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1、(10)授权公告号 CN 101732286 B (45)授权公告日 2012.01.04 CN 101732286 B *CN101732286B* (21)申请号 201010100033.5 (22)申请日 2010.01.22 A61K 9/70(2006.01) A61K 31/133(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (73)专利权人 上海现代药物制剂工程研究中心 有限公司 地址 201203 上海浦东。
2、张江哈雷路 1111 号 专利权人 上海现代制药股份有限公司 (72)发明人 陈芳 侯惠民 王健 于垂亮 夏怡然 (74)专利代理机构 上海金盛协力知识产权代理 有限公司 31242 代理人 罗大忱 CN 101084884 A,2007.12.12, 权利要求 1-8、 实施例 19. (54) 发明名称 伏格列波糖膜剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种伏格列波糖膜剂及其制 备方法， 包括如下重量百分比的组分 ： 伏格列波 糖 0.2 15， 高分子成膜材料 40 99.8， 增塑剂 0 20， 钛白粉 0 5， 矫味剂 0 20， 所述高分子成膜材料的分子量为 20,000 3。
3、00,000。 本发明是一种采用固体分散技术制备的 伏格列波糖膜剂， 药物高度分散在载体材料中， 被 足够的载体材料分子包围， 保证了药物的高度分 散性， 加快药物的溶出， 并迅速随唾液进入消化道 中， 发挥药效。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 严华 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 7 页 附图 1 页 CN 101732286 B1/2 页 2 1. 伏格列波糖膜剂， 其特征在于， 由如下重量百分比的组分组成 ： 上述组分的百分比之和为 100 ； 所述高分子成膜材料选自分子量为 130,000 道尔顿的聚乙烯醇， 或者。
4、是分子量为 80,000道尔顿羟丙基纤维素和分子量为200,000道尔顿的PEO的混合物， 其中， 所述羟丙基 纤维素和所述 PEO 的重量比为 ： 羟丙基纤维素 PEO 2 2.5 1 ； 所述增塑剂选自甘油或者是 PEG 400。 2. 根据权利要求 1 所述的伏格列波糖膜剂， 其特征在于， 由如下重量百分比的组分组 成 ： 上述组分的百分比之和为 100 ； 所述高分子成膜材料选自分子量为 130,000 道尔顿的聚乙烯醇， 或者是分子量为 80,000道尔顿羟丙基纤维素和分子量为200,000道尔顿的PEO的混合物， 其中， 所述羟丙基 纤维素和所述 PEO 的重量比为 ： 羟丙基纤维。
5、素 ： PEO 2 2.1 1 ； 所述增塑剂选自甘油或者是 PEG 400。 3. 根据权利要求 1 所述的伏格列波糖膜剂， 其特征在于， 所述膜剂表面具有花纹。 4. 制备权利要求 1 3 任一项所述的伏格列波糖膜剂的方法， 包括如下步骤 ： (1) 溶剂成膜法 ： 将伏格列波糖溶解于水中， 加入增塑剂、 矫味剂， 搅拌溶解， 然后加入 钛白粉， 使分散均匀， 再加入高分子成膜材料， 分散， 获得溶液 ： 若溶液中产生气泡， 则放置 权 利 要 求 书 CN 101732286 B2/2 页 3 过夜或真空脱泡， 然后将上述的溶液展延于不锈钢带、 玻璃板或塑料薄膜上， 干燥， 药物与 载体。
6、同时析出， 制得共沉淀物固体分散物， 再经压花辊压花， 切割后， 从不锈钢带、 玻璃板或 塑料薄膜上剥离， 即得 ； 或者 ： (2) 热熔挤出成膜法 ： 将伏格列波糖、 增塑剂、 矫味剂、 钛白粉、 高分子成膜材料搅拌或 研磨、 混合后， 加热至熔融， 挤压成膜， 同时压花辊压花， 冷却后形成低共熔固体分散物， 再 切割， 即得。 权 利 要 求 书 CN 101732286 B1/7 页 4 伏格列波糖膜剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种伏格列波糖制剂。 背景技术 0002 糖尿病是由于体内胰岛素不足所引起的的血糖升高、 尿中有糖的病症。糖尿病患 者可分为胰岛素依赖型 (1。
7、 型， 即 IDDM) 和非胰岛素依赖型 (2 型， 即 NIDDM)， 2 型糖尿病占 糖尿病患者的 80以上。目前 1 型糖尿病的治疗方法主要是胰岛素治疗 ； 2 型糖尿病采用 药物治疗， 以降低血糖水平及减轻症状为主要目标， 临床上广泛运用的是口服降糖药， 其中 伏格列波糖是近年来在口服降糖药市场异军突起的一支重要力量。 0003 伏格列波糖 (Voglibose) 是一种 - 葡萄糖苷酶抑制剂， 其作用机理是竞争性抑 制小肠粘膜上的麦芽糖酶、 异麦芽糖酶、 糖苷酶等， 使双糖向单糖分解减少， 导致 D- 葡萄糖 形成减少， 从而延缓淀粉和蔗糖的消化吸收， 降低血糖， 尤其可以控制餐后高。
8、血糖。伏格列 波糖降糖作用平稳， 且不刺激胰岛素的分泌， 餐后无高胰岛素血症的出现， 不易出现低血糖 现象。该药品由武田 (Takeda) 公司 1994 年在日本以商品名倍欣 (Basen) 上市， 1998 年在 韩国上市。 0004 普通口服膜剂一般将药物、 增塑剂、 着色剂等辅料溶解或分散在高分子成膜材料 的溶液中， 制得膜剂， 使其在口腔中溶解， 一部分通过口腔粘膜吸收， 一部分进入胃肠道吸 收， 进入全身循环。而伏格列波糖的机理是作用于肠管上的 a- 葡萄糖苷酶， 延缓二糖向单 糖的转换， 从而延迟单糖的吸收， 降低餐后的血糖水平， 因而， 此膜剂的关键是使伏格列波 糖在口腔中迅速。
9、溶解后， 立即进入消化道， 而尽量少的残留于口腔中， 从而最大限度的发挥 药效。 0005 目前国内 SFDA 批准的伏格列波糖品种有片剂、 胶囊、 咀嚼片和分散片， 规格均为 0.2mg ； 申报临床的品种有口崩片。虽然伏格列波糖水溶性较好， 但由于其晶形为矩阵排列 的针状， 因而遇到溶出介质后， 溶解缓慢， 起效时间较长。普通片剂 30min 的体外溶出度只 有 83左右 ； 分散片 5min 的体外溶出度只有 40左右， 完全溶出需要 15min， 均在不同程 度上影响了疗效的发挥。而且， 伏格列波糖于餐前服用， 每日 3 次， 对于患者来说， 极为不 便， 尤其是在出差及交谊场合， 容。
10、易忘记或羞于服药。 因而急需一种快速起效、 服药方便、 美 观大方的制剂。 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种伏格列波糖膜剂及其制备方法， 以克服现有技术存在 的上述缺陷。 0007 本发明所述的伏格列波糖膜剂， 包括如下重量百分比的组分 ： 0008 伏格列波糖 0.2 15 0009 高分子成膜材料 40 99.8 0010 增塑剂 0 20 说 明 书 CN 101732286 B2/7 页 5 0011 钛白粉 0 5 0012 矫味剂 0 20 0013 上述组分含量的百分比之和为 100 ； 0014 以固体分散技术制备的膜剂， 其溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的。
11、特 性。本发明通过对各种不同规格的药用辅料的性能的考察， 发现了几类非离子型亲水性聚 合物具有良好的水溶性、 生物相容性和黏膜粘合性。 0015 优选的， 所述高分子成膜材料的分子量为20,000300,000道尔顿 ； 分子量太小， 成膜性不好， 膜的强度不够 ； 分子量太大， 膜的溶解速率慢。 制得的膜剂在口腔中润湿后， 粘 度要适中， 粘度过小， 口感不佳 ； 粘度过大， 溶解较慢 ； 0016 优选的高分子成膜材料选自聚氧乙烯 (PEO)、 聚乙烯醇 (PVA)、 羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、 羟丙基纤维素 (HPC)、 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、 海藻酸钠、 白芨胶、 玉米淀粉。
12、或卡拉 胶中的一种以上 ； 0017 其中非离子型聚氧乙烯聚合物熔点低、 水溶性好、 流动性好， 单独使用或与其他高 分子材料联合使用， 不论使用溶剂成膜法还是热熔成膜法制备膜剂， 成膜性能极佳， 溶解迅 速， 甚至可以不添加任何增塑剂 ； 口感和味感良好， 可以不添加任何矫味剂。 0018 所述增塑剂选自聚乙二醇 (PEG)、 丙三醇、 三醋酸甘油酯、 柠檬酸三乙酯或吐温 80 中的一种以上 ； 加入增塑剂， 可以增强膜的物理强度， 并提高溶解速率 ； 热熔成膜法制备膜 剂时， 优选的增塑剂熔点一般不超过 80， 从而降低最低成膜温度， 使膜剂均匀美观 ； 根据 高分子成膜材料和其他辅料的性。
13、能及比例， 增塑剂的比例不宜超过 20， 增塑剂的比例如 果过高， 制得的膜剂就会过于柔软， 制备时不易脱模， 不易切割、 包装， 手感不佳。 0019 所述矫味剂包括甜味剂、 酸味剂、 芳香剂、 树胶高分子材料、 卵磷脂、 脑磷脂或磷脂 酸等中的一种以上 ； 0020 所述甜味剂如木糖醇、 叶甘素、 甘草酯苷、 甜叶菊苷、 糖精钠、 阿斯巴坦、 安赛蜜或 甜蜜素等 ； 0021 所述酸味剂如柠檬酸、 枸橼酸、 酒石酸、 苹果酸、 抗坏血酸或甘氨酸等 ； 0022 所述芳香剂如桉树油、 甜橙油、 薄荷油、 薄荷素油、 L- 薄荷醇或香兰素等 ； 0023 所述树胶高分子材料如黄原胶、 瓜尔胶、。
14、 西黄蓍胶、 盖它胶、 槐豆胶、 阿拉伯树胶 等 ； 0024 优选的还包括其它辅料， 所述其它辅料包括色素、 抗氧剂或防腐剂等中的一种以 上 ； 0025 优选的， 所述的伏格列波糖膜剂， 包括如下重量百分比的组分 ： 0026 伏格列波糖 0.2 15 0027 高分子成膜材料 50 99.8 0028 增塑剂 0 20 0029 钛白粉 0 5 0030 矫味剂 0 10 0031 其它辅料 0 1 0032 最优选的， 所述的伏格列波糖膜剂， 包括如下重量百分比的组分 ： 0033 伏格列波糖 1.0 2.0 说 明 书 CN 101732286 B3/7 页 6 0034 高分子成膜。
15、材料 79 95 0035 增塑剂 3 15 0036 钛白粉 0 3 0037 矫味剂 2 3 0038 其它辅料 0 1 0039 上述组分的百分比之和为 100。 0040 所述高分子成膜材料选自分子量为 130,000 道尔顿的聚乙烯醇， 或者是分子量为 80,000道尔顿羟丙基纤维素(HPC)和分子量为200,000道尔顿的PEO的混合物， 其中， 所述 羟丙基纤维素 (HPC) 和所述 PEO 的重量比为 ： 0041 羟丙基纤维素 PEO 2 2.5 1 ； 0042 所述增塑剂选自甘油或者是 PEG 400 ； 0043 特别优选的， 所述的伏格列波糖膜剂， 包括如下重量百分比。
16、的组分 ： 0044 伏格列波糖 1.4 1.5 0045 高分子成膜材料 79 92.5 0046 增塑剂 3 14 0047 钛白粉 0 2.8 0048 矫味剂 2 2.8 0049 其它辅料 0 1 0050 上述组分的百分比之和为 100。 0051 所述高分子成膜材料选自分子量为 130,000 道尔顿的聚乙烯醇， 或者是分子量为 80,000道尔顿羟丙基纤维素(HPC)和分子量为200,000道尔顿的PEO的混合物， 其中， 所述 羟丙基纤维素 (HPC) 和所述 PEO 的重量比为 ： 0052 羟丙基纤维素 PEO 2 2.1 1 ； 0053 所述增塑剂选自甘油或者是 PE。
17、G 400 ； 0054 优选的， 所述膜剂表面具有花纹。将膜剂压花后， 其效果是显著的， 不仅可以提高 膜剂的溶解速度， 增强膜剂的美感， 而且不会改变膜剂的物理强度。 0055 本发明所述的伏格列波糖膜剂的制备方法， 包括如下方法 ： 0056 (1) 溶剂成膜法 ： 将伏格列波糖溶解于水中， 加入增塑剂、 矫味剂等成分， 搅拌溶 解， 然后加入钛白粉， 使分散均匀， 再加入高分子成膜材料， 分散， 获得溶液。若溶液中产生 气泡， 则放置过夜或真空脱泡。然后将上述的溶液展延于不锈钢带、 玻璃板或塑料薄膜上， 干燥。药物与载体同时析出， 制得共沉淀物固体分散物。再经压花辊压花， 切割成一定的。
18、尺 寸后， 从不锈钢带、 玻璃板或塑料薄膜上剥离， 密封包装即得。 0057 (2) 热熔挤出成膜法 ： 将伏格列波糖、 增塑剂、 矫味剂、 钛白粉、 高分子成膜材料等 成分搅拌或研磨、 混合后， 加热至熔融， 挤压成膜， 同时压花辊压花， 冷却后形成低共熔固体 分散物。再切割成一定的尺寸后， 密封包装即得。 0058 优选的， 还可加入其它辅料 ； 在方法 (1) 中， 若处方中有难溶于水的成分， 则溶解 于乙醇等亲水性溶剂， 再添加至伏格列波糖水溶液中 ； 在方法 (2) 中， 若处方中有高熔点的 成分， 则溶解于少量乙醇、 丙酮等有机溶剂中， 分散在其他固体成分中。 0059 所述分散方。
19、法为常规的， 如搅拌分散、 采用剪切乳化搅拌机等装置高速搅拌分散 说 明 书 CN 101732286 B4/7 页 7 等， 对于本领域的人员而言， 是容易选择的。 0060 本发明所采用的试验方法 ： 0061 (1) 溶化时限取膜剂 6 片， 各剪取成 1cm1cm 大小的薄膜， 分别用两层筛孔内径 为 2.0mm 的不锈钢丝夹， 照崩解时限检查法片剂项下的方法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 XA) 检查， 观察并记录膜剂全部溶化、 并通过筛网的时间。 0062 (2) 溶出度试验 0063 取膜剂 6 片， 分别用回形针夹住， 采用溶出度测定法 ( 中国药典 2005 年版二部。
20、附 录 XC 第三法 ) 装置， 以磷酸盐缓冲液 (pH5.8)100ml 为溶出介质， 转速为每分钟 150 转， 自 供试品接触溶出介质起， 立即计时， 分别经30秒及1分钟时， 取溶液5ml， 滤过， 取续滤液， 采 用柱后荧光衍生法， 照高效液相色谱法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 VD) 测定并计算每片 的溶出量。 0064 本发明的伏格列波糖膜剂， 可用于改善糖尿病餐后高血糖。 使用方法如下 ： 打开包 装， 取出膜剂， 放入口中即可。通常成人 1 次 0.2mg， 1 日 3 次， 餐前口服。疗效不明显时， 经 充分观察可以将每次用量增至 0.3mg。具体可根据病人的病情。
21、等由医师决定。 0065 本发明通过对各种不同规格的药物辅料的性能的考察， 从众多药用辅料中摸索选 择了成膜性能好、 可以迅速溶解、 不易吸潮且化学性质稳定的辅料， 本发明将制得的光滑膜 剂用压花辊压制花纹， 增加膜剂的表面积， 加快药物的溶出速率， 进一步达到速效的目的。 并可根据需要设计不同花样的压花辊， 压制各种花纹， 提高产品的美感， 或加强防伪、 保护 商标。 0066 本发明呈薄膜状， 采用单剂量包装， 外形美观， 携带方便 ； 服用简单， 不需饮水即可 服用， 适用于吞咽困难的老人和儿童 ； 并且吸收速度快， 疗效好 ； 生产工艺简单， 生产成本 低， 产品附加值高。 0067 。
22、本发明是一种采用固体分散技术制备的伏格列波糖膜剂， 药物高度分散在载体材 料中， 被足够的载体材料分子包围， 保证了药物的高度分散性， 加快药物的溶出， 并迅速随 唾液进入消化道中， 发挥药效。溶出迅速、 起效快， 疗效好 ； 口感好， 味道佳， 患者顺应性好 ； 采用单剂量包装， 外形美观、 时尚 ； 携带方便， 可随身放入上衣口袋 ； 服用简单， 打开包装， 取出后放入口中， 不需饮水即可服用。 患者可以与正常人一样进行饮食， 大大提高了糖尿病 患者的生活质量。 附图说明 0068 图 1 为大鼠的血糖 - 时间变化曲线。 具体实施方式 0069 实施例 1 0070 处方量为 5000 。
23、片 ( 规格 0.2mg) 或 3333 片 ( 规格 0.3mg) ； 0071 伏格列波糖 1g 0072 聚乙烯醇 (PVA) 56g 0073 增塑剂甘油 10g 0074 钛白粉 2g 说 明 书 CN 101732286 B5/7 页 8 0075 阿斯巴坦 2g 0076 制备方法 ： 0077 取伏格列波糖加蒸馏水 200ml 溶解， 加入甘油和阿斯巴坦， 搅拌使完全溶解， 然后 加入钛白粉， 使分散均匀， 再加入 PVA( 分子量 130,000 道尔顿 )， 搅拌均匀成溶液， 过 80 目 筛， 除去不溶物， 真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上， 80干燥， 采用压花辊压花。
24、， 再切 割成一定的尺寸后， 从不锈钢带上剥离， 密封包装即得。 0078 实施例 2 0079 处方量为 7500 片 ( 规格 0.2mg) 或 5000 片 ( 规格 0.3mg) 0080 伏格列波糖 1.5g 0081 高分子成膜材料 HPC 62.5g 0082 高分子成膜材料 PEO 30g 0083 增塑剂 PEG 400 3g 0084 安赛蜜 2g 0085 叶绿素 1g 0086 将色素叶绿素溶解于 10ml 乙醇中， 与伏格列波糖、 HPC( 分子量 80,000 道尔顿 )、 PEO( 分子量 200,000 道尔顿 )、 PEG 400 和安赛蜜搅拌混合后， 加热至。
25、 100， 熔融， 压花辊 挤压成膜并压花， 冷却。再切割成一定的尺寸后， 密封包装即得。 0087 实施例 3 0088 处方量为 50,000 片 ( 规格 0.3mg) 0089 伏格列波糖 15g 0090 高分子成膜材料 HPMC 50g 0091 增塑剂三醋酸甘油酯 18g 0092 增塑剂吐温 -80 2g 0093 钛白粉 5g 0094 矫味剂木糖醇 10g 0095 制备方法 ： 0096 取伏格列波糖加蒸馏水300ml溶解， 加入甘油、 吐温-80和木糖醇， 搅拌溶解， 然后 加入钛白粉， 使分散均匀， 再加入HPMC(分子量20,000道尔顿)， 搅拌成溶液， 过80目。
26、筛， 除 去不溶物， 放置过夜真空脱泡。 再将膜液展延于塑料薄膜上， 60干燥， 采用压花辊压花， 再 切割成一定的尺寸后， 从塑料薄膜上剥离， 密封包装即得。 0097 实施例 4 0098 处方量为 1000 片 ( 规格 0.2mg) 0099 伏格列波糖 0.2g 0100 高分子成膜材料 PEO 99.8g 0101 将伏格列波糖和PEO(分子量300,000道尔顿)研磨混合后， 加热至80， 熔融， 挤 压成膜， 同时压花辊压花， 迅速冷却。再切割成一定的尺寸后， 密封包装即得。 0102 实施例 5 0103 处方量为 30000 片 ( 规格 0.2mg) 或 20000 片 。
27、( 规格 0.3mg) 0104 伏格列波糖 6g 说 明 书 CN 101732286 B6/7 页 9 0105 高分子成膜材料 PVA 76g 0106 增塑剂柠檬酸三乙酯 10g 0107 钛白粉 2g 0108 矫味剂糖精钠 3g 0109 矫味剂柠檬酸 2g 0110 矫味剂 L- 薄荷醇 1g 0111 取伏格列波糖加蒸馏水 400ml 溶解， 加入甘油、 糖精钠和柠檬酸， 搅拌使溶解。 L- 薄荷醇溶解于乙醇中， 添加至溶液中。再取已经磨细的二氧化钛加入浆中， 搅拌， 使分散 均匀， 再加入HPMC(分子量30,000道尔顿)， 搅拌均匀成溶液， 过80目筛， 除去不溶物， 放。
28、置 过夜真空脱泡。再将膜液展延于玻璃板上， 80干燥， 采用压花辊压花， 再切割成一定的尺 寸后， 从玻璃板上剥离， 密封包装即得。 0112 实施例 6 0113 采用上述的溶化时限规定的方法进行试验， 实施例 1 5( 实施例 4 的规格为 0.2mg， 其余实施例选用规格为0.3mg的膜剂进行试验)的溶化时限分别为453s、 455s、 205s、 6010s 和 305s。 0114 实施例 7 0115 采用上述的溶出度试验规定的方法进行试验， 实施例 1 5( 实施例 4 的规格为 0.2mg， 其余实施例选用规格为0.3mg的膜剂进行试验)的30s溶出度分别为76.11.2、 7。
29、3.3.1.6 、 101.42.5 、 53.25.7 和 93.62.5 。1min 的 溶 出 度 分 别 为 100.81.7、 101.3.1.5、 101.72.0、 95.14.2和 100.72.1。 0116 实施例 8 0117 拉伸性能测试 ( 采用实施例 2 的规格为 0.3mg 的膜剂 ) 0118 取未经切割的膜剂适量， 裁取40mm15mm尺寸的试样5个， 试样边缘须平滑、 无缺 口和损伤。将试样在 (232)、 (505)相对湿度环境中放置 4 小时以上， 并在此条件 下进行拉伸性能测试。 0119 用上、 下两侧面为平面的精度为 0.001mm 的量具测量试样。
30、厚度， 每个试样的厚度 应测量三点， 取算术平均值。将试样置于万能试验机的两夹具中， 使试样纵轴与上、 下夹具 中心连线相重合， 夹具松紧适宜， 以防止试样滑脱或在夹具中断裂， 两夹具的间距为 20mm。 以 5010mm/min 的速度开动试验机， 试样断裂后， 读取拉伸强度和断裂伸长率。测试结果 见表 1。 0120 厚度 (mm) 拉伸强度 (Mpa) 断裂伸长率 ( ) 1 0.10 22.5 11.53 2 0.10 21.8 11.15 说 明 书 CN 101732286 B7/7 页 10 3 0.10 22.7 11.64 4 0.10 22.6 11.50 5 0.10 2。
31、2.2 11.49 平均值 0.10 22.4 11.46 0121 实施例 9 0122 大鼠体内试验 0123 ( 采用实施例 1 和实施例 2 的规格为 0.2mg 的膜剂， 切割成 1/10 大小 ) 0124 取健康成年雄性大鼠， 体重200300g， 随机分组， 每组6只。 分别尾部取血， 用血 糖测定仪及试纸测定基础血糖。 0125 空白组大鼠灌胃生理盐水 0.5ml， 对照组灌胃伏格列波糖溶液 ( 浓度为 0.04mg/ ml)0.5ml， 给药 1 组给予实施例 1 的膜剂 ( 相当于伏格列波糖 0.02mg) ； 给药 2 组给予实施 例 2 的膜剂 ( 相当于伏格列波糖 。
32、0.02mg)。其中膜剂的给药方法如下 ： 将大鼠固定于鼠板， 缓慢给水约 50l， 使大鼠嘴部润湿， 再将膜剂置于大鼠舌上， 闭拢大鼠嘴部约 1min。整个 给药过程中， 大鼠口腔及牙齿均不得出血。 0126 分别灌胃蔗糖溶液 0.5ml， 然后于 15min、 30min、 60min、 120min 分别尾部取血测定 血糖值。结果见图 1。 0127 结果显示， 给药1组及给药2组与对照组相比， 均无明显差异 ； 而与空白组相比， 显 著降低了大鼠血糖值。说明膜剂在大鼠口腔中迅速溶解， 进入消化道， 使药物发挥疗效。 说 明 书 CN 101732286 B1/1 页 11 图 1 说 明 书 附 图 。