重量份为0.1-0.4，组分（c）的重量份为0.05-0.1。
在本发明的一个优选例中，所述的组合物的组分（a）的重量份为0.25，组分（b）的重量份为0.2，组分（c）的重量份为0.05。
在本发明的另一个优选例中，所述的组合物的组分（a）的重量份为0.25，组分（b）的重量份为0.1，组分（c）的重量份为0.05。
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物还包括（e）维生素B6，组分（e）的重量份为0.01-0.02。
本发明组合物的剂型为粉剂、颗粒剂、冲剂、散剂、片剂或胶囊。
本发明组合物用于抑制或杀灭口腔内牙龈炎或牙周炎的致病菌，用于制备治疗牙龈炎或牙周炎的药物。
本发明组合物的制备方法包括将组分（a）、（b）、（c）和（d）混合在一起，制得组合物的步骤，其中：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑或替硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，组分（a）的重量份为0.2-0.5，组分（b）的重量份为0.1-0.4，组分（c）的重量份为0.05-0.1。
本发明组合物的施用方式，治疗对象分早、中、晚，每天施用3剂。
本发明组合物的优点如下：能够有效抑制或杀灭口腔内的厌氧菌及微需氧菌，从而能够快速有效地治疗牙龈炎或牙周炎。
实施例1：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）为0.2g，组分（b）为0.4g，组分（c）为0.05g。
其制备方法：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）为0.2g，组分（b）为0.4g，组分（c）为0.05g。将组分（a）、（b）、（c）和（d）混合在一起，按现有技术中的常规方法制得组合物。
实施例2：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）替硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）为0.5g，组分（b）为0.1g，组分（c）为0.1g。
其制备方法：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）替硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）为0.5g，组分（b）为0.1g，组分（c）为0.1g。将组分（a）、（b）、（c）和（d）混合在一起，按现有技术中的常规方法制得组合物。
实施例3：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）为0.25g，组分（b）为0.2g，组分（c）为0.05g。
其制备方法：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）为0.25g，组分（b）为0.2g，组分（c）为0.05g。将组分（a）、（b）、（c）和（d）混合在一起，按现有技术中的常规方法制得组合物。
实施例4：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）替硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）为0.25g，组分（b）为0.1g，组分（c）为0.05g。
其制备方法：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）替硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）为0.25g，组分（b）为0.1g，组分（c）为0.05g。将组分（a）、（b）、（c）和（d）混合在一起，按现有技术中的常规方法制得组合物。
实施例5：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）为0.5g，组分（b）为0.4g，组分（c）为0.07g。
其制备方法：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）为0.5g，组分（b）为0.4g，组分（c）为0.07g。将组分（a）、（b）、（c）和（d）混合在一起，按现有技术中的常规方法制得组合物。
实施例6：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）为0.35g，组分（b）为0.25g，组分（c）为0.09g。
其制备方法：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体，其中，组分（a）为0.35g，组分（b）为0.25g，组分（c）为0.09g。将组分（a）、（b）、（c）和（d）混合在一起，按现有技术中的常规方法制得组合物。
实施例7：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体；以及（e）维生素B6，其中，组分（a）为0.25g，组分（b）为0.2g，组分（c）为0.05g，组分（e）为0.01g。
其制备方法：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体；以及（e）维生素B6，其中，组分（a）为0.25g，组分（b）为0.2g，组分（c）为0.05g，组分（e）为0.01g。将组分（a）、（b）、（c）、（d）和（e）混合在一起，按现有技术中的常规方法制得组合物。
实施例8：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体；以及（e）维生素B6，其中，组分（a）为0.25g，组分（b）为0.1g，组分（c）为0.05g，组分（e）为0.02g。
其制备方法：
本发明的治疗牙龈炎或牙周炎的组合物，其包括：（a）阿莫西林；以及（b）甲硝唑；以及（c）三甲氧苄氨嘧啶；以及（d）药学及生理学上可接受的载体；以及（e）维生素B6，其中，组分（a）为0.25g，组分（b）为0.1g，组分（c）为0.05g，组分（e）为0.02g。将组分（a）、（b）、（c）、（d）和（e）混合在一起，按现有技术中的常规方法制得组合物。
上述制备方法中的常规方法为公知技术，可以根据需要的制备的剂型选择不同的制备方法，具体方法可以参见《制药技术》（刘斌，化学工业出版社，ISBN: 7-5025-8851-5）。
实验例1：本发明组合物对豚鼠牙龈炎模型的影响；
豚鼠牙龈炎模型的建立：以钢丝拴紧豚鼠下切牙牙颈部，将临床患者牙周带厌氧菌培养液接种到豚鼠下切牙的牙龈沟部，连续5天造成豚鼠的急性牙龈炎模型。
取豚鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，每组10只；6组分别为空白组（每剂为1g淀粉片）、模型对照组（每剂为1g淀粉片）、a+b对照组（每剂为0.01g阿莫西林和0.008g甲硝唑混合制成的片剂）、本发明实施例3组（每剂为本发明实施例3制成的片剂，药量缩小50倍用）、本发明实施例4组（每剂为本发明实施例4制成的片剂，药量缩小50倍用）、本发明实施例6组（每剂为本发明实施例6制成的片剂，药量缩小50倍用）、本发明实施例8组（每剂为本发明实施例8制成的片剂，药量缩小50倍用）；除空白组外全部制作豚鼠牙龈炎模型；豚鼠5天建模后，每天按规定施用1剂药物，连续3天。施用方法为片剂口服，自然吞咽。
3天后停药，5天后观察，指标如下，牙龈组织结构正常（-）；牙龈上皮覆盖完整，固有层少量血管扩张，存在少量炎症细胞浸润（+）；牙龈上皮细胞未见糜烂，固有层炎症细胞局灶性浸润，胶原纤维肿胀，血管扩张，充血（++）；牙龈上皮溃疡形成，局部大量炎性坏死组织，胶原溶解，炎症累及粘膜全层（+++）。
表1 豚鼠下切牙牙龈炎模型组织病理学观察
由表1可见，模型对照组中大部分豚鼠牙龈上皮溃疡形成，局部大量炎性坏死组织，胶原溶解，炎症累及粘膜全层，说明牙龈炎症状普遍比较严重。a+b对照组中豚鼠牙龈炎症状明显减轻，但绝大部分仍然表现为固有层炎症细胞局灶性浸润，胶原纤维肿胀，血管扩张，充血。对于使用本发明实施例3、4、6、8的组合物的组中，豚鼠牙龈炎症状表现轻微，绝大多数为牙龈上皮覆盖完整，固有层少量血管扩张，存在少量炎症细胞浸润。说明本发明的组合物能够有效抑制或杀灭口腔内引起牙龈炎或牙周炎的厌氧菌及微需氧菌。
实验例2：本发明组合物临床治疗的观察；
治疗病例154例，其中男性87例，女性67例，20至30岁为34例，30至40岁为48例，40至50岁为44例，50至60岁为28例；随即分为两组，一组为实施例3组，施用每剂为本发明实施例3的组合物；另一种为实施例8组，施用每剂为本发明实施例8的组合物。施用方式，口服片剂，每天早、中、晚三次，每次一剂，连续施用3天，观察治疗效果。
由于使用仅包括（a）阿莫西林和（b）甲硝唑的组合物的治疗效果差，不适合直接应用于患者，本实验舍弃设立对照组，仅用于说明本发明在临床上的有很好的治疗效果；
观察指标如下，患者病灶处的牙龈上皮覆盖完整,不存在溃疡面,不存在或不存在明显的血管扩张和细胞浸润，患者再无不适感，判断为治愈；患者病灶处的牙龈溃疡面明显减小，胶原纤维肿胀，血管扩张存在，但程度明显降低，患者不适感减小，判断为好转；患者病灶处的牙龈溃疡面无明显变化，胶原纤维肿胀，血管扩张等症状明显，且患者不适感强烈，判断为无效果。
表2 本发明组合物临床治疗观察
由表2可见，实施例3组的治愈和好转占总数的92%，实施例8组的治愈和好转占总数的93.5%。这表明本发明的组合物能够快速有效地治疗牙龈炎和牙周炎。