5氟胞嘧啶/类水滑石纳米杂化物及其制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101085355 B (45)授权公告日 2012.01.25 CN 101085355 B *CN101085355B* (21)申请号 200710015041.8 (22)申请日 2007.06.20 A61K 47/02(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61P 31/10(2006.01) (73)专利权人 山东大学 地址 250100 山东省济南市历城区山大南路 27 号 (72)发明人 侯万国 刘春霞 (74)专利代理机构 济南金迪知识产权代理有限 公司 37219 代理人 许德山 (54) 发明名称 5- 氟胞嘧啶 / 类。

2、水滑石纳米杂化物及其制备 方法 (57) 摘要 一种 5- 氟胞嘧啶 (5-FC) 与类水滑石 (HTlc) 的纳米杂化物， 属于新材料和药物制剂技术领 域。5-FC/HTlc 纳米杂化物由二价金属离子和 三价金属离子的混合盐溶液与 5- 氟胞嘧啶碱溶 液采用共沉淀法合成， 化学组成通式为 MII(1-x) MIIIx(OH)2(An-)a(5-FC-)bmH2O。本发明的 5-FC/ HTlc 纳米杂化物的合成方法简单易行， 载药量 大， 和 5-FC 原料药相比具有一定的缓释效果， 对 于 5-FC 药物的临床应用具有重要意义。 (51)Int.Cl. 审查员 姚张欢 (19)中华人民共和。

3、国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页 CN 101085355 B1/1 页 2 1. 一种 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石纳米杂化物的制备方法， 包括下列步骤 ： A) 配制可溶性二价金属 MII和三价金属 MIII混合盐溶液， 两者的摩尔比 MII/MIII 1 3 1 ； 所述二价金属 MII和三价金属 MIII混合盐溶液浓度为 1.0mol/L， 二价金属盐为 Zn(NO3)2， 三价金属盐为 Al(NO3)3； B) 将 5- 氟胞嘧啶溶于碱溶液中 ； C) 将步骤 B) 溶液加入到步骤 A) 溶液中， 搅拌并控制 pH 范围为 8-10。

4、， 反应温度为 30-60； 然后所得浆液在 30 60老化 3-18 小时， 过滤， 水洗涤到中性， 60陈化 24 28 小时， 即得到 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石纳米杂化物 ； 所述的 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石纳米杂化物， 以类水滑石 (HTlc) 为主体， 以 5- 氟胞嘧 啶为插层客体 ； 类水滑石具有水滑石的晶体结构， 化学组成通式为 MII(1-x)MIIIx(OH)2(An-) a(5-FC -) bmH2O， 其中， 5-FC- 为层间一价 5- 氟胞嘧啶阴离子， A n- 可以不存在或为 -n 价的 阴离子， x 为每摩尔 HTlc 中 MIII的摩尔数， m 为每摩。

5、尔 HTlc 中层间结晶水的摩尔数 ； MII为 Zn2+； MIII为 Al3+； An-为 NO3-； x 0.1 0.33 ； n 1 ； m 0.5 6 ； 所述的 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石纳米杂化物中 5- 氟胞嘧啶质量百分含量为 6 -30。 2. 如权利要求 1 所述的 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石纳米杂化物的制备方法， 其特征是， 步 骤 B) 所述的碱溶液优选稀氨水， 浓度为 6wt。 3. 如权利要求 1 所述的 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石纳米杂化物的制备方法， 其特征是， 步 骤 C) 所述 pH 值为 8。 4. 如权利要求 1 所述的 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑。

6、石纳米杂化物的制备方法， 其特征是， 步 骤 C) 所述反应温度及老化温度为 40 ； 老化时间为 3 小时。 5. 如权利要求 1 所述的 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石纳米杂化物的制备方法， 其特征是， 步 骤 C) 所述陈化时间为 24 小时。 权 利 要 求 书 CN 101085355 B1/5 页 3 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石纳米杂化物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于材料和医药制剂技术领域， 尤其涉及一种纳米杂化材料 5- 氟胞嘧啶 (5-FC)/ 类水滑石 (HTlc) 纳米杂化物及其制备方法。 背景技术 0002 生物 /HTlc 纳米杂化材料是近几年在材料学、 。

7、药物学、 化学、 微生物学等多学科交 叉领域发展起来的一类新型功能材料， 因其极高的潜在应用价值而受到国际科技界和工业 界的日益关注。 0003 类水滑石 (Hydrotalcite-like Compounds， HTlc) 是由二价金属离子和三价金属 离子组成的具有水滑石层状结构的氢氧化物。HTlc 具有独特的结构特点 ： 其一具有层状晶 体结构， 层片带有结构正电荷 ； 其二是层间存在可交换的阴离子。 特殊的结构赋予其特殊的 性能， 探索研究证明， HTlc 在有机 - 无机纳米复合材料、 医药等领域有重要应用， 是一类有 良好发展前景的无机层状材料。 0004 随着科学的发展和科技的进。

8、步， 人们对疾病的治疗效果和治疗手段的要求日益提 高。如何提高疗效、 简化用药方式、 降低药物的毒副作用是科技工作者的研究重点。尤其是 毒性很大的药物， 为了方便患者服用， 在保证有效治疗浓度的同时， 降低药物的毒副作用， 避免耐药性的产生， 采用药物的有效输送和控释无疑是一种行之有效的途径， 而药物载体 的研制是其关键问题之一。 0005 5- 氟胞嘧啶 (Flucytosme， 5-FC) 为抑真菌剂， 高浓度时具有杀菌作用。对隐球菌 属、 念珠菌属和拟酵母菌等具有较高抗菌活性。 但是使用时常伴随有不良反应， 主要有胃肠 道反应， 骨髓抑制， 白细胞和血小板减少， 偶可发生肝毒性反应等。 。

9、近年来真菌感染率升高， 5- 氟胞嘧啶的用量明显上升， 解决 5- 氟胞嘧啶的控释问题具有重要的现实意义。 发明内容 0006 本发明针对现有技术的不足， 以 HTlc 为载体， 制备出 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石纳米 杂化物， 可用于 5- 氟胞嘧啶的控释， 以提高药效， 降低药物毒副作用等。 0007 本发明的内容为 ： 以 HTlc 为主体， 以 5- 氟胞嘧啶为插层客体， 通过共沉淀方法将 5-氟胞嘧啶组装到HTlc层间， 制备一种5-氟胞嘧啶/类水滑石纳米杂化物， 此材料可用于 5- 氟胞嘧啶的缓释， 有效降低其毒副作用。 0008 本发明提供一种 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石纳米。

10、杂化物， 以类水滑石 (HTlc) 为主体， 以5-氟胞嘧啶为插层客体 ； 此纳米杂化物具有水滑石的晶体结构， 化学组成通式为MII(1-x) MIIIx(OH)2(An-)a(5-FC-)bmH2O， 其中， MII可为二价金属离子， MIII为三价金属离子 ； 5-FC-代 表层间一价5-氟胞嘧啶阴离子 ； An-可以不存在或为-n价的阴离子 ； x为每摩尔HTlc中MIII 的摩尔数， m 为每摩尔 HTlc 中层间结晶水的摩尔数。 0009 优选的， MII为 Mg2+、 Mn2+、 Fe2+、 Co2+、 Ni2+、 Cu2+、 Zn2+中的一种 ； MIII为 Al3+、 Cr3+。

11、、 Mn3+、 Fe3+、 Co3+、 Ni3+中的一种 ； An-为 OH-、 CO32-、 SO42-、 Cl-、 NO3-中的一种或两种 ； x 0.1 0.33 ； 说 明 书 CN 101085355 B2/5 页 4 n 1 2 ； m 0.5 6。 0010 所述的 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石纳米杂化物中 5- 氟胞嘧啶质量百分含量为 6 -30， 优选为 14 -30。 0011 本发明可以通过调整 5-FC/HTlc 纳米杂化物的合成条件， 可实现对 5-FC/HTlc 结 构、 组成及释放速率的控制。 0012 本发明的 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石纳米杂化物的制备方法，。

12、 包括下列步骤 ： 0013 A)配制浓度为0.51.0mol/L可溶性二价金属MII和三价金属MIII混合盐的水溶 液， 两者的摩尔比 MII/MIII 1 3 ： 1 ； 0014 其中 MII可为 Mg2+、 Mn2+、 Fe2+、 Co2+、 Ni2+、 Cu2+、 Zn2+中的任何一种 ； MIII为 Al3+、 Cr3+、 Mn3+、 Fe3+、 Co3+、 Ni3+中的任何一种 ； 可溶性 MII、 MIII盐的阴离子可是 CO32-、 SO42-、 Cl-、 NO3-中 的任何一种或两种。 0015 B) 将 5- 氟胞嘧啶溶于碱溶液中 ； 0016 C) 将步骤 B) 溶液加。

13、入到步骤 A) 溶液中， 搅拌并控制 pH 范围为 8-10， 反应温度为 30-60。 然后所得浆液在3060老化3-18小时， 过滤， 水洗涤到中性， 60陈化24 28 小时， 即得到 5- 氟胞嘧啶 / 类水滑石 (5-FC/HTlc) 纳米杂化物。 0017 上述 5-FC/HTlc 纳米杂化物的制备方法中 ： 步骤 A) 所述二价金属 MII和三价金属 MIII混合盐溶液浓度优选 1.0mol/L， 二价金属盐和三价金属盐优选 Zn(NO3)2和 Al(NO3)3。 0018 上述 5-FC/HTlc 纳米杂化物的制备方法中 ： 步骤 B) 所述的碱溶液优选稀氨水， 浓 度为 6w。

14、t ； 0019 上述 5-FC/HTlc 纳米杂化物的制备方法中 ： 步骤 C) 所述 pH 值优选为 8。 0020 上述5-FC/HTlc纳米杂化物的制备方法中 ： 步骤C)所述反应温度及老化温度优选 为 40 ； 老化时间优选为 3 小时。 0021 上述5-FC/HTlc纳米杂化物的制备方法中 ： 步骤C)所述陈化时间优选为24小时。 0022 将本发明所述的制备方法得到的5-FC/HTlc纳米杂化物进行XRD、 IR表征， 结果显 示 5-FC 已插入 HTlc 层间， 并通过氢键与层板发生作用。 0023 由于 5-FC/HTlc 纳米杂化物主体层板内存在强的共价键作用， 层间是。

15、一种弱的相 互作用力， 其层间结构对层间物种 ( 如磷酸根离子 ) 具有分子识别能力且其层板结构相对 稳定， 故该杂化物施用后在肠道内的磷酸根离子作用下， 层间的 5-FC 可逐渐被驱出， 因此， 5-FC/HTlc 纳米杂化物对 5-FC 具有缓释效果。 0024 5-FC/HTlc 释放实验 ： 取 0.03g5-FC/HTlc 纳米杂化物， 分散于装有 pH 7.5 磷酸 缓冲液的三口烧瓶中， 37连续磁力搅拌， 按一定时间间隔取一定体积的悬浮液， 所取悬浮 液立即经微孔滤膜过滤， 用分光光度计测量其中 5-FC 的浓度， 测得结果绘于图 4， 其中 a 为 实施例 1 的释放曲线， b。

16、 为实施例 2 的释放曲线。 0025 本发明的优点是 ： 0026 1. 制备出 5-FC/HTlc 纳米杂化物， 对 5-FC 具有良好的缓释效果 ； 0027 2. 所采用的制备方法工艺简单， 反应温和。 0028 3. 本发明通过调整 5-FC/HTlc 纳米杂化物的合成条件， 如改变药物的浓度、 合成 过程的 pH、 合成温度、 老化时间等因素， 可实现对 5-FC/HTlc 结构、 组成、 释放速率的控制。 说 明 书 CN 101085355 B3/5 页 5 附图说明 0029 图 1 为实施例 1 制备的 5-FC/HTlc 纳米杂化物的 X 射线粉末衍射 (XRD) 图。 。

17、0030 图 2 为实施例 1 制备的 5-FC/HTlc 纳米杂化物的红外谱图， 同时另有 5-FC 和层间 阴离子为硝酸根离子的镁铝类水滑石的红外谱图作为对比。 0031 图 3 为实施例 2 制备的 5-FC/HTlc 纳米杂化物的 X 射线粉末衍射图。 0032 图 4 为实施例 1 和实施例 2 制备的 5-FC/HTlc 纳米杂化物在 pH 7.5 的磷酸缓 冲溶液中释放 5-FC 的速率曲线， 同时另有 HTlc 和 5-FC 物理混合物及 5-FC 原料药的释放 速率曲线作为对比。其中 a 为实施例 1 的释放速率曲线， b 为实施例 2 的释放速率曲线， c 为 HTlc 和。

18、 5-FC 物理混合物释放速率曲线， d 为 5-FC 原料药曲线。 具体实施方式 0033 实施例 1 0034 步骤 a ： 将 5.95g(0.020mol) 的 Zn(NO3)2 6H2O 和 3.75g(0.010mol)Al(NO3)3 9H2O 溶于 35ml 水中， 加热到 40。 0035 步骤 b ： 将 1.29g(0.010mol) 的固体 5-FC 溶于 78ml 氨水 (6wt ) 中。 0036 步骤 c ： 将步骤 b 溶液加入到步骤 a 溶液中， 不断搅拌并控制 pH 为 8.5， 反应温度 为 40。然后所得浆液在 40老化 3 小时， 过滤， 水洗涤到中性。

19、， 60陈化 24 小时， 得到 5-FC/HTlc 纳米杂化物。 0037 由 XRD 谱图 ( 图 1) 显示， 该 5-FC/HTlc 纳米杂化物具有类水滑石的晶型结构， 且 由层间距 (d003) 可知， 5- 氟胞嘧啶已插入层间， 并与硝酸根离子共存于层板间。 0038 由 IR 谱图 ( 图 2) 进一步证实 5- 氟胞嘧啶已插入层间。 0039 采用紫外分光光度法对样品进行分析， 确定 5- 氟胞嘧啶的含量为 14.35。 0040 实施例 2 0041 步骤 a ： 将 5.95g(0.020mol) 的 Zn(NO3)2 6H2O 和 3.75g(0.010mol)Al(NO。

20、3)3 9H2O 溶于 35ml 水中， 加热到 40。 0042 步骤 b ： 将 2.58g(0.020mol) 的固体 5-FC 溶于 78ml 氨水 (6wt ) 中。 0043 步骤 c ： 将步骤 b 溶液加入到步骤 a 溶液中， 不断搅拌并控制 pH 为 10， 反应温度为 40。 然后所得浆液在40老化3小时， 过滤， 水洗涤到中性， 60陈化24小时， 得到5-FC/ HTlc 纳米杂化物。 0044 由 XRD 谱图 ( 图 3) 显示， 该 5-FC/HTlc 纳米杂化物具有类水滑石的晶型结构， 且 由层间距 d003可知， 5- 氟胞嘧啶已插入层间。 0045 采用紫外。

21、分光光度法对样品进行分析， 确定 5- 氟胞嘧啶的含量为 30.49。 0046 实施例 3 0047 步骤 a ： 将 0.030mol 的 ZnSO46H2O 和 0.010mol Al2(SO4)318H2O 溶于 35ml 水 中， 加热到 40。 0048 步骤 b ： 将 1.29g(0.010mol) 的固体 5-FC 溶于 78ml 氨水 (6wt ) 中。 0049 步骤 c ： 将步骤 b 溶液加入到步骤 a 溶液中， 不断搅拌并控制 pH 为 8.5， 反应温度 为 30。然后所得浆液在 30老化 18 小时， 过滤， 水洗涤到中性， 60陈化 24 小时， 得到 5-F。

22、C/HTlc 纳米杂化物。 说 明 书 CN 101085355 B4/5 页 6 0050 采用紫外分光光度法对样品进行分析， 确定 5- 氟胞嘧啶的含量为 16.30。 0051 实施例 4 0052 步骤 a ： 将 0.010mol 的 ZnCl26H2O 和 0.010mol AlCl36H2O 溶于 35ml 水中， 加 热到 40。 0053 步骤 b ： 将 1.29g(0.010mol) 的固体 5-FC 溶于 78ml 氨水 (6wt ) 中。 0054 步骤 c ： 将步骤 b 溶液加入到步骤 a 溶液中， 不断搅拌并控制 pH 为 8， 反应温度 为 60。然后所得浆液。

23、在 60老化 10 小时， 过滤， 水洗涤到中性， 60陈化 28 小时， 得到 5-FC/HTlc 纳米杂化物。 0055 采用紫外分光光度法对样品进行分析， 确定 5- 氟胞嘧啶的含量为 18.11。 0056 实施例 5 0057 步骤 a ： 将 5.12g(0.020mol) 的 Mg(NO3)2 6H2O 和 3.75g(0.010mol)Al(NO3)3 9H2O 溶于 35ml 水中， 加热到 40。 0058 步骤 b ： 将 1.93g(0.015mol) 的固体 5-FC 溶于 78ml 氨水 (6wt ) 中。 0059 步骤 c ： 将步骤 a 溶液和步骤 b 溶液同。

24、时加入去离子水中， 不断搅拌并控制 pH 为 9， 反应温度为 40。然后所得浆液在 40老化 3 小时， 过滤， 水洗涤到中性， 60陈化 24 小时， 得到 5-FC/HTlc 纳米杂化物。 0060 采用紫外分光光度法对样品进行分析， 确定 5- 氟胞嘧啶的含量为 26.64。 0061 实施例 6 0062 步骤 a ： 将 0.020mol 的 Mn(NO3)26H2O 和 0.010mol Al(NO3)39H2O 溶于 35ml 水 中， 加热到 40。 0063 步骤 b ： 将 1.29g(0.010mol) 的固体 5-FC 溶于 78ml 氨水 (6wt ) 中。 006。

25、4 步骤 c ： 将步骤 b 溶液加入到步骤 a 溶液中， 不断搅拌并控制 pH 为 10， 反应温度为 40。 然后所得浆液在40老化3小时， 过滤， 水洗涤到中性， 60陈化24小时， 得到5-FC/ HTlc 纳米杂化物。 0065 采用紫外分光光度法对样品进行分析， 确定 5- 氟胞嘧啶的含量为 6.32。 0066 实施例 7 0067 步骤 a ： 将 0.020mol 的 ZnCl2和 0.010mol CrCl36H2O 溶于 35ml 水中， 加热到 40。 0068 步骤 b ： 将 1.93g(0.010mol) 的固体 5-FC 溶于 78ml 氨水 (6wt ) 中。。

26、 0069 步骤 c ： 将步骤 b 溶液加入到步骤 a 溶液中， 不断搅拌并控制 pH 为 8. 反应温度为 40。 然后所得浆液在40老化3小时， 过滤， 水洗涤到中性， 60陈化24小时， 得到5-FC/ HTlc 纳米杂化物。 0070 采用紫外分光光度法对样品进行分析， 确定 5- 氟胞嘧啶的含量为 24.23。 0071 实施例 8 0072 步骤 a ： 将 0.020mol 的 Mg(NO3)26H2O 和 0.010mol Fe(NO3)39H2O 溶于 35ml 水 中， 加热到 40。 0073 步骤 b ： 将 1.29g(0.010mol) 的固体 5-FC 溶于 78ml 氨水 (6wt ) 中。 0074 步骤 c ： 将步骤 b 溶液加入到步骤 a 溶液中， 不断搅拌并控制 pH 为 9， 反应温度为 40。 然后所得浆液在40老化3小时， 过滤， 水洗涤到中性， 60陈化24小时， 得到5-FC/ 说 明 书 CN 101085355 B5/5 页 7 HTlc 纳米杂化物。 0075 采用紫外分光光度法对样品进行分析， 确定 5- 氟胞嘧啶的含量为 19.52。 说 明 书 CN 101085355 B1/2 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 101085355 B2/2 页 9 图 3 图 4 说 明 书 附 图 。