发明背景
本发明涉及CCI-779和利妥昔单抗(rituximab)的组合用于治疗 非何杰金氏淋巴瘤的用途。
CCI-779是与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸形成的雷怕霉素42- 酯，一种在体外和体内模型中对肿瘤生长都具有已证明的显著抑制作 用的雷怕霉素酯。现在该化合物一般被称作temsirolimus。美国专利 US 5,362,718和US6,277,983记述了包括CCI-779在内的雷怕霉素羟基 酯的制备和用途。
CCI-779显示与细胞毒性不同的细胞生长抑制性，可以延迟肿瘤发 展或肿瘤复发的时间。CCI-779被认为具有与西罗莫司相似的作用机 制。CCI-779与胞浆蛋白FKBP结合并形成复合体，这抑制一种酶— —mTOR(雷怕霉素的哺乳动物靶点，也称作FKBP12-雷怕霉素相关 蛋白[FRAP])。抑制mTOR激酶活性会抑制多种信号转导通路，包括 细胞因子激发的细胞增殖，调整细胞周期G1期若干关键蛋白的mRNAs 翻译以及IL-2诱导的转录，导致抑制细胞周期从G1向S的发展。对 于抗癌药来说，导致G1-S期阻断的CCI-779的作用机制是新颖的。 CCI-779已被描述为与套细胞淋巴瘤治疗关联的唯一药剂。
利妥昔单抗——一种抗-CD20单克隆抗体，在美国被批准用于治 疗复发的或难治的、低度的或滤泡的、CD20阳性的、B细胞非何杰金 氏淋巴瘤患者。在欧洲，它也被批准用于该适应症，以及与CHOP(环 磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)联合应用于大多数常见侵占 性非何杰金氏淋巴瘤，弥散大细胞。然而，利妥昔单抗与包括急性肾 功能衰竭、严重的粘膜与皮肤反应和心血管窘迫在内的严重副作用有 关。
需要的是对CD20+和套细胞淋巴瘤以及其它非何杰金氏淋巴瘤的 改进疗法。
发明详述
本发明提供CCI-779和利妥昔单抗的组合在治疗非何杰金氏淋巴 瘤中的用途。
本发明也提供其它mTOR抑制剂例如雷怕霉素和42-O-(2-羟基) 乙基雷怕霉素以及利妥昔单抗的组合在治疗非何杰金氏淋巴瘤中的用 途。美国专利US5,665,772记述了42-O-(2-羟基)乙基雷怕霉素的制 备，其在此被引入作为参考。
本发明使用的术语“治疗”指通过向所述哺乳动物提供有效量的 CCI-779和利妥昔单抗的组合来治疗患有非何杰金氏淋巴瘤的哺乳动 物，目的在抑制非何杰金氏淋巴瘤在该哺乳动物中的生长、根除非何 杰金氏淋巴瘤或者减轻哺乳动物的疾病。
非何杰金氏淋巴瘤是淋巴组织癌(淋巴结、脾和免疫系统的其它 器官)。非何杰金氏淋巴瘤包括B-细胞或T-细胞亚型的缓慢生长的淋 巴瘤和淋巴系白血病，例如B-细胞淋巴瘤，例如B-细胞慢性淋巴细胞 性白血病(B-CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞样淋 巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、滤泡小分裂细胞(FSC)、滤泡混合细胞(FM)、 边缘区B-细胞淋巴瘤、毛细胞性白血病、浆细胞瘤/骨髓瘤和T-细胞淋 巴瘤，包括大颗粒淋巴细胞性白血病、成人T-细胞性白血病/淋巴瘤 (ATL/L)、蕈样肉芽肿病/sézary综合症。也包括适度侵占性淋巴瘤和 B-细胞起源的淋巴系白血病，例如B-细胞幼淋巴细胞性白血病(B- PLL)、套细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、滤泡小分裂细胞(FSC)、 滤泡中心淋巴瘤(滤泡大细胞)或T-细胞起源、T-细胞慢性淋巴细胞性白 血病/幼淋巴细胞性白血病(T-CLL/PLL)、成人T-细胞性白血病/淋巴瘤 (ATL/L)[慢性]、血管中心性淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、侵占 性淋巴瘤，包括B-细胞大B-细胞淋巴瘤、外周T-细胞淋巴瘤、肠型T- 细胞淋巴瘤、渐变性大细胞淋巴瘤、高度侵略性淋巴瘤和淋巴系白血 病，包括前体B-成淋巴细胞性白血病/淋巴瘤(PB-LBL/L)、伯基特 淋巴瘤、高等级B-细胞淋巴瘤、伯基特样和前体T-成淋巴细胞性白血 病/淋巴瘤(T-LBL/L)、成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)[急性和淋巴 瘤的]、B-细胞类型的缓慢成长的(低等级)淋巴瘤，例如小淋巴细胞/ 幼淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(少数大细胞)、淋巴浆细胞样 淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和T-细胞亚型的缓慢成长的淋巴瘤，例如大颗 粒淋巴细胞性白血病、成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATL/L)和蕈样肉芽 肿病/Sézary综合症。
本发明使用的涉及提供CCI-779和利妥昔单抗的术语“提供”是 指直接给药CCI-779，或给药将在体内形成有效量的CCI-779的前药、 衍生物或类似物，与利妥昔单抗一起直接给药，或者给药将在体内形 成有效量的利妥昔单抗的前药、衍生物或类似物。应用CCI-779和利 妥昔单抗的组合也提供应用其中一种或两种药剂以亚治疗有效剂量应 用的各种药剂的组合。
考虑到本文的教导，本领域技术人员可以容易地确定亚治疗有效 剂量。在一个具体实施方案中，亚治疗有效剂量是指当与单独使用时 有效的剂量相比，当用在本发明的组合方案中时，在较低剂量就有效 的剂量。
美国专利US 5,362,718记述了CCI-779的制备，其在此被引入作 为参考。美国专利US 6,277,983记述了CCI-779的区域专一合成，其 在此被引入作为参考。2004年7月30日提交的美国专利申请No. 10/903,062和其对应的2004年7月15日提交的国际专利申请 PCT/US2004/22860记述了另一种合成CCI-779的区域专一方法。在商 业上利妥昔单抗以Rituxan利妥昔单抗提供。
本发明的组合可以是试剂盒的形式。因此本发明包括包含mTOR 抑制剂和利妥昔单抗的产品，作为组合制剂同时、分开或相继应用于 有此需要的哺乳动物来治疗非何杰金氏淋巴瘤。在一个具体实施方案 中，包含CCI-779和利妥昔单抗的产品作为组合制剂同时、分开或相 继应用于有此需要的哺乳动物来治疗非何杰金氏淋巴瘤。
本发明也包括对于一个个体哺乳动物来说包含治疗非何杰金氏淋 巴瘤一个疗程的药包，其中该药包包含单元剂量形式的mTOR抑制剂 单元和单元剂量形式的利妥昔单抗单元。在一个具体实施方案中，药 包包括对一个个体哺乳动物治疗非何杰金氏淋巴瘤一个疗程，其中该 药包包含单元剂量形式的CCI-779单元和单元剂量形式的利妥昔单抗 单元。
虽然本发明的组份可以经由相同途径给药，但是本发明的产品或 药包可以包含通过与利妥昔单抗不同途径给药的mTOR抑制剂，例如 CCI-779，例如一种组分可以经口给药，而另一种经静脉内给药。在一 个具体实施方案中，CCI-779被制备成口服给药，利妥昔单抗被制备成 静脉内给药。对于本领域技术人员来说其它变化是明显的并且在本发 明的范围内是可预期的。
在化学疗法中给药方案通常由治疗医生密切监测，基于包括疾病 严重性、对疾病的响应、任何治疗相关毒性、年龄和患者健康在内的 多种因素。基于用CCI-779获得的结果，当按周给药方案给药时，设 计的最初静脉输注剂量将在25-175mg之间。其它剂量方案和变化是可 预知的，将通过医生的指导来决定。CCI-779优选通过静脉输注或口服 给药，优选以片剂或胶囊形式。其它给药途径也是可行的，例如经由 埋植剂、胃肠外(除静脉例如腹膜内和皮下注射之外)、直肠、鼻内、 阴道内和透皮给药。
对于利妥昔单抗，可考虑单剂量和多剂量。在一个具体实施方案 中，单剂量以10-500mg/m2、50-500mg/m2、100-500mg/m2或250-500 mg/m2的浓度静脉内提供。在另一个具体实施方案中，设计的初始剂量 为约350-约400mg/m2/周静脉内给予4-8周，或者4、6或8周，或者 375mg/m2/周静脉内给予4-8周，或者4、6或8周，潜在的每3-6个月 再给药。其它给药方案和变化是可预测的，将通过医生指导来确定。 利妥昔单抗优选皮下给药。
当组合给药时，本文描述的利妥昔单抗和CCI-779的亚治疗有效 量可以被用来获得治疗作用。例如，当与CCI-779一起提供时，利妥 昔单抗可以按低于5-50％、低于10-25％或者低于15-20％的剂量提供。 例如，最终的利妥昔单抗剂量可以是静脉内约315-380mg/m2/周，或者 约350mg/m2/周，或者更低。应用利妥昔单抗的亚治疗有效量被期待 来降低利妥昔单抗治疗的副作用。
给药方案需要按照给药途径变化。例如，口服给药剂量通常高至 大于静脉给药剂量的五到十倍，对CCI-779来说即125mg-1000mg/周。 预期CCI-779加利妥昔单抗组合可以作为单独活性化学治疗剂给药， 或者可以是包含其它抗肿瘤剂的化学治疗方案的一部分。共用的化学 治疗剂的应用通常允许各特定药剂的剂量减少，从而增加特定药剂的 安全域。本发明的组合中包含至少两种活性抗肿瘤剂，应用这种组合 也提供其中以亚治疗有效剂量应用一种或两种各药剂的组合。例如， 当以唯一药剂给药时，CCI-779可以按低于5-50％、低于10-25％或者 低于15-20％的剂量给药。
本发明中使用的组合方案可以同时给予或以错开的方案给予，在 化学治疗过程中CCI-779和利妥昔单抗以不同的时间给予。两药剂给 药之间的时间差可以是数分钟、小时、天、星期或更长。因此，术语 组合(或组合的)不是必需指在相同时间或是作为整体剂量给药，但 是在需要的治疗期间要给予各组分。药剂也可以通过不同途径给药。
包含本发明活性化合物的口服制剂可以包括任何常规应用的口服 形式，包括片剂、胶囊、口腔形式、锭剂(troches)、菱形锭剂(lozenges) 和口服液体、混悬液或溶液。胶囊可以包含活性化合物与惰性填充剂 和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂是例如药学上可接 受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人工甜味剂、粉 状纤维素例如晶体和微晶纤维素、面粉、明胶、胶等。有用的片剂制 剂可以通过常规压制、湿法制粒或干法制粒方法来制备，使用药学上 可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面 活性剂)、混悬剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、 月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明 胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、 甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、 甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和粉末糖。优选的表面改性剂包括非 离子和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的有代表性的例子包括但不 限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十八醇十六醇混合物、西土 马哥乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶肽二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫 酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可以使用标准延迟或时 间释放制剂来改变活性化合物的吸收。口服制剂也包括给予在水或果 汁中的活性成分，若需要包含合适的增溶剂或乳化剂。在2004年4月 22日公开的美国专利公开号2004/0077677A1中记述了3-羟基-2-(羟甲 基)-2-甲基丙酸形成的雷怕霉素42-酯的优选的口服制剂，其在此被引 入作为参考。
在某些情况下，直接向气道给予气雾剂形式的化合物是合乎需要 的。
化合物也可以通过胃肠外或腹膜内给予。可以在与表面活性剂例 如羟丙基纤维素适当混合的水中制备这些化合物作为游离碱或药理上 可接受的盐的溶液或混悬液。在甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的 混合物中也可以制备分散体。在一般储存和使用条件下，这些制剂包 含防腐剂以预防微生物生长。
适于可注射应用的药物形式包括无菌水溶液或分散体和临时制备 无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在各种情况下，该形式必须是 无菌的并且必须是能在注射器中存在的程度的液体。在生产和储存条 件下它必须是稳定的并且必须被保护以抵抗微生物例如细菌和真菌的 污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，例如包含水、乙醇、多元醇 (例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)，适宜的它们的混合物和植物 油。在2004年8月26日公开的美国专利公开号2004/0167152A1中记 述了3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸形成的雷怕霉素42-酯的优选的 可注射制剂制剂，其在此被引入作为参考。
出于公开的目的，透皮给药被理解为包括跨机体表面和包括上皮 和粘膜组织在内的机体通道的内部排列的所有给药。这种给药可以是 利用现有化合物或它的药学上可接受的盐以洗液、膏剂、泡沫、贴剂、 混悬剂、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。
透皮给药可以通过应用包含活性化合物和对活性化合物呈惰性的 载体来完成，其对皮肤是无毒的，并且允许给予药剂经由皮肤全身吸 收入血流。载体可以采取多种形式，例如膏霜和软膏、糊剂、凝胶剂 和闭合装置。膏霜和软膏可以是水包油或油包水形式的粘稠液或半固 体乳液。包含分散于含有活性成分的石油或亲水石油中的可吸收粉末 的糊剂也是适合的。多种闭合装置可以被用来将活性成分释放入血 流，例如覆盖在包含有或没有载体的活性成分储库或包含活性成分的 基质上的半透膜。其它闭合装置在文献中是已知的。
栓剂制剂可以从传统材料制备，包括可可豆脂，加或不加蜡来调 节栓剂的熔点，和明胶。也可以采用水溶性栓剂基质，例如各种分子 量的聚乙二醇。
在本文中引用的所有专利、专利公开文本、文章和其它文献都被 引入作为参考。本领域技术人员清楚在不偏离本发明范围的情况下可 以对本文描述的具体实施方案做出改变。