一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料及其制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102038964 B (45)授权公告日 2012.01.25 CN 102038964 B *CN102038964B* (21)申请号 201010613918.5 (22)申请日 2010.12.30 A61K 49/06(2006.01) B22F 9/24(2006.01) B22F 1/02(2006.01) C22C 38/00(2006.01) C22C 45/02(2006.01) C22C 33/02(2006.01) (73)专利权人 上海师范大学 地址 200234 上海市徐汇区桂林路 100 号 (72)发明人 杨仕平 李雪健 杨红 周宏 。

2、代安涛 (74)专利代理机构 上海伯瑞杰知识产权代理有 限公司 31227 代理人 吴瑾瑜 (54) 发明名称 一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料及 其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及非晶态纳米材料领域， 公开了一 种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方 法。技术方案为 ： (1) 将二价铁盐、 二价钴盐、 包 裹剂溶解后配成溶液 I ； (2) 在无氧条件下向溶液 I 中滴加还原剂溶液， 超声处理 10 60 分钟 ； 取 沉淀， 得到非晶态铁钴硼 (Fe-Co-B) 纳米磁共振 造影剂材料， 平均粒径为515nm， 饱和磁化率较 高， 具有超顺磁性 ； 分散性好， 毒性小， 具有。

3、很好 的水溶性和生物兼容性。制备方法对实验操作和 设备的要求很低， 所需原料价格低廉， 操作简单方 便， 副产物无公害。 (51)Int.Cl. 审查员 张溪 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 6 页 CN 102038964 B1/1 页 2 1. 一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法， 其特征在于， 包括如下步 骤 ： (1) 将二价铁盐、 二价钴盐、 包裹剂溶解后配成溶液 I， (2) 在无氧条件下， 向溶液 I 中滴加还原剂溶液， 同时搅拌 ； 然后超声处理 10 60 分 钟 ； 取沉淀， 得到非晶态铁钴硼纳米。

4、磁共振造影剂材料 ； 二价铁离子与二价钴离子的摩尔比为 1 0.95 2.5 ； 二价铁离子与还原剂的摩尔比为 1 0.2 1 ； 包裹剂与 Fe2+的用量比为 0.5 2.5g/mmol ； 包裹剂选自葡聚糖、 壳聚糖或聚乙烯基吡咯烷酮 ； 还原剂为硼氢化物。 2. 权利要求 1 所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法， 其特征在于， 所 述二价铁离子与二价钴离子的摩尔比为 1 1 2。 3. 权利要求 1 所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法， 其特征在于， 所 述二价铁盐为硫酸亚铁、 硝酸亚铁或氯化亚铁 ； 所述二价钴盐为硫酸钴、 硝酸钴或氯化钴。 4. 权利要求 1 。

5、所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法， 其特征在于， 溶 液 I 中 Fe2+ 的浓度为 5 20mM。 5. 权利要求 1 所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法， 其特征在于， 步 骤 (2) 中还原剂溶液的浓度为 5 20mM。 6. 权利要求 1 所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法， 其特征在于， 步 骤 (1) 中， 将溶液 I 加热到 60 98并搅拌， 使二价铁盐、 二价钴盐和包裹剂溶解充分。 7. 权利要求 1 所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法， 其特征在于， 步 骤 (2) 中， 用氮气、 氦气、 氖气或氩气作为保护气体， 排除反应。

6、体系中的氧气。 8. 权利要求 1 所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法， 其特征在于， 所 述葡聚糖、 壳聚糖或聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为 10000 30000。 9. 权利要求 1 所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法， 其特征在于， 硼 氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。 10. 一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料， 其特征在于， 通过权利要求 1 9 任一 项所述方法制备。 权 利 要 求 书 CN 102038964 B1/6 页 3 一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及非晶态纳米材料领域， 具体为超顺磁铁钴硼纳米粒子造影。

7、剂， 尤其是 一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料和制备方法。 背景技术 0002 磁共振成像 (MRI)、 X- 射线断层扫描 (CT) 和 X 射线是现在医学诊断所用的三大成 像诊断技术。传统 CT 和 X 射线诊断造影所用造影剂的增强原理， 是造影剂本身对 X 射线的 阻挡作用直接造成的， 而 MRI 造影剂本身不产生信号， 信号来自氢原子核。MRI 造影剂接近 有关质子后， 可缩短这些质子的弛豫时间， 间接地改变这些质子所产生的信号强度， 提高正 常部位与患病部位的成像对比度， 是用来缩短成像时间的成像增强对比剂， 从而证明体内 器官是否发生了病变。 按照造影中以缩短T1弛豫时间为主(。

8、使磁共振信号增加)或以缩短 T2弛豫时间为主 ( 使磁共振信号下降 )， 可将磁共振造影分为 T1弛豫增强造影或 T2弛豫增 强造影。 0003 最近30余年来， 核磁共振成像(MRI)技术已在生物、 材料科学等， 特别是医学领域 获得了快速发展和广泛应用。 磁共振造影剂种类很多， 通常可分为顺磁性造影剂、 铁磁性造 影剂和超顺磁性造影剂。之前研究较多的是超顺磁性造影剂和水溶性顺磁性造影剂。 0004 超顺磁性造影剂主要是以 Fe3O4为代表的特殊铁磁性物质， 包括超小型超顺磁性 氧化铁、 单晶氧化铁微聚体、 脂质体包裹的超顺磁性氧化铁和白蛋白、 葡聚糖、 聚苯乙烯、 单 克隆抗体等包裹的超小。

9、型超顺磁性氧化铁等。超顺磁性造影剂由于其特殊的磁学性质， 以 及在人体内分布具有特异性、 使用剂量少、 安全、 毒副作用小以及用途广泛等优点， 已成为 目前研究的热点。水溶性顺磁造影剂由顺磁性金属离子和配体组成， 金属离子主要为 Fe2+、 Fe3+、 Mn2+、 Gd3+和 Dy3+。其中， Gd3+有 7 个未成对电子， 自旋磁矩大， 电场对称， 弛豫效率高， 易与水配位， 且配位水分子为 8、 9 个， 是造影剂的较佳选择。现在一些铁磁性造影剂由于很 高的饱和磁化率， 能大大增强材料的自旋 - 自旋驰豫 T2时间， 也逐渐成为人们研究的热点。 0005 在生物应用中， 磁性纳米粒子必须是。

10、单分散的、 水溶性且稳定性好的、 很高的饱和 磁化率和好的生物兼容性才能在生物条件下有很好的重现性。 0006 制备磁共振造影剂的关键在于如何制备出磁性能优异(高饱和磁化强度)的磁性 材料， 以及如何对磁性纳米粒子表面进行修饰， 形成表面包有水溶性的生物分子， 以增强其 稳定性、 水溶性和生物相容性， 并降低毒性。目前， 处于研究阶段的磁共振成像造影剂有很 多， 除目前已临床应用的磁共振成像造影剂高顺磁性金属元素与配体形成的螯合 Gd-DTPA 外， 超顺磁性氧化铁磁共振造影剂的研究也广受欢迎。 应用到生物体中， 磁性纳米粒子必须 是单分散的、 和水溶性的， 才能在生物条件下有很好的重现性和好。

11、的生物兼容性。 发明内容 0007 本发明的目的是提供一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料。 0008 本发明还提供了上述材料的制备方法。 说 明 书 CN 102038964 B2/6 页 4 0009 其技术方案为 ： 0010 (1) 将二价铁盐、 二价钴盐、 包裹剂溶解后配成溶液 I， 0011 (2) 在无氧条件下向溶液 I 中滴加还原剂溶液， 同时搅拌 ； 然后超声处理 10 60 分钟 ； 取沉淀， 得到非晶态铁钴硼 (Fe-Co-B) 纳米磁共振造影剂材料 ； 0012 二价铁离子与二价钴离子的摩尔比为 1 0.95 2.5， 优选为 1 1 2 ； 0013 二价铁离子与还原。

12、剂的摩尔比为 1 0.2 1 ； 0014 包裹剂与 Fe2+的用量比为 0.5 2.5g/mmol ； 0015 包裹剂可选用葡聚糖、 壳聚糖或聚乙烯基吡咯烷酮 (PVP) ； 0016 还原剂为硼氢化物， 可以选用硼氢化钾或硼氢化钠。 0017 所用的二价铁盐为硫酸亚铁、 硝酸亚铁或氯化亚铁 ； 所用的二价钴盐为硫酸钴、 硝 酸钴或氯化钴。 0018 葡聚糖、 壳聚糖或聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为 10000 30000。 0019 溶液 I 中 Fe2+的浓度为 0.005 0.02M。 0020 步骤 (2) 中还原剂溶液的浓度为 5 20mM。 0021 步骤 (1) 中， 将溶液 I。

13、 加热到 60 98并搅拌， 使二价铁盐、 二价钴盐、 包裹剂溶 解充分。 0022 步骤 (2) 中， 用氮气、 氦气、 氖气或氩气等惰性气体作为保护气体， 排除反应体系 中的氧气。 0023 通过上述方法得到的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料， 平均粒径为 5 15nm， 饱和磁化率较高， 具有超顺磁性 ； 分散性好， 毒性小， 具有很好的水溶性和生物兼容 性。 0024 本发明的制备方法， 首先将常见的铁盐、 钴盐、 葡聚糖在水中搅拌溶解， 然后加入 强还原剂在超声条件下直接得到单分散的、 非晶态的水溶性的纳米磁共振造影剂。利用 化学还原法直接得到表面包裹葡聚糖、 壳聚糖或 PVP 的生。

14、物兼容性极好的纳米磁共振造影 剂。 0025 还原剂将亚铁离子、 钴离子还原到单质， 得到非晶态的铁钴硼合金纳米粒子， 制备 过程中加入了葡聚糖等作为包裹剂。碳水化合物是细胞膜上的成份之一， 利用葡聚糖等物 质上的羟基和金属的配位作用以及在超声条件下葡聚糖有机高分子与纳米粒子之间非化 学键的包裹作用 ； 所以纳米粒子外面裹有了葡聚糖、 壳聚糖或 PVP 等包裹剂后， 使其具有很 好的分散性、 水溶性和生物兼容性。 0026 由于葡聚糖上的羟基和金属的配位作用以及在超声条件下葡聚糖有机高分子与 纳米粒子之间非化学键的包裹作用， 超声条件下可以制备出非晶态的分散性很好的磁性纳 米粒子， 因为外面裹。

15、有葡聚糖， 所以纳米粒子具有很好的水溶性和生物兼容性。 最后经过核 磁共振成像及细胞实验测试证明其可作为磁共振成像造影剂。 0027 本发明在简单及普通的实验装置条件下， 通过化学还原及简单超声实验步骤即可 制备分散性好、 粒径均匀、 水溶性极好的 Fe-Co-B 纳米粒子。反应时间短， 所需原材料常见 易得， 价格低廉。操作过程简单方便。该发明为纳米磁共振成像造影剂材料的合成制备提 供了一种经济与使用的新方法， 并为人体的临床实验提供参考价值。所制得的 Fe-Co-B 纳 米磁共振材料为非晶态的， 所以没有固定的形貌， 平均粒径是 10nm， 且 Fe-Co-B 纳米磁共振 说 明 书 CN。

16、 102038964 B3/6 页 5 材料表现出超顺磁性， 且饱和磁化率高， 可达到 25emu/g。这种制备方法对实验操作和设备 的要求很低， 所需原料价格低廉， 操作简单方便， 副产物无公害。 附图说明 0028 图 1 是实施例 1 非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料 (Fe-Co-B 纳米粒子 ) 的透 射电子显微镜 (TEM) 照片。 0029 图 2 是非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料 (Fe-Co-B 纳米粒子 ) 的粒径分布图。 0030 图 3 是本发明中非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料 (Fe-Co-B 纳米粒子 ) 选区 电子衍射 (SAED) 照片。 0031 图 4 。

17、是本发明中非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料 Fe-Co-B 纳米粒子 X- 射线 电子衍射图 (XRD)。 0032 图5是本发明中实施例1中表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材 料 (Fe-Co-B 纳米粒子 ) 在常温下的磁滞回线， 是常温条件下 Fe-Co-B 纳米磁共振造影剂材 料的磁感应强度和磁场强度的变化关系， 横坐标为磁场， 纵坐标为磁感应强度。 从该图可以 看出该材料具有超顺磁性， 饱和磁化率为 25emu/g。 0033 图6是实施例1表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料(Fe-Co-B 纳米粒子 ) 和纯的葡聚糖的傅里叶红外 (FT-IR) 图， 00。

18、34 图 7 是实施例 1 中表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料 (Fe-Co-B 纳米粒子 ) 在水溶液、 磷酸盐缓冲液、 乙醇溶液、 以及水和环己烷混合溶液中的溶 解性照片图， 从图中看出 Fe-Co-B 纳米粒子在水溶液、 磷酸盐缓冲液、 乙醇溶液中有很好的 分散性且能稳定存在。 0035 图 8 是实施例 1 中表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料 (Fe-Co-B 纳米粒子 ) 分散在 PBS 缓冲溶液中的 T2加权成像图。是由 0.5T 的磁共振成像仪 测试， 具体参数 ： TR/TE 4000/60ms， 选层厚度为 0.6mm， 谱宽 SW 50KHz。

19、， 接收机增益 RG 2。 0036 图 9 是实施例 1 中表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料 (Fe-Co-B 纳米粒子 )r2的拟合直线， 即磁性纳米粒子在 PBS 缓冲溶液中的 T2驰豫率 (1/T2) 相对于 Fe 元素浓度拟合的直线。横坐标为 Fe-Co-B 纳米磁共振材料中的 Fe 元素浓度， 纵 坐标为 T2驰豫率 (1/T2)， 斜率即为横向驰豫率 r2。从该图可看出 Fe-Co-B 纳米磁共振材料 具有较强的弛豫能力， 横向驰豫率 r2 16.67mM-1s-1。 0037 图 10 是表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料在浓度为 0g/ mL 到。

20、 150g/mL 浓度时对 HeLa 细胞的毒性测试。 0038 图 11 是表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料在不同浓度下孵 育 10h 后对 HeLa 细胞的 MRI 加权成像图。 0039 图 12 是表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料在不同浓度下孵 育 10h 后单个 HeLa 细胞所吞噬样品的质量。 0040 图 13 是表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料在相同浓度不同 孵育时间条件下对 HeLa 细胞的 MRI 成像图。 0041 图 14 是表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料在相同浓度不同 说 明 书 CN 10203896。

21、4 B4/6 页 6 孵育时间后单个 HeLa 细胞所吞噬样品的质量。 0042 图 15 是表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的表面电荷分 布。 具体实施方式 0043 为了更好地理解发明的实质， 下面通过实施例来详细说明发明的技术内容， 但本 发明的内容并不局限于此。 0044 实施例 1 0045 称取 CoSO47H2O(0.2811g， 1mmol)、 FeSO47H2O(0.2780g， 1mmol) 溶解在 100ml 水 中， 然后再加入 1.000g 葡聚糖 ( 分子量 20000， 英文名称为 dextran， 中国国药集团化学试 剂有限公司生产， 纯度大于9。

22、7.0的固体白色粉末)， 在90条件下磁力搅拌20min使葡聚 糖完全溶解 ； 0046 然后用氮气排除反应体系的氧气， 在无氧条件下， 以氮气为保护气体， 再逐滴加入 新鲜的硼氢化钠 (40mL， 10mM) 水溶液， 同时搅拌 ； 最后放入超声机中超声分散 30min， 离心 分离， 取沉淀即可得到非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料 (Fe-Co-B 纳米粒子 )。 0047 透射电子显微镜(TEM)照片如图1所示， 可看出纳米粒子尺寸比较均一， 且分散性 较好， 平均尺寸大约是 10nm， 粒径分布状态如图 2。 0048 选区电子衍射 (SAED) 照片如图 3 所示， 和图 1 一样，。

23、 都是由 JEOLJEM-2100 高分辨 率透射电子显微镜测试得到的。从该图中可以看出合成得到的 Fe-Co-B 纳米粒子是非晶态 纳米粒子。 0049 X-射线电子衍射图(XRD)如图4所示， 是由DMAX 2000X-射线衍射仪测试得到， 该 衍射仪为 Cu/K- 辐射 ( 0.15405nm)(40kV， 40mA)。该图进一步说明合成得到的产物 Fe-Co-B 为非晶态。 0050 在常温下的磁滞回线如图 5 所示， 是常温条件下 Fe-Co-B 纳米磁共振造影剂材料 的磁感应强度和磁场强度的变化关系， 横坐标为磁场， 纵坐标为磁感应强度。 从该图可以看 出该材料具有超顺磁性， 饱和。

24、磁化率为 25emu/g。 0051 表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料和纯的葡聚糖的傅里叶 红外 (FT-IR) 图如图 6 所示， 从图中可观察到 Fe-Co-B 纳米材料和纯的葡聚糖在 1028cm-1 处都有出峰， 这是葡聚糖上的C-O-C的出峰位置， 从FT-IR图中可以证明纳米粒子表面是包 裹葡聚糖的。 0052 在水溶液、 磷酸 (PBS) 缓冲液、 乙醇溶液、 以及水和环己烷混合溶液中的溶解性照 片如图 7 所示， 从图中看出所得 Fe-Co-B 纳米粒子在水溶液、 PBS 缓冲液、 乙醇溶液中有很 好的分散性且能稳定存在。 0053 分散在 PBS 缓冲溶液中的。

25、 T2加权成像图如图 8 所示， 由 0.5T 的磁共振成像仪测 试， 具体参数 ： TR/TE 4000/60ms， 选层厚度为 0.6mm， 谱宽 SW 50KHz， 接收机增益 RG 2。 从该图中可知， 随着Fe-Co-B纳米磁共振材料中Fe元素浓度的逐渐增加， 信号逐渐变暗。 0054 r2的拟合直线， 即磁性纳米粒子在 PBS 缓冲溶液中的 T2驰豫率 (1/T2) 相对于 Fe 元素浓度拟合的直线如图 9 所示， 横坐标为 Fe-Co-B 纳米磁共振材料中的 Fe 元素浓度， 纵 坐标为 T2驰豫率 (1/T2)， 斜率即为横向驰豫率 r2。从该图可看出 Fe-Co-B 纳米磁共。

26、振材料 说 明 书 CN 102038964 B5/6 页 7 具有较强的弛豫能力， 横向驰豫率 r2 16.67mM-1s-1。 0055 图 15 为非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料 (Fe-Co-B 纳米粒子 ) 在水溶液中的 表面电荷数值， 从结果看， 表面几乎呈电中性。 0056 葡聚糖可用分子量 10000 30000 的壳聚糖或聚乙烯基吡咯烷酮 (PVP) 代替， 效 果相同。 0057 七水合硫酸亚铁和七水合硫酸钴可分别用等摩尔量的四水合氯化亚铁和氯化钴 代替， 结果相同。 0058 硼氢化钠可用等摩尔量硼氢化钾代替， 效果相同。 0059 实施例 2 0060 称取 CoSO。

27、47H2O(0.2811g， 1mmol)、 FeSO47H2O(0.1390g， 0.5mmol) 溶解在 100ml 水中， 然后再加入 0.800g 葡聚糖， 在 90条件下磁力搅拌 20min 使葡聚糖完全溶解 ； 0061 然后用氮气排除反应体系的氧气， 在无氧条件下， 以氮气为保护气体， 再逐滴加入 新鲜的硼氢化钠 (40mL， 10mM) 水溶液， 最后放入超声机中超声分散 30min， 离心分离， 取沉 淀即可得到非晶态的 Fe-Co-B 纳米核磁共振造影剂。 0062 实施例 3 0063 称取 CoSO47H2O(0.2811g， 1mmol)、 FeCl24H2O(0.1。

28、987g， 1mmol) 溶解在 100ml 水 中， 然后再加入 1.000g 葡聚糖， 在 90条件下磁力搅拌 20min 使葡聚糖完全溶解 ； 0064 然后用氮气排除反应体系的氧气， 在无氧条件下， 以氮气为保护气体， 再逐滴加入 新鲜的硼氢化钠 (40mL， 10mM) 水溶液， 同时搅拌 ； 最后放入超声机中超声 30min 离心， 分离 即可得到非晶态的 Fe-Co-B 纳米核磁共振造影剂。 0065 实施例 4 0066 称取 CoCl2(0.1298g， 1mmol)、 FeSO47H2O(0.2780g， 1mmol) 溶解在 100ml 水中， 然 后再加入 0.800g。

29、 葡聚糖， 在 90条件下磁力搅拌 20min 使葡聚糖完全溶解 ； 0067 然后用氮气排除反应体系的氧气， 在无氧条件下， 以氮气为保护气体， 再逐滴加入 新鲜的硼氢化钠 (40mL， 10mM) 水溶液， 同时搅拌 ； 最后放入超声机中超声 30min， 离心分离 即可得到非晶态的 Fe-Co-B 纳米核磁共振造影剂。 0068 实施例 5 0069 称取实施例1所得到的Fe-Co-B纳米粒子5mg， 配制5ml浓度为1mg/mL的Fe-Co-B RPMI-1640 溶液， 然后稀释成浓度分别为 150g/mL、 100g/mL、 80g/mL、 40g/mL、 20g/mL、 10g/。

30、mL 体积为 1mL 的 RPMI-1640 培养基溶液， MTT 法测试对 HeLa 细胞的毒性。 结果如图 10 所示。 0070 实施例 6 0071 称取实施例1所得到的Fe-Co-B纳米粒子5mg， 配制5ml浓度为1mg/mL的Fe-Co-B RPMI-1640 溶液， 然后稀释成浓度分别为 150g/mL、 120g/mL、 80g/mL、 40g/mL 体积 为 5mL 的 1640 培养基溶液， 把 5mL 样品加入到对数期 Hela 细胞 (1106) 后孵育 10 小时， 测试细胞 MRI 成像和吞噬情况， 结果如图 11 和图 12 所示。 0072 实施例 7 007。

31、3 称取实施例 1 所得到的 Fe-Co-B 纳米粒子 5mg， 稀释配制成四组体积为 5ml 浓度 为 120g/mL 的 RPMI-1640 溶液， 把样品加入到对数期 Hela 细胞 (1106) 后分别孵育 9h、 说 明 书 CN 102038964 B6/6 页 8 6h、 3h、 1h 后， 测试细胞 MRI 成像和吞噬情况， 结果如图 13 和图 14 所示。 说 明 书 CN 102038964 B1/6 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102038964 B2/6 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102038964 B3/6 页 11 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 102038964 B4/6 页 12 图 7 图 8 图 9 说 明 书 附 图 CN 102038964 B5/6 页 13 图 10 图 11 图 12 说 明 书 附 图 CN 102038964 B6/6 页 14 图 13 图 14 图 15 说 明 书 附 图 。