技术领域
本发明涉及一种含有前列腺素F2α衍生物的制品，所述含有前列 腺素F2α衍生物的制品通过将含有分子内具有氟原子的前列腺素F2α 衍生物的水性液体制剂保存于由丙烯成分和乙烯成分的比例为丙烯 成分/乙烯成分＝94.0/6.0～99.5/0.5的丙烯-乙烯共聚物构成的树脂制 容器中，能够抑制水性液体制剂中该前列腺素F2α衍生物的含有率降 低。
背景技术
已知分子内具有氟原子的前列腺素F2α衍生物作为青光眼或高眼 压症的治疗剂有用(专利文献1、专利文献2)。但是，由于分子内具 有氟原子的前列腺素F2α衍生物通常难溶于水且具有易吸附在容器上 的性质，所以有必要改善对水的溶解性和对容器的吸附性的问题。
专利文献3公开了一种发明，即通过在水性液体制剂中配合聚山 梨酸酯80等非离子表面活性剂改善前列腺素F2α衍生物对水的溶解性 及对树脂制容器的吸附性，但没有对保存水性液体制剂的树脂制容器 本身进行研究。另一方面，专利文献4公开了以下内容，即，将含有 前列腺素和表面活性剂的水性前列腺素组合物保存在全同立构结构 或间同立构结构的聚丙烯树脂制容器中比保存在聚乙烯树脂制容器 中更稳定，可以抑制残存率降低。
但是，关于树脂制容器的材质，尚无通过改变丙烯-乙烯共聚物 的各单体成分比例来研究前列腺素衍生物的稳定化的报道。
专利文献1：特开平10-251225号公报
专利文献2：特开平11-71344号公报
专利文献3：特开2002-161037号公报
专利文献4：特表2002-520368号公报
发明内容
本发明的重要课题在于提供一种能够长期稳定地保存含有分子 内具有氟原子的前列腺素F2α衍生物的水性液体制剂的树脂制容器。
本发明人等在将含有分子内具有氟原子的前列腺素F2α衍生物 的水性液体制剂保存于由各种单体成分比例的丙烯-乙烯共聚物构 成的树脂制容器中研究抑制该前列腺素F2α衍生物的含有率降低时， 惊奇地发现在由特定的成分比例的共聚物构成的树脂制容器中能够 显著地抑制该前列腺素F2α衍生物的含有率降低，从而完成了本发 明。
即，本发明涉及，
(1)一种含有前列腺素F2α衍生物的制品，所述含有前列腺素 F2α衍生物的制品通过将含有分子内具有氟原子的前列腺素F2α衍 生物的水性液体制剂保存于由丙烯-乙烯共聚物构成的树脂制容器 中，抑制了水性液体制剂中该前列腺素F2α衍生物的含有率降低， 所述丙烯-乙烯共聚物中的丙烯成分和乙烯成分的比例为丙烯成分/ 乙烯成分＝94.0/6.0～99.5/0.5。
(2)如上述(1)所述的含有前列腺素F2α衍生物的制品，其中， 所述分子内具有氟原子的前列腺素F2α衍生物为二氟前列腺素F2α 衍生物。
(3)如上述(1)所述的含有前列腺素F2α衍生物的制品，其特 征为，水性液体制剂中含有非离子表面活性剂。
(4)如上述(1)所述的含有前列腺素F2α衍生物的制品，其中， 所述非离子表面活性剂为聚山梨酸酯80。
(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的含有前列腺素F2α衍 生物的制品，其中，所述水性液体制剂为滴眼液。
(6)一种方法，通过将含有分子内具有氟原子的前列腺素F2α 衍生物的水性液体制剂保存于由丙烯-乙烯共聚物构成的树脂制容 器中来抑制水性液体制剂中该前列腺素F2α衍生物的含有率降低， 所述丙烯-乙烯共聚物中的丙烯成分和乙烯成分的比例为丙烯成分/ 乙烯成分＝94.0/6.0～99.5/0.5。
(7)一种树脂制容器，所述树脂制容器由丙烯成分和乙烯成分 的比例为丙烯成分/乙烯成分＝94.0/6.0～99.5/0.5的丙烯-乙烯共聚物 构成，用于保存含有分子内具有氟原子的前列腺素F2α衍生物的水 性液体制剂。
本发明的分子内具有氟原子的前列腺素F2α衍生物通常难溶于 水且具有易吸附在容器上的性质。所谓分子内具有氟原子的前列腺素 F2α衍生物难溶于水是指为了溶解1g分子内具有氟原子的前列腺素 F2α衍生物需要1000ml以上的水(第十三改正日本药典解说书通 则A-51(1996))，所谓易吸附在容器上的性质是指将前列腺素衍 生物制成水溶液保存于容器中时其含有率(所谓含有率是指相对于溶 解的该前列腺素的量，有效地溶解并存在于水溶液中的量)大大降低。
本发明的分子内具有氟原子的前列腺素F2α衍生物(以下称为 “含氟前列腺素”)只要是分子内具有一个至数个氟原子的前列腺素 F2α衍生物即可，没有特殊的限制，可优选举出特开平10-251225或 特开平11-71344中公开的前列腺素F2α衍生物，较优选举出特开平 11-71344中公开的二氟前列腺素F2α衍生物，特别优选特开平 11-71344中公开的15位具有2个氟原子的二氟前列腺素F2α衍生物。 作为特别优选的具体例，可以举出16-苯氧基-15-脱氧-15，15 -二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧 基)-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素 F2α、16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17， 18，19，20-四去甲前列腺素F2α，或上述物质的烷基酯或上述物质 的盐。作为烷基酯的具体例，可以举出甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、 叔丁酯、戊酯、己酯等低级烷基酯。
在下述的保存稳定性试验项目中予以详细说明，如果将含有含氟 前列腺素的水性液体制剂保存于由丙烯成分和乙烯成分的比例为丙 烯成分/乙烯成分＝94.0/6.0～99.5/0.5的丙烯-乙烯共聚物构成的树脂 制容器中，则与将该前列腺素保存于由丙烯均聚物构成的容器中相比 显著稳定且可抑制对容器壁吸附。
本发明的树脂制容器通过对丙烯成分和乙烯成分的比例为丙烯 成分/乙烯成分＝94.0/6.0～99.5/0.5的丙烯-乙烯共聚物进行成型加工 而制得。作为成型加工的方法，例如可以举出注塑成型法。上述单体 成分比例的丙烯-乙烯共聚物可以通过任意聚合方法获得，例如优选 通过无规共聚丙烯和乙烯获得的无规共聚物。
本发明可以在水性液体制剂中配合非离子表面活性剂，非离子表 面活性剂的作用在于通过提高含氟前列腺素的水溶性抑制水性液体 制剂中含氟前列腺素的含有率降低。作为非离子表面活性剂的具体 例，可以举出聚山梨酸酯80[聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯]、聚山梨 酸酯60[聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯]、聚山梨酸酯40[聚氧乙烯 山梨糖醇酐单棕榈酸酯]、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙 烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚山梨酸酯65[聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂 酸酯]等聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇[普 鲁洛尼克(Pluronic)F68]、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[普 鲁洛尼克P123]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[普鲁洛尼克P85]、 聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[普鲁洛尼克F127]、聚氧乙烯 (20)聚氧丙烯(20)二醇[普鲁洛尼克L-44]等聚氧乙烯聚氧丙烯二 醇，硬脂酸聚烃氧40酯、蔗糖脂肪酸酯等，优选举出聚山梨酸酯80[聚 氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯]、硬脂酸聚烃氧40酯等。上述非离子表 面活性剂可以分别单独使用或2种以上组合使用。作为特别优选的非 离子表面活性剂，可以举出作为滴眼液的添加物广泛使用的聚山梨酸 酯80[聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯]。
本发明的含有前列腺素F2α衍生物的制品优选含氟前列腺素以 溶解于水的状态存在。水性液体制剂中的含氟前列腺素的浓度可以根 据水性液体制剂的用途等适当地选择。例如滴眼剂，滴眼剂中含氟前 列腺素的浓度可以根据对象疾病或症状等适当地选择，优选为 0.00005～0.05％。另外，滴眼剂中配合非离子表面活性剂时，也可以 根据含氟前列腺素的浓度适当地增减非离子表面活性剂的配合量，但 从提高含氟前列腺素的水溶性的观点来看，非离子表面活性剂的浓度 优选为含氟前列腺素的浓度的5倍以上，在必须进一步提高水溶性时， 特别优选为10倍以上。
本发明的含有前列腺素F2α衍生物的制品为滴眼剂时，除非离子 表面活性剂之外，还可以配合乙二胺四乙酸、二丁基羟基甲苯等抗氧 化剂，氯化钠、氯化钾、氯化钙、甘油、丙二醇等等渗剂，硼酸、硼 砂、柠檬酸、磷酸氢二钠、ε-氨基己酸等缓冲剂，苯扎氯铵、葡萄 糖酸氯己定、苯索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸乙酯、对 羟基苯甲酸丁酯等防腐剂等制剂上允许的各种添加物。含有含氟前列 腺素的滴眼液的配制方法不需要特殊的手段或操作，可以通过广泛使 用的方法进行配制，另外滴眼液的pH优选为3～8，特别优选为4～7。
在保存稳定性试验项目中详细地说明，如果将含有含氟前列腺素 的水性液体制剂保存于由丙烯成分和乙烯成分的比例为丙烯成分/乙 烯成分＝94.0/6.0～99.5/0.5的丙烯-乙烯共聚物构成的树脂制容器中， 则与将该前列腺素保存于由丙烯均聚物构成的树脂制容器中相比，可 显著地抑制含氟前列腺素的含有率降低。
附图说明
图1为表示实施例的结果的图，表示各成分比例的丙烯-乙烯无 规共聚物制容器及丙烯均聚物制容器中乙烯成分的比例和该化合物 的含有率的关系。
具体实施方式
以下，实施保存稳定性试验(40℃、7天)，详细地说明本发明， 下述试验用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
实施例
[保存稳定性试验]
(1)滴眼液的配制
作为分子内具有氟原子的前列腺素F2α衍生物的代表例，使用16 -苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列 腺素F2α异丙基酯(以下称为“该化合物”)。将该化合物(0.0005％) 及聚山梨酸酯80(0.05％)溶解于精制水中后，配合乙二胺四乙酸二 钠(适量)、浓甘油(适量)及苯扎氯铵(适量)等常用的添加剂等， 得到渗透压约为1、pH约为6的滴眼液。
(2)树脂制容器的制备
本发明的树脂制容器是将丙烯-乙烯无规共聚物(丙烯成分/乙 烯成分＝98.7/1.3、丙烯成分/乙烯成分＝97.4/2.6、丙烯成分/乙烯成分 ＝96.4/3.6)及丙烯均聚物分别采用注-吹塑成型进行成型加工而获得 的。
(3)试验方法
在加入“(1)滴眼液的配制”中得到的滴眼液(110mL)升温至 40℃的玻璃容器中，浸渍“(2)树脂制容器的制备”中得到的树脂 制容器(各7个)，在温度为40℃的条件下保存7天。采用高效液相色 谱法测定保存前后的玻璃容器中该化合物的含量，计算出以保存开始 时作为100％时该化合物的含有率(平均值)。试验结果如图1所示。
(4)讨论
从图1可知，如果将该化合物保存于上述各成分比例的丙烯-乙 烯无规共聚物制的容器中，则与保存于丙烯均聚物制容器中时相比该 化合物的含有率高，前者的容器对该化合物的保存稳定性优异。