一种中药片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，特别涉及用瓜蒌皮450g、蒲公英450g、 丹参225g、赤勺225g、土贝母150g、柴胡135g、延胡索135g.和适宜的药物载体制 成的中药制剂。
背景技术：
“乳癖舒胶囊”是一种已经上市的中药胶囊制剂，具有舒肝解郁，活血解毒，软坚 散结等功效，中国专利CN03124459.9公开了一种乳癖舒丸剂及制备方法。中国专利 03118923.7公开了一种乳癖舒颗粒剂及制备方法
由于硬胶囊囊壳易吸湿变脆，影响产品的稳定性，且硬胶囊服用较为困难； 另外方中原胶囊剂中含有水解产物，很容易发生变质，保质期短，同时也引起有效成 分的含量下降，从而影响药品质量；原胶囊剂中药粉极易吸湿引起胶囊壁过分干燥而 变脆破裂。
而丸剂采用的粘合方法和使用的辅料成分不利于药物的吸收，影响生物利用度。
而颗粒剂不稳定，容易吸潮，辅料选择困难。
本发明经过工艺改造，用现代中药提取技术，配以特殊辅料制成了乳癖舒片剂， 克服了现有技术的缺陷。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种乳癖舒片剂及其制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明的乳癖舒片剂是由如下重量份的中药原料制成：
瓜蒌皮450g、蒲公英450g、丹参225g、赤勺225g、土贝母150g、柴胡135g、 延胡索135g
以上组成中，药的重量是以生药计算的，以重量作为配比，在生产时可按照比例 增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以 克或毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不 变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥 胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
以上组成可以制成本发明的乳癖舒片剂1000片。
以上组成中的中药原料，可以用适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药 制剂其药物作用不变。
本发明乳癖舒片剂的制备方法为：
取延胡索粉碎成细粉；丹参、赤勺加95％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并 乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏；瓜蒌皮 等其余4味，加水煎煮3次。第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时。合并 煎液，滤过，滤液减压浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏，合并上述稠膏，加入 延胡索细粉搅拌混匀，真空干燥，粉碎即得干膏粉。
取所得干膏粉，加入药物可接受的载体，如：填充剂1～10％、崩解剂0.01～1.00 ％、粘合剂0.01～1.00％制粒，同时加入助流剂硬脂酸镁0.01～1.00％，压成0.1～ 1.2g重的片。
以上所述填充剂为下列之一或者任意两种或者任意两种以上的混合物：①淀粉、 ②糊精、③预胶化淀粉、④微晶纤维素。崩解剂为下列之一或者任意两种或者任意两 种以上的混合物：①干淀粉、②羧甲基淀粉钠、③低取代羟丙基纤维素、④微晶纤维 素⑤交联聚乙烯比咯烷酮。粘合剂为下列之一或者任意两种或者任意两种以上的混合 物：①羧甲基纤维素钠、②羟丙基纤维素、③羟丙甲纤维素、④甲基纤维素和乙基纤 维素、⑥乙醇。助流剂为下列之一或者任意两种的混合物：①硬脂酸镁、②微粉硅胶、 ③滑石粉、④聚乙二醇。
本发明最优选的制备方法如下：
延胡索粉碎成细粉；丹参、赤勺加8倍量95％乙醇回流提取两次，每次2小时， 合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏； 瓜蒌皮等其余4味，加10倍量水煎煮三次，第一次加水13.35L，第二次、第三次分 别加水11.8L。第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时。合并煎液，滤过， 滤液减压浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏，合并上述稠膏，加入延胡索细粉 搅拌混匀，真空干燥，粉碎成细粉，加入药物可接受的载体，制颗粒，压片即得。
本发明最优选的配方组成列在本发明实施例中。
本发明最优选的配方组成和制备方法是经过筛选得到的，筛选过程如下： 乳癖舒片生产工艺的研究资料
1、提取工艺设计
(1)对丹参、赤勺药材乙醇用量设计三个水平进行考察；(2)对瓜蒌皮等四味药 吸水量进行考察(3)对瓜蒌皮等四味药水煎工艺用水量设计三个水平进行考察；(4) 浸膏出率的研究(5)对延胡索药材的粉碎工艺研究；(6)分离、浓缩及干燥工艺研 究(7)浸膏粉碎工艺的研究(8)制剂工艺的研究。
2、工艺优选的实验方法、数据及结论
2.1.乙醇提取工艺的考察
对乙醇提取工艺的考察主要采用两个指标，提取物的总固体量及主要有效成分的提取 量。测定主要有效成分芍药苷含量，采用HPLC法。
2.1.1丹参、赤勺药材乙醇提取工艺条件考察
原[制法]中丹参、赤勺95％乙醇回流提取，本工艺研究主要考察其加乙醇量对提 取物总固体及有效成分芍药苷提取量的影响，设计3个水平，见表1。
表1丹参、赤勺乙醇提取考察水平表
水平 乙醇用量(倍) 1 2 3 6 8 10
每份平行操作2次，按各试验要求进行，以1号试验为例，详见如下操作：称取 丹参、赤勺225g，加6倍量95％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并乙醇提取液， 静置，过滤。浓缩至500ml，取20ml用于考察芍药苷提取量；另取250ml浓缩干燥， 称重，计算总固体，见表2。
表2丹参、赤勺乙醇提取物总固体及芍药苷提取量(n＝2)
乙醇用量 (倍) 药材量 总固体(g) 浸膏收率(％) 芍药苷量(g) 6 225 14.04 6.24 1.534 225 14.18 6.30 1.531 8 225 21.6 9.61 1.869
2.2.2瓜蒌皮等四味药材水煎煮工艺条件考察
原[制法]中瓜蒌皮等四味药材水煎，本工艺研究主要考察其加水量对提取物总固 体提取量，设计3个水平，见表5。
表5瓜蒌皮等四味药材水提考察水平表
水平 加水量(倍) 1 2 3 8 10 12
每份平行操作2次，按各试验要求进行，以1号试验为例，详见如下操作：称取 瓜蒌皮等四味药材237g，加水8倍量煎煮3次(考虑到吸水量，第一次加水1896+300ml， 第二次加水1896ml，第三次加水1896ml)，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次 1小时，合并煎液，静置，过滤。浓缩、干燥，称重，计算总固体，见表6。
表6瓜蒌皮等四味药材水提物总固体(n＝2)
加水量(倍) 药材量 总固体(g) 浸膏收率(％) 8 237 35.8 15.10 237 35.4 14.94 10 237 49.7 20.97 237 49.5 20.89 12 237 47.6 20.08 237 47.4 20.00
试验结果表明：加至12倍量水时，固形物没有明显增多，考虑到生产实际，结 合生产成本，以10倍量水提取为较佳工艺。
2.2.3水提加水量的验证实验
按以上提取工艺条件进行三次重复验证实验。
测定方法：称取瓜蒌皮等四味药材237g，加水10倍量煎煮3次(考虑到吸水量，第 一次加水2370+300ml，第二次加水2370ml，第三次加水2370ml)，第一次2小时，第 二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，静置，过滤。浓缩、干燥，称重，计算总 固体，见表7。
表7验证实验结果
2.2.2瓜蒌皮等四味药材水煎煮工艺条件考察
原[制法]中瓜蒌皮等四味药材水煎，本工艺研究主要考察其加水量对提取物总固 体提取量，设计3个水平，见表5。
表5瓜蒌皮等四味药材水提考察水平表
水平 加水量(倍) 1 2 3 8 10 12
每份平行操作2次，按各试验要求进行，以1号试验为例，详见如下操作：称取 瓜蒌皮等四味药材237g，加水8倍量煎煮3次(考虑到吸水量，第一次加水1896+300ml， 第二次加水1896ml，第三次加水1896ml)，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次 1小时，合并煎液，静置，过滤。浓缩、干燥，称重，计算总固体，见表6。
表6瓜蒌皮等四味药材水提物总固体(n＝2)
加水量(倍) 药材量 总固体(g) 浸膏收率(％) 8 237 35.8 15.10 237 35.4 14.94 10 237 49.7 20.97 237 49.5 20.89 12 237 47.6 20.08 237 47.4 20.00
试验结果表明：加至12倍量水时，固形物没有明显增多，考虑到生产实际，结 合生产成本，以10倍量水提取为较佳工艺。
2.2.3水提加水量的验证实验
按以上提取工艺条件进行三次重复验证实验。
测定方法：称取瓜蒌皮等四味药材237g，加水10倍量煎煮3次(考虑到吸水量，第 一次加水2370+300ml，第二次加水2370ml，第三次加水2370ml)，第一次2小时，第 二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，静置，过滤。浓缩、干燥，称重，计算总 固体，见表7。
表7验证实验结果
试验 号 提取次数 提取时间 (h) 总固体物重量 (g) 浸膏收率(g) 1 2 3 3 3 3 2，1.5，1 2，1.5，1 2，1.5，1 49.7 49.6 49.4 20.96 20.93 20.85
由验证实验的结果可见该优化组合条件提取结果浸膏收率波动不大，可见该提取 工艺条件是合理、可行及稳定的。综上所述，瓜蒌皮等加水煎煮3次，第一次2小时， 第二次1.5小时，第三次1小时，加水量为10倍。
2.3、药材出膏率的考察
按处方称取丹参112.5g、赤勺112.5g加8倍量95％乙醇回流提取两次，每次2小 时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏； 瓜蒌皮等药材592.5g加10倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第 三次1小时。合并煎液，滤过，滤液减压浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏，合 并上述稠膏，真空干燥，计算出膏率。考察结果见表8
表8出膏率的考察结果
编号 投料量(g) 出膏量(g) 出膏率(％) 平均出膏率(％) 1 2 3 817.5 817.5 817.5 145.8 145.7 145.5 17.83 17.82 17.80 17.82
2.4、延胡索粉碎工艺研究
按处方称取延胡索135g，三份，置万能粉碎机中粉碎成细粉(100目)，细粉收 率见表9。
表9药材经粉碎后的收率
药材(g) 粉末(g) 收率(％) 平均收率(％) 135.5 128.7 95.0 95.43％ 135.0 129.2 95.7 135.9 129.9 95.6
经实验可知，延胡索的粉碎出粉率大于95％，则此粉碎工艺可行
2.5、分离、浓缩及干燥工艺研究
2.5.1分离工艺研究：为了便于生产操作控制，提取液采用200目滤布滤过，合并提 取液。
2.5.2浓缩工艺研究：浓缩采用三效浓缩罐浓缩，提取液浓缩至相对密度为1.36(60 ℃)的稠膏，浓缩条件为：温度为一效84℃、二效80℃、三效70℃，真空度为一效 0.025Mpa、二效0.045Mpa、三效0.065Mpa。
2.5.3干燥工艺研究：采用减压干燥，并对干燥温度进行了考察。
称取135g延胡索粉碎成细粉；225g丹参、225g赤勺加8倍量95％乙醇回流提取 两次，每次2小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.36 (60℃)的稠膏；450g瓜蒌皮、450g蒲公英、150g土贝母、135g柴胡4味，加10 倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时。合并煎液，滤过， 滤液减压浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏，合并上述稠膏，加入延胡索细粉搅 拌混匀，取出同等重量四份，真空干燥，测定其中芍药苷的含量，考察温度对有效成 分含量的影响，结果见表10。
表10干燥温度的考察
温度 50℃ 60℃ 70℃ 80℃ 芍药苷(mg/g) 9.12 9.11 9.12 9.01
由表10可见，干燥温度达到80℃的时候，芍药苷的含量有下降的趋势，为了使 有效成分不被破坏，同时提高干燥效率，暂定干燥温度为60℃～70℃。
2.6、干燥后混合浸膏的粉碎工艺研究
称取干燥后的浸膏三份，置万能粉碎机中粉碎成细粉(100目)，细粉收率见表 10。
表10混合浸膏经粉碎后的收率
浸膏(g) 粉末(g) 收率(％) 平均收率(％) 100.5 98.5 98.01 98.02％ 101.2 99.2 98.02 100.9 98.9 98.02
经实验可知，混合浸膏的粉碎出粉率大于95％，则此粉碎工艺可行
二、制剂成型工艺研究
1.颗粒的制备：
温度和水分是影响中药颗粒稳定性的重要因素，而片剂的成型取决于颗粒的质 量。药物吸潮的原因，取决于临界相对湿度的大小，吸湿后的颗粒含水量超过一定范 围，颗粒会变软结块，严重影响产品质量。本试验对颗粒得率、吸湿性、临界相对湿 度、流动性等进行了考察。
2.1制粒工艺：取干膏粉400g，淀粉5g，羧甲基淀粉钠0.4g，羟丙甲纤维素0.4g， 采用85％的乙醇，20目筛制粒。
2.2、临界相对湿度(CRH)测定：湿度对制剂成型方面的影响很大，因此我们对颗粒 的临界相对湿度进行测定。
考查颗粒受环境影响，尤其是湿度影响，进行了颗粒临界相对湿度测定。具体操 作如下：分别取6份颗粒，每份约1g，精密称定，置称量瓶中，打开瓶盖，分别放入相 对湿度为20.45％，33.00％，42.76％，59.70％，75.28％，92.48％的环境中，在25℃培 养箱中放置5天，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算其吸湿百分率。结果见表12。
表12不同相对湿度下颗粒的吸湿百分率(％)
饱和盐溶液 CH3COOK MgCl2 K2CO3 NaBr NaCl KNO3 RH％ 吸湿百分率 (％) 20 1.51 33 1.69 43 2.87 60 3.89 75 18.73 92 36.98
以表10中的颗粒的吸湿率为纵坐标，相对湿度为横坐标，作图。
由颗粒的吸湿平衡曲线可见，颗粒在相对湿度(CRH)60.7％以后，吸湿率明显，
2.3休止角的测定 由于颗粒的质量直接影响到片剂的成型，其中颗粒的流动性对片 剂成型影响最大，因而对制成的颗粒测定休止角，以测试颗粒的流动性是否适合压片。
实验方法：采用固定漏斗法，将三只漏斗串连并固定于水平放置的坐标纸上3cm高 度处，小心地将颗粒分别沿漏斗壁倒入最上面的漏斗上，直到最下面形成的颗粒圆锥 体尖端接触到最下面的漏斗口为止，测出圆锥底部的直径，计算出休止角，结果见下 表13。
表13共测定三次颗粒的休止角(n＝3)
序 号 1 2 3 休止角 31.5 32.4 32.2
结论：休止角小于40°，颗粒流动性好，有利于压片，能够保证制剂的稳定性。
3.压片
3.1实验材料：颗粒(自制)
硬脂酸镁(药用，沈阳化学试剂厂)
3.2实验仪器设备：ZP134压片机(上海天和)
78X片剂四用测定仪(上海黄海制药机械厂)
LB-812型六管形崩解仪(上海黄海药检仪器厂)
3.3实验方法与结果
实验方法：按(SOP-MF-02-009-01)ZP134型旋转式压片机标准操作程序操作，按 0.4g/片压片。
表14压片考察结果
表15片芯质量的检查：
外观 硬度 脆碎度 重差 整洁，光滑，无缺损、麻面 0.6Mpa 0.5％ 符合规定
片芯经检查合格后，包薄膜衣。
4.包薄膜衣
11.1工艺条件：生产操作室内温度18～26℃，相对湿度45～65％，洁净级别为30万 级。
11.2压片要求：片面完整，光洁，色泽均匀。无裂片、油污现象。硬度≥0.4Mpa，耐 磨性好。
11.3包衣液配制：包衣剂：LE 0.08kg
80％乙醇溶液1000ml
配制成包衣液1kg
取80％乙醇溶液于配液罐内，以一定速度搅拌，使液面形成漩涡，带动整个容器 的液体，并防止因过快而卷入过多的空气，用最快的速度将包衣剂粉末加到容器中间 的倾斜面上，并避免搅拌速度过慢，以保持适当的漩涡，在10分钟内加料完成后，降 低转述，使容器内的包衣液维持稳定的转动状态，保持45分钟。
11.4包衣：锅内投入片芯，起动包衣机，调节热风温度为70℃。排风温度为45℃以 上时，打开蠕动泵缓慢喷洒包衣液，包衣过程中，随时调节包衣液流速、热风温度 和包衣锅的转速，使包衣液喷洒均匀，并能快速干燥而不粘手为宜。将片芯均匀包 上一层薄膜衣，每片增重约3％。关闭加热按钮，继续转动包衣锅5～10分钟，使 片子降温后出锅，在20℃～25℃下晾片12小时后，装入洁净的容器内，称重，贴 好标签，交包装间进行包装。
以上所述包衣剂LE可在市场上买到，包括胃溶型，肠溶型，包衣材料主要有：羟 丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙级纤维素(HPC)丙稀酸树脂：胃溶性(E，IV)聚乙 烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维 素(HPMCP)、、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯马来酸共聚物(StyMA)、丙 稀酸树脂，乙基纤维素，醋酸纤维素等，包衣技术属于现有技术，可按常规技术模式 操作。
本发明的片剂质量稳定、剂量准确、疗效更加优越，副作用少，片内药物 含量差异小，服用、携带、运输、贮存等都比较方便，易实施大规模生产，产 量大，成本低。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
处方：
瓜蒌皮450g、蒲公英450g、丹参225g、赤勺225g、土贝母150g、柴胡135g、 延胡索135g
制备方法：
延胡索粉碎成细粉；丹参、赤勺加8倍量95％乙醇回流提取两次，每次2小时， 合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏； 瓜蒌皮等其余4味，加10倍量水煎煮三次，第一次加水13.35L，第二次、第三次分 别加水11.8L。第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时。合并煎液，滤过， 滤液减压浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏，合并上述稠膏，加入延胡索细粉 搅拌混匀，真空干燥，粉碎成细粉，加入药物可接受的载体，制颗粒，压成1000片， 包衣，即得。
其中药物可接受的载体为淀粉5g，羧甲基淀粉钠0.4g，羟丙甲纤维素0.4g、硬 脂酸镁0.4g、包衣液配方为：
LE 0.08kg
80％乙醇溶液1000ml
配制成包衣液1kg
实施例2
处方：
瓜蒌皮450g、蒲公英450g、丹参225g、赤勺225g、土贝母150g、柴胡135g、 延胡索135g
制备方法：
延胡索粉碎成细粉；丹参、赤勺加8倍量95％乙醇回流提取两次，每次2小时， 合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏； 瓜蒌皮等其余4味，加10倍量水煎煮三次，第一次加水13.35L，第二次、第三次分 别加水11.8L。第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时。合并煎液，滤过， 滤液减压浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏，合并上述稠膏，加入延胡索细粉 搅拌混匀，真空干燥，粉碎成细粉，加入药物可接受的载体，制颗粒，压成1000片， 包衣，即得。
其中药物可接受的载体为淀粉5g，羧甲基淀粉钠0.8g，羟丙甲纤维素0.8g、硬 脂酸镁0.4g、包衣液配方为：
LE 0.08kg
80％乙醇溶液1000ml
配制成包衣液1kg
实施例3
处方：
瓜蒌皮450g、蒲公英450g、丹参225g、赤勺225g、土贝母150g、柴胡135g、 延胡索135g
制备方法：
延胡索粉碎成细粉；丹参、赤勺加8倍量95％乙醇回流提取两次，每次2小时， 合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏； 瓜蒌皮等其余4味，加10倍量水煎煮三次，第一次加水13.35L，第二次、第三次分 别加水11.8L。第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时。合并煎液，滤过， 滤液减压浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏，合并上述稠膏，加入延胡索细粉 搅拌混匀，真空干燥，粉碎成细粉，加入药物可接受的载体，制颗粒，压成1000片， 包衣，即得。
其中药物可接受的载体为淀粉5g，羧甲基淀粉钠0.2g，羟丙甲纤维素0.2g、硬 脂酸镁0.4g、包衣液配方为：
LE 0.08kg
80％乙醇溶液1000ml
配制成包衣液1kg