一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂及制备方法与用途.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 104306656 A (43)申请公布日 2015.01.28 CN 104306656 A (21)申请号 201410599300.6 (22)申请日 2014.10.31 A61K 36/8962(2006.01) A61P 9/14(2006.01) (71)申请人 福建中医药大学附属人民医院 地址 350000 福建省福州市台江区八一七中 路 602 号 (72)发明人 衡先培 (74)专利代理机构 福州君诚知识产权代理有限 公司 35211 代理人 戴雨君 (54) 发明名称 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂及制 备方法与用途 (57) 摘要 本发明公。

2、开了一种消除高血糖毒性以保护血 管的方剂及制备方法与用途， 以丹参， 瓜蒌， 赤芍， 白僵蚕， 薤白， 法半夏为原料， 按一定比例混合得 到药物组合物， 即本发明的方剂 ； 所述药物组合 物通过清洗、 浸泡、 一次煎煮、 二次煎煮、 浓缩后得 到的口服液每 1mL 相当于 1g 组合物。本发明的 方剂以保护病人的血管为中心目标， 消除高糖对 血管的损害， 从根本上保护血管， 从而提高糖尿病 患者的生存质量和寿命， 是一种全新的 “高糖无害 化” 的防治策略。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 。

3、说明书6页 (10)申请公布号 CN 104306656 A CN 104306656 A 1/1 页 2 1. 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂， 其特征在于 ： 所述方剂由以下重量份的组 分混合而成 ： 丹参 1020 份 ； 瓜蒌 1530 份 ； 赤芍 1015 份 ； 白僵蚕 615 份 ； 薤白 615 份 ； 法半夏 615 份。 2. 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂的制备方法， 其特征在于 ： 其包括以下步 骤 ： 1) 称量 ： 按重量计， 称取以下各组分 ： 丹参 1020 份， 瓜蒌 1530 份， 赤芍 1015 份， 白僵蚕 615 份， 薤白 615 份， 法。

4、半夏 615 份 ； 2) 清洗 ： 向由上述组分混合而成的组合物中加入组合物总重量 46 倍的水进行清洗 ； 3) 浸泡 ： 向清洗后的组合物中加入组合物总重量 911 倍的蒸馏水， 浸泡 2040min ； 4) 一次煎煮 ： 将浸泡后的组合物以 600800 瓦的火力煎煮 0.81.2h， 过滤， 得到药渣 和一次滤液 ； 5) 二次煎煮 ； 向药渣中加入组合物总重量 57 倍的蒸馏水， 以 600800 瓦的火力煎煮 3545min， 过滤， 得到二次滤液 ； 6) 浓缩 ： 合并一次滤液和二次滤液， 以 600800 瓦的火力煎煮浓缩， 得到口服液， 所述 口服液每 1mL 相当于 。

5、1g 组合物。 3. 根据权利要求 2 所述的一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂的制备方法， 其特征 在于 ： 所述步骤 2） 清洗之后， 加入组合物总重量 46 倍的水， 再清洗一次， 所述两次清洗在 46min 内完成。 权 利 要 求 书 CN 104306656 A 2 1/6 页 3 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂及制备方法与用途 技术领域 0001 本发明属于药剂领域， 具体涉及一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂及制备方 法与用途。 背景技术 0002 糖尿病在世界范围内呈快速增长趋势， 是目前严重危害人类健康的常见病、 高 发病， 全球有超过 2 亿糖尿病患者。而血管病变是糖。

6、尿病患者致残、 致死的主要原因。糖 尿病心血管风险控制行动研究 （ActiontoControlCardiovascular Risk in Diabetes， AC-CORD） 的科研结果揭示， 糖尿病高危患者接受更多的降糖、 降压和降脂药物进行治疗， 心血管风险没有降低， 生存率也没有提高， 愈后情况也没有更好， 甚至不良反应的发生率更 高。因此， 以化学药物为主的现代医学干预手段已经不能进一步提高糖尿病患者的心血管 获益， 糖尿病患者需要更灵活的治疗方案。 发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂及制备方法与用 途。 0004 为实现上述目的， 本发明采。

7、用如下技术方案 ： 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂， 所述方剂由以下重量份的组分混合而成 ： 丹参 1020 份 ； 瓜蒌 1530 份 ； 赤芍 1015 份 ； 白僵蚕 615 份 ； 薤白 615 份 ； 法半夏 615 份。 0005 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 1) 称量 ： 按重量计， 称取以下各组分 ： 丹参 1020 份， 瓜蒌 1530 份， 赤芍 1015 份， 白僵蚕 615 份， 薤白 615 份， 法半夏 615 份 ； 2) 清洗 ： 向由上述组分混合而成的组合物中加入组合物总重量 46 倍的水进行清洗 ； 3) 浸泡 ： 。

8、向清洗后的组合物中加入组合物总重量 911 倍的蒸馏水， 浸泡 2040min ； 4) 一次煎煮 ： 将浸泡后的组合物以 600800 瓦的火力煎煮 0.81.2h， 过滤， 得到药渣 和一次滤液 ； 5) 二次煎煮 ； 向药渣中加入组合物总重量 57 倍的蒸馏水， 以 600800 瓦的火力煎煮 3545min， 过滤， 得到二次滤液 ； 6) 浓缩 ： 合并一次滤液和二次滤液， 以 600800 瓦的火力煎煮浓缩， 得到口服液， 所述 口服液每 1mL 相当于 1g 组合物。 0006 优选的， 所述步骤 2） 清洗之后， 加入组合物总重量 46 倍的水， 再清洗一次， 所述 说 明 书。

9、 CN 104306656 A 3 2/6 页 4 两次清洗在 46min 内完成。 0007 所述口服液用于消除糖尿病高血糖毒性以保护血管。 0008 本发明采用以上技术方案， 以丹参， 瓜蒌， 赤芍， 白僵蚕， 薤白， 法半夏为原料， 按一 定比例混合得到药物组合物， 即本发明的消除高血糖毒性以保护血管的方剂 ； 所述药物组 合物通过清洗、 浸泡、 一次煎煮、 二次煎煮、 浓缩后得到的口服液每 1mL 相当于 1g 组合物。 0009 本发明是一种全新的 “高糖无害化” 的防治策略， 也就是说， 既然进一步强化降糖 无法让病人得到更多的好处， 那么就让病人处在相对高血糖的情况下， 通过适当。

10、干预以减 少甚至消除葡萄糖的毒性， 使糖尿病患者的高糖状态与正常的生命状态和谐共处， 从而进 一步减少糖尿病发生并发症的风险。 0010 本发明的保护血管的方剂特色之处在于采用中医药多靶点治疗， 在糖尿病全程治 疗中都以保护病人的血管为中心目标， 消除高糖对血管的损害， 从根本上保护血管， 从而提 高糖尿病患者的生存质量和寿命， 克服了现有技术过激地强化降糖、 降压和降脂， 反而可能 增加患者的全因死亡风险的缺陷， 是一种全新的 “高糖无害化” 的防治策略。 具体实施方式 0011 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂， 所述方剂由以下重量份的组分混合而 成 ： 丹参 1020 份 ； 瓜蒌 1。

11、530 份 ； 赤芍 1015 份 ； 白僵蚕 615 份 ； 薤白 615 份 ； 法半夏 615 份。 0012 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 1) 称量 ： 按重量计， 称取以下各组分 ： 丹参 1020 份， 瓜蒌 1530 份， 赤芍 1015 份， 白僵蚕 615 份， 薤白 615 份， 法半夏 615 份 ； 2) 清洗 ： 向由上述组分混合而成的组合物中加入组合物总重量 46 倍的自来水进行 清洗 ； 3) 浸泡 ： 向清洗后的组合物中加入组合物总重量 911 倍的蒸馏水， 浸泡 2040min ； 4) 一次煎煮 ： 将浸泡后的组合物以 。

12、600800 瓦的火力煎煮 0.81.2h， 过滤， 得到药渣 和一次滤液 ； 5) 二次煎煮 ； 向药渣中加入组合物总重量 57 倍的蒸馏水， 以 600800 瓦的火力煎煮 3545min， 过滤， 得到二次滤液 ； 6) 浓缩 ： 合并一次滤液和二次滤液， 以 600800 瓦的火力煎煮浓缩， 得到口服液， 所述 口服液每 1mL 相当于 1g 组合物。 0013 优选的， 所述步骤 2） 清洗之后， 加入组合物总重量 46 倍的自来水， 再清洗一次， 所述两次清洗在 46min 内完成。 0014 所述口服液用于消除糖尿病高血糖毒性以保护血管。 0015 实施例 1 说 明 书 CN 。

13、104306656 A 4 3/6 页 5 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂， 所述方剂由以下重量份的组分混合而成 ： 丹参 20 份 ； 瓜蒌 15 份 ； 赤芍 12.5 份 ； 白僵蚕 6 份 ； 薤白 10.5 份 ； 法半夏 15 份。 0016 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 1) 称量 ： 按重量计， 称取以下各组分 ： 丹参 20 份， 瓜蒌 15 份， 赤芍 12.5 份， 白僵蚕 6 份， 薤白 10.5 份， 法半夏 15 份 ； 2) 清洗 ： 向由上述组分混合而成的组合物中加入组合物总重量 5 倍的自来水进行清 洗 ； 3) 浸泡 。

14、： 向清洗后的组合物中加入组合物总重量 9 倍的蒸馏水， 浸泡 20min ； 4) 一次煎煮 ： 将浸泡后的组合物以 700 瓦的火力煎煮 1.0h， 过滤， 得到药渣和一次滤 液 ； 5) 二次煎煮 ； 向药渣中加入组合物总重量 5 倍的蒸馏水， 以 700 瓦的火力煎煮 45min， 过滤， 得到二次滤液 ； 6) 浓缩 ： 合并一次滤液和二次滤液， 以 700 瓦的火力煎煮浓缩， 得到口服液， 所述口服 液每 1mL 相当于 1g 组合物。 0017 所述口服液用于消除糖尿病高血糖毒性以保护血管。 0018 使用实施例 1 所述的方剂治疗 16 名患者， 治疗效果如下 ： 长期用化学药。

15、物血糖控制不良的 2 型糖尿病患者 16 名， 加用本实施例 1 的方剂， 每次 10ml-20ml， 每日服 2 次至 3 次， 治疗 3 个月后， 血糖获得进一步改善， 并且血浆胆固醇和低 密度脂蛋白水平也有不同程度的改善。血浆中一些有害的细胞因子如 TNF、 hsCRP 水平降 低， 显示对降低血管微炎症状态有益 ； 并且可以降低尿微量白蛋白水平， 显示对保护血管有 益 ； 降低血浆谷氨酰转态酶水平， 显示肝细胞代谢有益。此外， 大部分患者胸闷、 胸痛、 脘痞 症状消失， 90% 的病人至少能显著改善， 显示生活质量得到提高。细胞实验研究表明， 实施 例 1 的方剂能显著消除高葡萄糖的毒。

16、性， 改善高糖环境中细胞活力 ； 对于受损的细胞可促 进微细微管细胞骨架的组装， 表明对不良环境中的细胞具有很好保护作用， 具有消除高血 糖毒性之效果。 0019 典型病例 ： 患者林某， 男， 47岁。 糖尿病5年。 2012年2月9日血浆胆固醇6.0mmol/ L， LDL5.3 mmol/L， 甘油三酯 3.97mmol/L， 空腹血糖 7.82mmol/L， 尿微量白蛋白 38umol/L， 血尿酸 431ummol/L， 谷丙转氨酶 40.7mmol/L， 血液流变学 j3、 j6 升高。上腹部彩超提示中 度脂肪肝。 提示患者糖尿病合并高血酯、 脂肪肝、 高尿酸、 并有高粘状态， 提。

17、示已经出现肝肾 功能损伤， 血管并发症显著。 在常治疗基础上加入服用本实施例1的方剂， 每次10ml-20ml， 每日服 2 至 3 次， 治疗 3 个月后， 血糖获得进一步改善， 并且血浆胆固醇和低密度脂蛋白水 平也有不同程度的改善。 患者停服丹瓜方后病情有反复， 但再用丹瓜方仍然有效。 反复治疗 至 2014 年 1 月 2 日空腹血糖 6.99 mmol/L， 血浆胆固醇 3.51 mmol/L， 甘油三酯 2.19mmol/ L， 低密度脂蛋白2.8mmol/L， 尿微量白蛋白、 血液流变学、 谷丙转氨酶等肝功能恢复正常。 提 说 明 书 CN 104306656 A 5 4/6 页 。

18、6 示患者糖脂代谢得到更好的控制， 血管得到保护， 肝肾功能也恢复正常。 此外， 患者胸闷、 胸 痛、 脘痞症状基本消失， 生活质量提高。 0020 实施例 2 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂， 所述方剂由以下重量份的组分混合而成 ： 丹参 10 份 ； 瓜蒌 30 份 ； 赤芍 15 份 ； 白僵蚕 10.5 份 ； 薤白 15 份 ； 法半夏 6 份。 0021 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 1) 称量 ： 按重量计， 称取以下各组分 ： 丹参 10份， 瓜蒌30份， 赤芍 15份， 白僵蚕10.5 份， 薤白 15 份， 法半夏 6 份 ； 2) 。

19、清洗 ： 向由上述组分混合而成的组合物中加入组合物总重量 4 倍的自来水进行一 次清洗 ； 之后加入组合物总重量 6 倍的自来水， 再清洗一次， 所述两次清洗在 4min 内完成。 0022 3) 浸泡 ： 向清洗后的组合物中加入组合物总重量 10 倍的蒸馏水， 浸泡 40min ； 4) 一次煎煮 ： 将浸泡后的组合物以 800 瓦的火力煎煮 0.8h， 过滤， 得到药渣和一次滤 液 ； 5) 二次煎煮 ； 向药渣中加入组合物总重量 6 倍的蒸馏水， 以 800 瓦的火力煎煮 40min， 过滤， 得到二次滤液 ； 6) 浓缩 ： 合并一次滤液和二次滤液， 以 800 瓦的火力煎煮浓缩， 得。

20、到口服液， 所述口服 液每 1mL 相当于 1g 组合物。 0023 所述口服液用于消除糖尿病高血糖毒性以保护血管。 0024 使用实施例 2 所述的方剂治疗 12 名患者， 治疗效果如下 ： 糖尿病合并症很多， 如合并高血脂、 高血压、 冠心病， 等。对于有症状的冠心病， 常服用 硝酸酯类虽可缓解胸部症状， 但其不良反应如头痛、 浮肿、 面红等， 给患者带来新的痛苦。 并 且有循证证据表明， 硝酸酯类的作用仅仅是缓解症状， 对患者长期预后无益甚至有害。 及时 停用不良作用明显的硝酸酯类， 改用本实施例的方剂来治疗， 既能有效治疗当前心脑血管 症状， 提高患者的生活质量， 而且可为患者带来长期。

21、预后获益。 0025 典型病例 ： 患者曾某， 女， 44 岁。明确的 2 型糖尿病史 6 年， 伴高脂血症。长期餐后 血糖控制不理想， 大多在 12mmol/L25mmol/L 之间。反复胸闷、 脘痞、 头昏、 全身酸痛 2 年 余， 伴舌麻。 服用单硝酸异山梨醇酯后胸闷等症状可缓解， 但停药即复发， 且服用期间头痛、 下肢浮肿。2013 年 12 月 11 日来诊， 主诉同上。血压 125/80mmHg。舌质偏暗， 苔偏腻， 脉细 涩。 治疗前， 餐后血糖 14.2mmol/L， 空腹血胆固醇5.71mmol/L。 在原降糖、 降脂治疗的基础 上， 使用本实施例的方剂， 每日分 2 次服用。

22、， 每 1 或 2 周复诊一次。服用 2 周后， 胸闷、 脘痞、 头昏、 全身酸痛等症状明显好转， 停用单硝酸异山梨醇酯。治疗至 2014 年 7 月 9 日来诊， 胸 闷等上述症状全部消失， 餐后血糖降低为 8.4mmol/L。 0026 其它患者， 如林某， 江某， 林某清， 林某珍等， 均有类似的治疗效果。 0027 实施例 3 说 明 书 CN 104306656 A 6 5/6 页 7 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂， 所述方剂由以下重量份的组分混合而成 ： 丹参 15 份 ； 瓜蒌 22.5 份 ； 赤芍 10 份 ； 白僵蚕 15 份 ； 薤白 6 份 ； 法半夏 10.5 。

23、份。 0028 一种消除高血糖毒性以保护血管的方剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 1) 称量 ： 按重量计， 称取以下各组分 ： 丹参 15份， 瓜蒌22.5份， 赤芍 10份， 白僵蚕15 份， 薤白 6 份， 法半夏 10.5 份 ； 2) 清洗 ： 向由上述组分混合而成的组合物中加入组合物总重量 6 倍的自来水进行一 次清洗 ； 之后加入组合物总重量 4 倍的自来水， 再清洗一次， 所述两次清洗在 6min 内完成。 0029 3) 浸泡 ： 向清洗后的组合物中加入组合物总重量 11 倍的蒸馏水， 浸泡 30min ； 4) 一次煎煮 ： 将浸泡后的组合物以 600 瓦的火力煎煮 1.2。

24、h， 过滤， 得到药渣和一次滤 液 ； 5) 二次煎煮 ； 向药渣中加入组合物总重量 7 倍的蒸馏水， 以 600 瓦的火力煎煮 35min， 过滤， 得到二次滤液 ； 6) 浓缩 ： 合并一次滤液和二次滤液， 以 600 瓦的火力煎煮浓缩， 得到口服液， 所述口服 液每 1mL 相当于 1g 组合物。 0030 所述口服液用于消除糖尿病高血糖毒性以保护血管。 0031 使用实施例 3 所述的方剂治疗 12 名患者， 临床结果表明， 本发明的方剂对脂肪肝 有益， 这与调控糖脂代谢关系密切， 具体如下 : 2 型糖尿病患者 12 名， 服用本实施例的方剂， 每天分 2-3 次餐前服用， 每次 1。

25、0-20mL， 连 续服用2至4周， 就能使血液层粘蛋白及胶原的水平显著降低， 并能降低谷氨酰转态酶的 水平， 显示对脂肪肝的防治效果和对肝脏的保护作用。糖脂代谢紊乱最早关联的器官是肝 脏， 启动糖尿病血管并发症的原因是以 ROS 过度表达的氧化应激。本发明方剂保护肝脏免 受氧化应激的打击， 可从源头上防治糖尿病血管并发症的产生。 本发明方剂调控糖脂代谢、 保护血管具有多靶点作用的特点。机制研究表明， 本发明方剂可促进 AMPK 蛋白及 mRNA 的 表达， 并抑制 p38-MAPK 蛋白及 mRNA 的表达， 为其调控代谢和细胞增殖的生理基础。同时， 本发明方剂还能显著降低细胞内异常升高的 。

26、ROS、 NO 水平， 具有很好的抗氧化应激效果 ； 能 降低 hsCRP、 TNF、 内皮素 -1、 NF-B 水平和血沉方程 K 值， 具有很好的消除循环系统微炎 症的作用 ； 能显著防治高脂糖尿病动脉粥样硬化大鼠脂肪肝， 增加脂联素及其受体的表达， 改善胰岛素抵抗。 此外， 本发明方剂还能适当控制体重， 类似于二甲双胍但没有二甲双胍的 众多不良作用和禁忌症。本发明方剂能显著改善糖尿病肢端皮温， 显著减少肢端缺血性环 死， 显示出血管的良好保护效果。 0032 典型病例 ： 患者吴某,女,75岁。 明确糖尿病2年， 合并脂肪肝。 2009年5月16日 查空腹血糖8.69mmol/L, 透明。

27、质酸酶93.2 ng/ml, 型胶原86.3 ng/ml， 层粘蛋白125.3 ng/ml， 前胶原 85.36 ug/l.。服用本实施例的方剂， 每天 3 次餐前服用， 每次 10-20mL， 连 续服用 2 周 .， 5 月 31 日复查空腹血糖 8.59mmol/L， 透明质酸酶 86.393.2 ng/ml， 型胶原 说 明 书 CN 104306656 A 7 6/6 页 8 69.3 ng/ml， 层粘蛋白 106.2 ng/ml， 前胶原 56.90 ug/l。此外， 谷氨酰转态酶的水平也 显著降低， 表明对脂肪肝具有良好的防治效果， 能够保护肝脏免受氧化应激的打击， 可从源 头上防治糖尿病血管并发症的产生。 说 明 书 CN 104306656 A 8 。