技术领域
本发明涉及含有5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢- 2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮、N-[(4 -甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4 -噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸或上述化合物的盐作为有效 成分的干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜 上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部(superior limbic) 角膜结膜炎、丝状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂。
背景技术
角膜为直径约1cm、厚度约1mm的透明、无血管组织，另外，结 膜为覆盖角膜缘后方的眼球表面和眼睑背面的粘膜，角膜或结膜对视 功能产生重要影响。如果由角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、干眼症等各 种疾患引起的角膜结膜病变因某种理由导致修复延迟，或未进行修复 而迁延化，则由于角膜和结膜为相连的组织，因此对上皮的正常构筑 产生不良影响，甚至损伤角膜实质或内皮的结构或功能。近年来，随 着细胞生物学的发展，涉及细胞分裂·移动·粘结·伸展·分化等的 因子已经被阐明，在角膜病变的修复方面，上述因子承担重要作用(临 眼，46，738-743(1992)，眼科手术，5，719-727(1992))。
特表2002-515874号公报记载了涉及杂环化合物的发明，公开了 5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧 基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮或其钠盐等噻唑烷二酮衍生物可 有效用作II型糖尿病、异常脂质血症等起因于胰岛素抵抗的疾病或高 血压、冠心病等心血管系统病变的治疗药的内容。特表2003-509503 号公报记载了涉及作为抗糖尿病剂及抗肥胖剂有用的取代酸衍生物 的发明，公开了N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2 -(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 等化合物可有效用作糖尿病(特别是II型糖尿病)、高血糖症、高胰 岛素血症、高脂质血症、肥胖症等治疗药的内容。特开2002-255854 号公报是涉及组合利尿剂和胰岛素抵抗性改善剂的医药组合物的发 明，记载了特征为通过并用利尿剂抑制通常作为胰岛素抵抗性改善剂 的副作用已知的心脏重量增加、心肌肥大、浮肿、体液储留等的出现 的发明，作为胰岛素抵抗性改善剂之一，公开了N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基) 乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸。
但是，没有研究上述化合物对角膜结膜病变等眼部疾患的药理作 用的报告。
发明内容
探索5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉 基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基) 乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸的新型医药用途是非常有趣的课题。
本发明人等为了探索上述化合物的新型医药用途进行了深入研 究，发现在使用角膜病变模型的角膜病变治愈效力试验中，上述化合 物均对角膜病变发挥优良的改善效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢 -2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮、及N-[(4 -甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4 -噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸或上述化合物的盐(以下称 为“本化合物”)作为有效成分的干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜 炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜 炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂。
作为5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉 基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基) 乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸的盐，只要为医药学上允许的盐即可， 没有特别限定，可以举出钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐，以及与盐 酸、硝酸、硫酸等无机酸形成的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀 酸、酒石酸等有机酸形成的盐，季铵盐也包括在本发明的盐的范围内。 优选钠盐或钾盐。需要说明的是本化合物也可以形成水合物及溶剂合 物的形态。另外，本化合物的几何异构体、光学异构体、互变异构体、 多晶形体也包括在本发明的范围内。
本发明中，角膜结膜病变是指由各种原因导致角膜或结膜受损的 状态，例如可以举出干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层 角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角 膜结膜炎、丝状角膜炎等。
本发明的角膜结膜病变治疗剂可以口服给药，也可以非口服给 药。
作为给药剂型，可以举出滴眼剂、眼软膏剂、注射剂、片剂、胶 囊剂、颗粒剂、散剂等，特别优选滴眼剂。可以采用常用技术制成制 剂。例如，滴眼剂可以根据需要使用下述添加剂进行配制：氯化钠、 浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯脱水山梨醇单 油酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性剂；柠 檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防 腐剂等。pH只要在眼科制剂所允许的范围内即可，优选在4～8的范围 内。
眼软膏剂可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用基质进行调制。 片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂可以根据需要使用下述添加 剂进行调制：乳糖、结晶纤维素、淀粉、植物油等增量剂，硬脂酸镁、 滑石等润滑剂，羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂，羧甲基 纤维素钙、低取代羟丙甲纤维素等崩解剂，羟丙甲纤维素、聚乙二醇、 硅树脂等包衣剂，明胶涂膜等涂膜剂等。
本发明涉及包括将治疗有效量的5-[4-[[3-甲基-4-氧代 -3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4- 二酮、及N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5 -甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸或上述 化合物的盐给予患者的角膜结膜病变治疗方法。
给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当选择，如果是滴眼剂， 则只要1日1次～数次、按0.0001～5％(w/v)、优选0.001～3％(w/v) 的剂量滴眼给药即可。如果为口服制剂，则通常只要1日1次或分数次、 按0.1～5000mg、优选1～1000mg的剂量口服给药即可。
如下所述地实施角膜病变的治愈效力试验时，本化合物均对角膜 病变模型发挥优良的改善效果，因此可有效用作干眼症、角膜溃疡、 角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、 干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜炎等角膜结膜病变的 治疗剂。
具体实施方式
下面给出使用本化合物的药理试验及制剂例的结果，上述例子用 于进一步理解本发明，本发明的范围并不限定于此。
[药理试验]
角膜病变的治愈效力试验
使用雄性SD大鼠，基于Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis. Sci 42(1)：96-100(2001))，制作角膜病变模型。制成角膜病 变模型后，基于村上等的方法(新眼科21(1)：87-90(2004))， 判定角膜病变的改善率。
(试验方法)
使用雄性SD大鼠，给予戊巴比妥钠实施全身麻醉，然后，摘除眼 窝外泪腺，经2个月诱发角膜病变。
然后，如下所述地给予5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4- 二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(化 合物A)及N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5 -甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(化合 物B)。
化合物A滴眼组：
在两眼内滴入化合物A(0.02％)的生理盐水溶液，1日6次，连续 7日(一组4只8只眼)。
化合物B滴眼组：
在两眼内滴入化合物B(0.02％)的生理盐水溶液，1日6次，连续 7日(一组4只8只眼)。
对照组中，在两眼内滴入生理盐水，1日6次，连续7日(一组4只 8只眼)。
滴眼开始7日后，用荧光素将角膜的病变部分染色。按下述标准 对角膜的上部、中部及下部的荧光素染色程度进行评分，计算上述各 部评分总和的平均值。
而且，也求出正常眼的评分总和平均值。
(判定基准)
0：未被染色
1：染色稀疏，各点状的染色部分分离
2：染色为中等程度，点状的染色部分一部分相邻
3：染色密集，各点状的染色部分邻接
(结果)
以对照组(生理盐水)的评分总和的平均值为基准(改善率：0 ％)、按下述计算式算出的化合物A滴眼组及化合物B滴眼组的改善 率分别示于表1及表2。需要说明的是评分的平均值为8例的平均值。
改善率(％)＝{(对照组)-(本化合物)}/病变度×100
病变度＝{(对照组)-(正常眼)}
表1
表2
(考察)
由上述使用大鼠的药理试验的结果(表1及表2)可知，化合物A 及化合物B均显著改善角膜病变。
[制剂例]
下面给出使用化合物A、化合物B的代表性制剂例。
100ml中
化合物A 10mg
氯化钠 900mg
灭菌蒸馏水 适量
通过改变化合物A的添加量，可以调制浓度为0.001％(w/v)、0.03 ％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)、3.0％(w/v) 的滴眼剂。
制剂例2
100ml中
化合物B 100mg
氯化钠 800mg
磷酸氢二钠 100mg
磷酸二氢钠 适量
灭菌蒸馏水 适量
通过改变化合物B的添加量，可以调制浓度为0.01％(w/v)、0.3 ％(w/v)、0.5％(w/v)、1.5％(w/v)、3％(w/v)的滴眼剂。
制剂例3
100g中
化合物A 0.3g
液体石蜡 10.0g
白色凡士林 适量
通过改变化合物A的添加量可以调制浓度为1％(w/w)、3％(w/w) 的眼软膏剂。
制剂例4
100g中
化合物B 0.3g
液体石蜡 10.0g
白色凡士林 适量
通过改变化合物B的添加量可以调制浓度为1％(w/w)、3％(w/w) 的眼软膏剂。
产业上的可利用性
5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基] 甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及N-[(4-甲氧基苯氧基) 羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基] 苯基]甲基]甘氨酸均对角膜病变发挥优良的改善效果。