技术领域
一种甘草酸二铵肠溶缓释微丸及其制备方法，属于微丸制剂技术领域。
背景技术
微丸是一种多单元型给药系统， 常用的粒径一般为0.5~1.5 mm。甘草酸二铵，也叫甘草二铵或甘草酸二铵盐，适用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高的急、慢性病毒性肝炎。
现有技术中虽然存在制备甘草二酸铵微丸的设计，但现有微丸存在以下技术问题：首先现有的甘草二酸铵微丸缓释效果较差，虽然可做到延长缓释时间，但释药率曲线变化较快，患者在服用时易产生不良反应。其次，现有甘草二酸铵微丸不能较好的控制在人体内部的释放位置。现有甘草二酸铵微丸在胃内的释放量较大，而甘草酸二铵在胃内释放则不利于人体吸收。导致现有甘草二酸铵即使制成肠溶制剂，也需要每日多次服用，造成患者顺应性差，药物浓度波动大影响作用疗效。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种高甘草酸二铵肠溶缓释微丸及其制备方法，该微丸不仅能对甘草酸增溶，还能增加其对小肠壁的粘附和透过作用，具有较好的肠道吸收效果和缓释效果。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：包括丸芯，以及按从内到外的顺序依次包裹在丸芯外部的控释层和肠溶层；丸芯、控释层和肠溶层按重量比80~98：1~5：1~5进行配置；
丸芯由以下重量份成分组成：甘草酸二铵30~35份、卵磷脂0.5~50份、胆盐0.5~50、微晶纤维素0.5~50份；
控释层由以下重量份成分组成：乙基纤维素88~93份，白蛋白4~6份，氨基酸4~6份；
肠溶层由以下重量份成分组成：甲基丙烯酸酯共聚物90~100份、卵磷脂3~6份、氢氧化钠0.2~0.9份、脂硬脂酸镁17~22份。
所述的丸芯、控释层和肠溶层按重量比90：4：2进行配置。
所述的丸芯由以下重量份成分组成：甘草酸二铵32份、卵磷脂4份、胆盐7、微晶纤维素8份。
所述的控释层由以下重量份成分组成：乙基纤维素90份，白蛋白5份，氨基酸5份。
所述的肠溶层由以下重量份成分组成：甲基丙烯酸酯共聚物95份、卵磷脂5份、氢氧化钠0.5份、脂硬脂酸镁20份。
所述的控释层中的氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸中的一种。
所述的丸芯中的胆盐为猪胆汁、去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛黄胆酸钠中的一种。
所述的肠溶层中的甲基丙烯酸酯共聚物为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯中的至少一种。
本发明的一种甘草酸二铵肠溶缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）丸芯制备：将甘草酸二铵研磨后过80~100目筛，按配比将甘草酸二铵、卵磷脂、胆盐和微晶纤维素混合均匀后，倒入4.28mol/L乙醇水溶液采用湿法制粒制备软材，将软材倒入挤出机中挤出，将挤出的条状物导入滚圆机中滚圆获得颗粒，挤出转速200~300r/min，滚圆转速800~1000r/min，滚圆时间10~20min，最后将所得颗粒在 40~50℃烘箱中干燥 3~4h ；过12~24目筛获得丸芯；
2）控释层的包覆 ：将按配比混合乙基纤维素、白蛋白和氨基酸加水搅均，配制成3~15 wt % 控释层水溶液，将步骤1）所得丸芯置于流化床中，使用控释层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温37~45℃，喷液速度为1.0~1.5ml/min，每次包衣后经流10~15min，包衣完成后置35~45℃烘箱内干燥1~2小时，即得半成品微丸；
3）肠溶层的包覆 ：将按配比混合甲基丙烯酸酯共聚物、卵磷脂、氢氧化钠和脂硬脂酸镁加水搅均，配制成3~15 wt %的肠溶层水溶液，将步骤2）获得的半成品微丸置于流化床中，使用肠溶层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温文37℃~45℃，喷液速度为1.0~1.5ml/min，每次包衣后经流10~15min，包衣完成后在35~45℃烘箱内干燥1~2小时，即得。
本发明的配方说明如下：
申请人在研究中发现甘草酸二铵胃内释放不利于吸收，制成肠溶制剂也需要每日多次服用，造成患者顺应性差，药物浓度波动大影响作用疗效。鉴于其胃肠道生物利用度低，服用次数多等问题，可以将其制成肠溶缓释制剂以降低药物的副作用，于此同时可以减少药物的用药次数，提高患者的顺应性；微丸制剂受生理影响小，可以降低个体间差异。因此，将其制成甘草酸二铵肠溶缓释微丸可以有效地降低药物的毒副作用，提高生物利用度，减少用药次数，降低个体差异。
申请人在本发明中设计了控释层，乙基纤维素、白蛋白、氨基酸作为控释层的包衣材料，具有缓慢控释作用，其原理是白蛋白与氨基酸进入肠道后与体液作用最先被溶解吸收使其微丸表面形成孔隙，丸内药物通过细小的通道缓慢释放，也可通过调节包衣层的厚度达到长期缓慢控制药物释放的作用。申请人在本发明中所设计的肠溶层可有效的保护药物在胃酸条件下的破坏，保持其活性，在卵磷脂和碳酸作用下，更有利于药物分散和吸收分散，在肠道中达到最优的吸收利用度。
申请人在研究中发现控释层配方采用乙基纤维素：白蛋白：氨基酸的质量比为90：5：5的比例课增强肠道壁的亲和能力，更加有效地促进甘草酸二铵的吸收，提高生物利用度，进而增加疗效。
本发明药物的制备方法操作简便、重现性好，适合工业化生产。本发明的控释层和肠溶层中还分别包含0.001~0.05份水，水是制备过程中残留的水，可以忽略不计。制备过程中添加的酒精可在干燥过程中挥发，因此不存在于微丸中。
步骤1）中所述乙醇水溶液在软材中所占的质量百分比为5~50%。制备方法的步骤2）、步骤3）中所述的床口出温是指：物料在包衣时所控制保持流化床的温度。制备方法的步骤2）、步骤3）中所述的每次包衣后的经流时间是指：物料经包衣后在流化床中保持干燥沸腾所用时间。优选的，所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。优选的，甲基丙烯酸酯共聚物为甲基丙烯酸酯共聚物。甲基丙烯酸酯共聚物为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯的混合物。
与现有技术相比，本发明的一种甘草酸二铵肠溶缓释微丸及其制备方法所具有的有益效果是：
本发明药物不仅能对甘草酸增溶缓控释放，还能增加其对小肠壁的粘附和透过作用，从而显著提高甘草酸的生物利用度 ；制备方法简便、重现性好，适合工业化生产的优点 ；
1、本发明药物甘草酸二铵的卵磷脂-胆盐胶束不仅能对甘草酸增溶，还能增加其对小肠壁的粘附和透过作用，从而显著提高甘草酸二铵的生物利用度；制备方法简便、重现性好，适合工业化生产的优点 ；本发明在于采用流化床干燥喷雾包衣技术，由活性药物成分甘草酸二铵制成肠溶缓释微丸，是以甘草酸二铵微丸作含药丸芯，其外依次包、控释层、肠溶层制得肠溶缓释微丸。且药物在表面活性物质和辅料的作用下增加药物与肠道壁的亲和能力，更加有效地促进甘草酸二铵的吸收，提高生物利用度高，进而增加疗效，减少不良反应的优点；同时其肠溶衣微丸剂型避免了药物在胃中酸性环境的破坏；制剂拮抗甘草酸二铵对胃肠刺激的副作用，以利于甘草酸二铵的长期用药。
2、本发明的微丸可用于胶囊填充、制成胶囊制剂。本发明在于采用微丸剂型释放药物，药物在肠道中缓控释放。本发明控释层使用乙基纤维素与蛋白质和高分子材料中的一种混合成膜材，微丸在表面活性物质和辅料的存在下增加了药物与肠道壁的亲和能力，更加有效地促进甘草酸二铵的吸收，提高生物利用度高，进而增加疗效，减少不良反应的优点；同时其肠溶衣微丸剂型避免了药物在胃中酸性环境的破坏；制剂拮抗甘草酸二铵对胃肠刺激的副作用，以利于甘草酸二铵的长期用药。
附图说明
图1为pH6.8条件下实施例1~6控释层释药率测试图。
图2为pH1.0条件下实施例1~6的控释层释药率测试图。
图3为pH6.8条件下实施例1~6的肠溶层释药率测试图。
具体实施方式
实施例1~6是本发明的一种甘草酸二铵肠溶缓释微丸及其制备方法的具体实施方式，实施例6为最优实施例。
实施例1
本实施例的甘草酸二铵肠溶缓释微丸包括丸芯，以及按从内到外的顺序依次包裹在丸芯外部的控释层和肠溶层；本实施例的丸芯、控释层和肠溶层按重量比98：1：1进行配置；
丸芯由以下重量份成分组成：甘草酸二铵35份、卵磷脂0.5份、鹅去氧胆酸0.5、微晶纤维素0.5份；
控释层由以下重量份成分组成：乙基纤维素93份，白蛋白6份，丙氨酸6份；
肠溶层由以下重量份成分组成：甲基丙烯酸酯共聚物90份、卵磷脂6份、氢氧化钠0.9份、脂硬脂酸镁17份。
制备方法，包括以下步骤：
1）丸芯制备：将甘草酸二铵研磨后过80目筛，按配比将甘草酸二铵、卵磷脂、胆盐和微晶纤维素混合均匀后，倒入4.28mol/L乙醇水溶液采用湿法制粒制备软材，将软材倒入挤出机中挤出，将挤出的条状物导入滚圆机中滚圆获得颗粒，挤出转速250r/min，滚圆转速900r/min，滚圆时间20min，最后将所得颗粒在50℃烘箱中干燥 3h ；过12目筛获得丸芯；
2）控释层的包覆 ：将按配比混合乙基纤维素、白蛋白和氨基酸加水搅均，配制成7wt % 控释层水溶液，将步骤1）所得丸芯置于流化床中，使用控释层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温40℃，喷液速度为1.0ml/min，每次包衣后经流15min，包衣完成后置45℃烘箱内干燥1小时，即得半成品微丸；
3）肠溶层的包覆 ：将按配比混合甲基丙烯酸酯共聚物、卵磷脂、氢氧化钠和脂硬脂酸镁加水搅均，配制成7wt %的肠溶层水溶液，将步骤2）获得的半成品微丸置于流化床中，使用肠溶层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温文37℃，喷液速度为1.0ml/min，每次包衣后经流15min，包衣完成后在40℃烘箱内干燥2小时，即得。
实施例2
本实施例的甘草酸二铵肠溶缓释微丸包括丸芯，以及按从内到外的顺序依次包裹在丸芯外部的控释层和肠溶层；本实施例的丸芯、控释层和肠溶层按重量比98： 5： 5进行配置；
所述的丸芯由以下重量份成分组成：甘草酸二铵35份、卵磷脂5份、鹅去氧胆酸5、微晶纤维素40份；
控释层由以下重量份成分组成：乙基纤维素88份，白蛋白6份，半胱氨酸6份；
肠溶层由以下重量份成分组成：甲基丙烯酸酯共聚物90、卵磷脂6份、氢氧化钠0.2份、脂硬脂酸镁22份。
制备方法，包括以下步骤：
1）丸芯制备：将甘草酸二铵研磨后过100目筛，按配比将甘草酸二铵、卵磷脂、胆盐和微晶纤维素混合均匀后，倒入4.28mol/L乙醇水溶液采用湿法制粒制备软材，将软材倒入挤出机中挤出，将挤出的条状物导入滚圆机中滚圆获得颗粒，挤出转速300r/min，滚圆转速800r/min，滚圆时间15min，最后将所得颗粒在50℃烘箱中干燥4h ；过12目筛获得丸芯；
2）控释层的包覆 ：将按配比混合乙基纤维素、白蛋白和氨基酸加水搅均，配制成9wt % 控释层水溶液，将步骤1）所得丸芯置于流化床中，使用控释层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温40℃，喷液速度为1.0ml/min，每次包衣后经流10min，包衣完成后置35℃烘箱内干燥2小时，即得半成品微丸；
3）肠溶层的包覆 ：将按配比混合甲基丙烯酸酯共聚物、卵磷脂、氢氧化钠和脂硬脂酸镁加水搅均，配制成10wt %的肠溶层水溶液，将步骤2）获得的半成品微丸置于流化床中，使用肠溶层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温文45℃，喷液速度为1.5ml/min，每次包衣后经流15min，包衣完成后在40℃烘箱内干燥2小时，即得。
实施例3
本实施例的甘草酸二铵肠溶缓释微丸包括丸芯，以及按从内到外的顺序依次包裹在丸芯外部的控释层和肠溶层；本实施例的丸芯、控释层和肠溶层按重量比80：1：1进行配置；
丸芯由以下重量份成分组成：甘草酸二铵35份、卵磷脂0.5份、甘氨胆酸钠0.5、微晶纤维素0.5份；
控释层由以下重量份成分组成：乙基纤维素93份，白蛋白6份，丙氨酸6份；
肠溶层由以下重量份成分组成：甲基丙烯酸酯共聚物90份、卵磷脂6份、氢氧化钠0.9份、脂硬脂酸镁17份。
制备方法，包括以下步骤：
1）丸芯制备：将甘草酸二铵研磨后过80目筛，按配比将甘草酸二铵、卵磷脂、胆盐和微晶纤维素混合均匀后，倒入4.28mol/L乙醇水溶液采用湿法制粒制备软材，将软材倒入挤出机中挤出，将挤出的条状物导入滚圆机中滚圆获得颗粒，挤出转速300r/min，滚圆转速900r/min，滚圆时间10min，最后将所得颗粒在 40℃烘箱中干燥 3h ；过12目筛获得丸芯；
2）控释层的包覆 ：将按配比混合乙基纤维素、白蛋白和氨基酸加水搅均，配制成10 wt % 控释层水溶液，将步骤1）所得丸芯置于流化床中，使用控释层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温37℃，喷液速度为1.0ml/min，每次包衣后经流15min，包衣完成后置40℃烘箱内干燥1小时，即得半成品微丸；
3）肠溶层的包覆 ：将按配比混合甲基丙烯酸酯共聚物、卵磷脂、氢氧化钠和脂硬脂酸镁加水搅均，配制成3 wt %的肠溶层水溶液，将步骤2）获得的半成品微丸置于流化床中，使用肠溶层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温文37℃，喷液速度为1.0ml/min，每次包衣后经流15min，包衣完成后在45℃烘箱内干燥1小时，即得。
实施例4
本实施例的甘草酸二铵肠溶缓释微丸包括丸芯，以及按从内到外的顺序依次包裹在丸芯外部的控释层和肠溶层；本实施例的丸芯、控释层和肠溶层按重量比80： 5： 5进行配置；
所述的丸芯由以下重量份成分组成：甘草酸二铵35份、卵磷脂4份、甘氨胆酸钠4、微晶纤维素40份；
控释层由以下重量份成分组成：乙基纤维素93份，白蛋白6份，甘氨酸6份；
肠溶层由以下重量份成分组成：甲基丙烯酸酯共聚物90份、卵磷脂6份、氢氧化钠0.9份、脂硬脂酸镁17份。
制备方法，包括以下步骤：
1）丸芯制备：将甘草酸二铵研磨后过100目筛，按配比将甘草酸二铵、卵磷脂、胆盐和微晶纤维素混合均匀后，倒入4.28mol/L乙醇水溶液采用湿法制粒制备软材，将软材倒入挤出机中挤出，将挤出的条状物导入滚圆机中滚圆获得颗粒，挤出转速200r/min，滚圆转速1000r/min，滚圆时间10min，最后将所得颗粒在 45℃烘箱中干燥4h ；过20目筛获得丸芯；
2）控释层的包覆 ：将按配比混合乙基纤维素、白蛋白和氨基酸加水搅均，配制成11wt % 控释层水溶液，将步骤1）所得丸芯置于流化床中，使用控释层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温37℃，喷液速度为1.3ml/min，每次包衣后经流10min，包衣完成后置40℃烘箱内干燥1小时，即得半成品微丸；
3）肠溶层的包覆 ：将按配比混合甲基丙烯酸酯共聚物、卵磷脂、氢氧化钠和脂硬脂酸镁加水搅均，配制成15 wt %的肠溶层水溶液，将步骤2）获得的半成品微丸置于流化床中，使用肠溶层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温文40℃，喷液速度为1.5ml/min，每次包衣后经流10min，包衣完成后置40℃烘箱内干燥1小时，即得。
实施例5
本实施例的甘草酸二铵肠溶缓释微丸包括丸芯，以及按从内到外的顺序依次包裹在丸芯外部的控释层和肠溶层；本实施例的丸芯、控释层和肠溶层按重量比90：2：2进行配置；
丸芯由以下重量份成分组成：甘草酸二铵35份、卵磷脂0.5份、牛黄胆酸钠0.5、微晶纤维素0.5份；
控释层由以下重量份成分组成：乙基纤维素93份，白蛋白4份，丙氨酸4份；
肠溶层由以下重量份成分组成：甲基丙烯酸酯共聚物90份、卵磷脂3份、氢氧化钠0.9份、脂硬脂酸镁17份。
制备方法，包括以下步骤：
1）丸芯制备：将甘草酸二铵研磨后过100目筛，按配比将甘草酸二铵、卵磷脂、胆盐和微晶纤维素混合均匀后，倒入4.28mol/L乙醇水溶液采用湿法制粒制备软材，将软材倒入挤出机中挤出，将挤出的条状物导入滚圆机中滚圆获得颗粒，挤出转速250r/min，滚圆转速800r/min，滚圆时间20min，最后将所得颗粒在50℃烘箱中干燥 3h ；过24目筛获得丸芯；
2）控释层的包覆 ：将按配比混合乙基纤维素、白蛋白和氨基酸加水搅均，配制成8 wt % 控释层水溶液，将步骤1）所得丸芯置于流化床中，使用控释层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温45℃，喷液速度为1.0ml/min，每次包衣后经流15min，包衣完成后置35℃烘箱内干燥2小时，即得半成品微丸；
3）肠溶层的包覆 ：将按配比混合甲基丙烯酸酯共聚物、卵磷脂、氢氧化钠和脂硬脂酸镁加水搅均，配制成15 wt %的肠溶层水溶液，将步骤2）获得的半成品微丸置于流化床中，使用肠溶层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温文45℃，喷液速度为1.5ml/min，每次包衣后经流15min，包衣完成后在45℃烘箱内干燥1小时，即得。
实施例6
本实施例的甘草酸二铵肠溶缓释微丸包括丸芯，以及按从内到外的顺序依次包裹在丸芯外部的控释层和肠溶层；本实施例的丸芯、控释层和肠溶层按重量比90：4：4进行配置；
所述的丸芯由以下重量份成分组成：甘草酸二铵35份、卵磷脂4份、牛黄胆酸钠4、微晶纤维素40份；
所述的控释层由以下重量份成分组成：乙基纤维素90份，白蛋白3份，甘氨酸3份；
所述的肠溶层由以下重量份成分组成：甲基丙烯酸酯共聚物为95份、卵磷脂5份、氢氧化钠0.5份、脂硬脂酸镁20份。
制备方法，包括以下步骤：
1）丸芯制备：将甘草酸二铵研磨后过80目筛，按配比将甘草酸二铵、卵磷脂、胆盐和微晶纤维素混合均匀后，倒入4.28mol/L乙醇水溶液10份采用湿法制粒制备软材，将软材倒入挤出机中挤出，将挤出条状物导入滚圆机中滚圆获得颗粒，挤出转速300r/min，滚圆转速1000r/min，滚圆时间10min，最后将所得颗粒在 50℃烘箱中干燥 3h ；过20目筛获得丸芯；
2）控释层的包覆 ：将按配比混合乙基纤维素、白蛋白和氨基酸加水搅均，配制成9wt % 控释层水溶液，将步骤1）所得丸芯置于流化床中，使用控释层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温文40℃，喷液速度为1.0ml/min；每次包衣后经流10min，包衣完成后置40℃烘箱内干燥2小时，即得半成品微丸；
3）肠溶层的包覆 ：将按配比混合甲基丙烯酸酯共聚物、卵磷脂、氢氧化钠和脂硬脂酸镁加水搅均，配制成10 wt %的肠溶层水溶液，将步骤2）获得的半成品微丸置于流化床中，使用肠溶层水溶液以底喷方式进行喷液包衣，床口出温文40℃，喷液速度为1.0ml/min，每次包衣后经流10min，包衣完成后置40℃烘箱内干燥2小时，即得。
性能测试
测试1：申请人按照《中国药典》2010年版二部附录释药率第二法进行，申请人对实施例1~6步骤2）所获得的半成品微丸进行检测，模拟肠道中的释药率条件为PH6.8测试时间为30、60、90、120、150、180、210、240、270、300min，以此获得实施例1~6控制层的释放曲线，曲线见图1。
测试:2：照《中国药典》2010年版二部附录释药率第二法进行，申请人模拟人体胃的环境，对实施例1~6步骤3）所获得的微丸进行检测，以此获得实施例1~6的微丸在胃中的释放曲线，模拟胃中的释药率条件为PH1.0测试时间为10、20、30、40、50、60min，曲线见图2。
测试3：照《中国药典》2010年版二部附录释药率第二法进行，申请人模拟人体小肠的环境，对实施例1~6步骤3）所获得的微丸进行检测，以此获得实施例1~6的微丸在小肠中的释放曲线，模拟肠道中的释药率条件为PH6.8测试时间为30、60、90、120、150、180、210、240、270、300min，曲线见图3。
参照附图1可看出：实施例1~6的控释层曲线平缓、药效释放时间长，均可可起到较好的缓释效果。
参照附图1~3可看出：在人工胃酸条件下的甘草酸二铵肠溶微丸释药率几乎为零，可见在酸中几乎不溶出，在肠中条件下的甘草酸二铵肠溶微丸释药率300min达到100%，其缓释作用明显，且在规定时间按内全部释放，缓控释制剂。
以上所述的，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。