相关申请
本美国专利申请要求美国临时申请60/639,328和60/639,344的利 益，两者均于2004年12月27日提交，二者均全文引入以供参考。
发明领域
本发明通常涉及甲状腺激素组合物的新包装，所述新包装任选结 合有氧清除剂，及所述新包装将甲状腺激素组合物例如左甲状腺素(T4) 钠和碘甲腺氨酸(T3)钠储存在少氧环境下保持甲状腺激素随时间的稳 定性及效力的新方法。
发明背景
左甲状腺素(T4)钠和碘甲腺氨酸(T3)钠的甲状腺激素制剂是药物制 剂，可适用于治疗哺乳动物如人和狗的甲状腺机能衰退和甲状腺激素 替代疗法。
甲状腺激素制剂可以用来治疗任何病因的甲状腺功能衰退和缺 失，包括人或动物疾病，例如黏液腺瘤、呆小症和肥胖。
甲状腺机能减退是一种常见病。美国联邦登记(United States Federal Register)有报告指出甲状腺机能减退在成人中患病率占0.5％ 到1.3％。在超过60岁的人群中，原发性甲状腺机能减退的患病率增加 到男性2.7％和女性7.1％。因为先天的甲状腺机能衰退可能导致不可逆 的智力发育障碍，这可以通过早期诊断和治疗来避免，所以对新生儿 此类疾病的筛查在北美、欧洲和日本都是强制性的。
甲状腺激素替代疗法可能是漫长、毕生的努力。剂量根据每个病 人单独确定。总体而言，初始剂量小。剂量逐渐增长直到临床评估和 实验室试验表明获得了最优的反应。进而继续施用维持该反应所需的 剂量。病人的年龄和综合体格条件以及甲状腺机能减退症状的严重程 度和持续时间可以决定初始剂量以及剂量可增加到最终维持水平的速 率。有报道指出剂量的增长在黏液腺瘤或心血管疾病患者中应该非常 缓慢以防止绞痛、心肌梗塞、或中风的发作。
甲状腺激素治疗的正确剂量很重要。治疗不足或过量治疗都可能 对健康产生有害影响。在治疗不足的情况下，可能导致不够最优的反 应和甲状腺机能减退。也有报道治疗不足是降低心脏收缩力和增加冠 状动脉疾病风险的潜在因素。相反地，过量治疗可能导致甲状腺机能 亢进的中毒表现，如心脏疼痛、心悸、或心律失常。患有冠心病的病 人中，特定患者即使小量增加左甲状腺素钠都可能是危险的。
甲状腺机能亢进是骨质疏松症的已知风险因素。数项研究提示， 接受甲状腺激素药物作为替代或抑制疗法的绝经期前妇女中，亚临床 甲状腺机能亢进可能与骨流失有关。为了将骨质疏松症的风险降低到 最小，优选将剂量保持在最低有效剂量。
由于与左甲状腺素钠的过量治疗或治疗不足有关的风险，需要甲 状腺激素产品保持效力和生物利用度随时间的一致性。所述一致性先 前通过在片剂制备过程中保持一致量的活性部分的制造技术，已经获 得最佳实现。
通常，甲状腺激素药物是天然或人工合成制剂，包含有四碘甲状腺 原氨酸(T4，左甲状腺素)或三碘甲状腺原氨酸(T3，碘甲腺氨酸)或两者， 通常是它们的药用盐(如，钠)形式：T4和T3在人的甲状腺中通过碘化 并与酪氨酸偶联而产生。T4含有4个碘原子并由两个二碘酪氨酸(DIT) 分子偶联而成。T3含有3个碘原子并由一个二碘酪氨酸(DIT)分子与一 个单碘酪氨酸(MIT)分子偶联而成。两种激素都以甲状腺球蛋白的形式 储存在甲状腺胶质中。甲状腺激素制剂属于两类：(1)源自动物甲状腺 的天然激素制剂，和(2)合成制剂。天然制剂包括干粉甲状腺剂和甲状 腺球蛋白。
干粉甲状腺剂来自作为人类食物的饲养动物(牛或猪甲状腺)，甲状 腺球蛋白来自猪的甲状腺。美国药典(United States Pharmacopeia，USP) 标准化了天然制剂的总碘含量。甲状腺剂USP含有不少于(NLT)0.17％ 并且不超过(NMT)0.23％的碘，甲状腺球蛋白含有不少于(NLT)0.7％的 有机结合碘。碘含量仅是真实的激素生物学活性的间接指示。
合成形态的T4和T3甲状腺激素有许多生产商提供。例如，碘甲腺 氨酸钠(T3)片剂由King Pharmaceuticals，Inc.，St.Louis，Missouri的旗下 商标Cytomel提供。左甲状腺素钠(T4)由King Pharmaceuticals，Inc.的 旗下商标Levoxyl，Knoll Pharmaceutical，Mt.Olive，New Jersey的旗 下商标Synthroid，以及Jerome Stevens Pharmaceuticals，Bohemia，New York的旗下商标Unithroid提供。另外，左甲状腺素钠的兽医用制剂 由Virbac，a.k.a.PM resouces，Inc.，St.Louis，MO的旗下商标Soloxine提供。
Levoxyl(左甲状腺素钠片剂，USP)含有合成的晶态L-3，3’，5，5’-四 碘甲状腺原氨酸钠盐[左甲状腺素(T4)钠]。如上所述，Levoxyl中合成 的T4与人甲状腺所产生的相同。Levoxyl中左甲状腺素(T4)钠的经验式 为C15H10I4NNaO4·H2O，分子量为798.6g/mol(无水)，结构式如下：
众所周知，甲状腺激素药物的稳定性很差，也就是说，它们是吸 湿的，在有水分或光的情况下会降解，并且在高温条件下也会降解。 存在药用赋形剂时，不稳定性尤其显著，所述赋形剂例如碳水化合物， 包括乳糖、蔗糖、葡萄糖和淀粉，以及某些染料。例如见美国专利 5,225,204，第1栏第20-35行，以及第2栏第32-35行。另外，美国专 利6,190,696和Won，Chong-Min，Pharmaceutical Research， 9(1)：131-137(1992)提出，氧化可能促使左甲状腺素降解。
剂量要求的苛刻性质、以及通用药物制剂中活性成分的缺乏稳定 性，均导致稳定性危机，这对大多数处方性的甲状腺药物制品有不良 影响。例如见，62Fed.Reg.43535(Aug，14，1997)。
因此，为了进一步提高对甲状腺功能不足病人的护理质量，重要 的是要提供能在宣称的保存期内效力一致的甲状腺激素药物治疗。这 将使内分泌学家或治疗医师能更好地确定患者的药量，而无需顾虑甲 状腺素批次的变化会导致临床变化和能引起入院治疗的患者明显不适 或不良事件。因而，人们期待，上市一种稳定化剂量的甲状腺激素组 合物，例如左甲状腺素和碘甲腺氨酸，它们较先前组合物在保质期内 或延长的保质期内能够更好保持效力和稳定性，从而能用于治疗人或 动物的甲状腺激素缺乏。
已有很多尝试用于改进甲状腺激素产品的稳定性。见6,399,101， 6,056,975。美国专利6,555,5 81(‘581专利)代表了改进左甲状腺素钠稳 定性的进一步努力。‘581专利在这里以其全文引入作为参考。
现有技术中仍然存在大量更稳定的甲状腺激素组合物，能用来治 疗人或动物的甲状腺激素缺乏，所述组合物中的甲状腺激素保持稳定， 在保质期内效力一致，并较先前的甲状腺激素组合物有更长的保质期。 这类甲状腺激素组合物使内分泌学家或治疗医师更好地确定患者的药 量，而无需顾虑甲状腺激素组合物随时间发生的变化会导致临床变化 和能引起入院治疗的患者明显不适或不良事件，从而能提高甲状腺功 能不足患者的护理质量。
发明概述
本发明由于发现了一种新的包装，和包装及储存口服甲状腺激素 药物组合物如左甲状腺素(T4)和/或碘甲腺氨酸(T3)的新方法，其在甲状 腺激素药物组合物的延长的保质期内，改良了甲状腺激素药物的稳定 性并保持其效力，从而克服并减轻了甲状腺药物领域的上述稳定性相 关的缺陷和劣势。现已发现氧是在此类药物的储存期内降解甲状腺激 素的罪魁祸首，上述目的可以通过在包装和保质期内减少甲状腺激素 暴露于大量氧中而得以实现。现已发现当本发明的甲状腺激素药物组 合物在氧减少的环境中被包装及储存，尤其是当与现有技术的包装及 储存环境相比时，甲状腺激素稳定性及效力一致性会得到意外的改善 并能在药物产品的延长的保质期内维持。由此，采用本发明的方法包 装及储存的左甲状腺素药物组合物，将较先前的组合物更为优越，这 是因为它们与采用现有方法包装的同样组合物相比，能在更长的一段 时间内维持更高百分比的标示效力。
总体而言，本发明涉及一种固态甲状腺激素药物组合物，其能随 时间维持稳定性和效力，如左甲状腺素(T4)钠和/或碘甲腺氨酸(T3)钠， 特别地是，包括药学活性的甲状腺激素药物成分如左甲状腺素(T4)钠和 /或碘甲腺氨酸(T3)钠或其混和物的速释、稳定化的药物组合物。本发明 涉及天然和人工的甲状腺药物产品，包括但不限于：(1)来自驯养动物 如牛或猪甲状腺的干粉甲状腺剂的天然来源，和来自猪甲状腺的甲状 腺球蛋白，和(2)人工合成的形态，如碘甲腺氨酸钠(T3)(以商标Cytomel提供)以及左甲状腺素钠(T4)(以Levoxyl，Synthroid，Unithroid，和 Soloxine商标提供)。优选但不是必需地，该新型药物组合物采用固体 剂型口服给药，如片剂。
本发明的公开文本所通篇采用的，术语“稳定性”和“效力”均 用来指保留在药物组合物内的活性物质的量。本公开文本中的数据来 自通过对稳定性和效力进行的分析。为了本公开的目的，术语“稳定 性”和“效力”可以互换使用。
本发明也提供随时间维持稳定化的甲状腺激素组合物及其效力的 方法，如左甲状腺素(T4)钠和/或碘甲腺氨酸(T3)钠，其包括在氧减少的 环境中包装及储存此类组合物。
本发明的公开文本所通篇采用的，测量单位微克(10-6g)可缩写成 “mcg”或“μg”，并且这两个词在这里可以互换使用。
本发明的所述药物组合物尤其可用于，在任何病因的甲状腺机能 衰退中作为替代或补充疗法。
令人吃惊地，现已发现包装及储存所述药物组合物的优选方式能 保证该组合物随时间维持更稳定，因而与采用现有方法包装及储存的 现有药物组合物相比，能提供更好的保质期及效力。
此类甲状腺激素组合物的活性成分的稳定性增加是通过在氧减少 的环境下包装和储存甲状腺激素组合物而产生。为了实现上述目的， 甲状腺激素组合物可以在多单位不透氧容器内包装及储存，所述容器 例如PET容器，其带有减少或最小的顶隙空间，用于减少包装容器的 顶隙空间内存在的氧，及用于减少氧从包装容器壁渗入，从而减缓或 杜绝在延长的保质期内由于氧导致的降解。
针对包装内部的气氛条件，在本发明的公开中，术语“氧减少的 环境”和“氧减少的条件”可以互换使用。
根据本发明的包装及储存新方法，可以基本防止产品在延长的保 质期内效力的损失，所述延长的保质期如大约18个月或更长。
本发明的一个方面，左甲状腺素药物组合物放置并密封在不透氧 的容器内，不透氧的原因在于所述容器在容器壁上带有一个氧阻隔层。 所述包装方法在容器内部产生了氧减少的环境，从而显著降低了药品 在保质期或储存时接触的氧量。由于现已确定氧是左甲状腺素药品效 力损失的元凶，像热、光和水分一样，减少对氧的接触能出乎意料地 使药品在延长的保存期内维持效力水平，如大约18个月或更久，这比 以现有技术的方法储存同样的左甲状腺素组合物所能维持的效力水平 要更高。而且本发明人意外地发现，减少左甲状腺素药品在储存期内 暴露于氧的时间，保质期可以维持至少约18个月而不会对效力一致性 有不良影响，如，产品在保质期内效力的损失少于大约平均每月0.4％ 的效力。
本发明人相信，在包装好的甲状腺激素组合物中有两种来源的氧 能导致甲状腺激素降解：(1)容器密封时，留在容器空腔内(顶隙空间) 的氧，和(2)在容器密封后，随时间透过容器材料的氧。可以计算甲状 腺激素组合物接触的氧。此类计算基于甲状腺激素组合物的储存时长、 容器的具体尺寸和所用材料的类型、以及容器中放置的甲状腺激素组 合物的几何形状和储存量。
实施本发明时，已经发现通过将甲状腺激素药物组合物包装在以 不透氧材料制成的容器内，如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)容器，则在 保质期内稳定性得到维持，同时效力损失显著降低。进一步发现在药 品被包装时使顶隙空间最小化，能改善稳定性和效力的保持。还发现 在氧减少的环境下包装甲状腺激素组合物，如采用惰性气体如氮，则 在保质期内组合物的稳定性得到维持，并且性能损失显著降低。
因此在本发明的优选实施方案中，当左甲状腺素组合物储存在密 封的不透氧容器如PET容器中时，在加速老化条件下、距离左甲状腺 素组合物制造出来的第一天大约90天的保存期后，左甲状腺素组合物 的稳定性或效力损失通常平均不超过大约4％，而在常规保存条件下、 距离左甲状腺素组合物制备出来的第一天大约18个月的保存期后，通 常平均不超过大约4-5％。已经发现这一结果是预料不到和显著的改善， 尤其是当其与储存在同样条件但是是密封的透氧容器如高密度聚乙烯 (HDPE)容器中的相同左甲状腺素组合物的稳定性或效力的损失相比较 时。
因此，本发明的一个目的是提供在氧减少的环境下如在不透氧容 器中，包装和储存左甲状腺素药物组合物的新方法，以维持左甲状腺 素药物组合物在延长的保质期内的稳定性和效力。此类氧减少的环境 也可以通过在放入药物并密封容器前，以惰性气体如氮清洗不透氧容 器中而产生。
本发明的另一个目的是通过在氧减少的环境下的包装和储存，提 供在延长的保质期内维持稳定性和效力的左甲状腺素药物组合物。
从下列基于说明的目的而选择，并以附图和实施例的方式显示的 实施方案的具体描述中，可以对这些和其他目的、特征、和本发明的 有益效果有更好的理解和体会。应该理解，特定的说明本发明的实施 方案仅为示例，并不认为是对本发明的限制。
附图简述
本发明的上述和其他目的、有益效果和特征，以及上述的实现方 式，在考虑下文的发明具体描述、并结合说明某些例示性实施方式的 附图时将变得更为显而易见。
图1是表格，显示了经4个月收集的数据，说明在加速老化(AA) 条件下(40℃±2℃，75％RH±5％，15 HPDE和10 PET瓶)，左甲状腺 素药物组合物片剂包装在带有1g干燥剂的40cc HDPE容器内时，它的 稳定性概况。AA条件在0，1，2，3和4个月的时间间隔时测量。
图2是表格，显示了经4个月收集的数据，说明在加速老化(AA) 条件下(40℃±2℃，75％RH±5％，15 HPDE和10 PET瓶)，左甲状腺 素药物组合物片剂包装在带有1g干燥剂的60cc PET容器内时，它的稳 定性概况。AA条件在0，1，2，3和4个月(123天)的时间间隔时测 试。
图3是表格，显示了经18个月收集的数据，说明在控制的室温 (CRT)条件下(25℃±2℃，60％RH±5％，40 HDPE和20 PET瓶)，左 甲状腺素药物组合物片剂包装在带有1g干燥剂的40cc HDPE容器内 时，它的稳定性概况。CRT样品在如下时间间隔时测试：0，1，2，3， 4，6，8，9，12，15和18个月。
图4是表格，显示了经18个月收集的数据，说明在控制的室温 (CRT)条件下(25℃±2℃，60％RH±5％，40 HDPE和20 PET瓶)，左 甲状腺素药物组合物片剂包装在带有1g干燥剂的60cc PET容器内时， 它的稳定性概况。CRT样品在如下时间间隔时测试：0，1，2，3，4， 6，8和9，12，15和18个月。
图5是本发明所构思装填后的多单位或多剂量药物储存瓶或容器 的截面图。
图6揭示了左甲状腺素药物组合物包装在瓶中经过28天的效力研 究数据(以标示％(％Label Claim)测量)，所述包装瓶在密封前以氮气清 洗从而从瓶中排除氧气，并在强制降解研究条件(60℃±2℃)下储存。 样品在0，7，14，21，28天时测试。
图7揭示了左甲状腺素药物组合物包装入PET和HDPE瓶中，并 控制在加速老化(AA)(25℃±2℃，60％RH±5℃，40 HDPE和20 PET 瓶)和控制的室温条件(CRT)(40℃±2℃，75％RH±5℃，40 HDPE和 20 PET瓶)下，经过18个月的效力研究数据(以标示％测量)。AA样品 在0，1，2，3，和4个月时测试，而CRT样品在0，1，2，3，4，6， 8，9，12，15和18个月时测试。
图8揭示了包装于含有氧清除剂的HDPE瓶中的左甲状腺素药物 组合物，在加速老化(AA)(25℃±2℃，60％RH±5％)的条件下，经过3 个月的效力研究数据(以标示％测量)。
图9揭示了25μg强度的左甲状腺素药物组合物片剂在氧减少的条 件下包装于PET瓶中，和在周围环境条件下包装于HDPE瓶中时，以 标示％测量的效力研究数据。样品置于加速老化(AA)条件(40℃±2℃， 75％RH±5％)并在0，1，2，和3个月时测试。
图10揭示了300μg强度的左甲状腺素药物组合物片剂在氧减少 的条件下包装于PET瓶中，和在周围环境条件下包装于HDPE瓶中， 以标示％测量的效力研究数据。样品置于加速老化(AA)条件(40℃±2 ℃，75％RH±5％)并在0，1，2，和3个月时测试。
图11揭示了125μg强度的左甲状腺素药物组合物片剂在氧减少 的条件下包装于PET瓶中，和在周围环境条件下包装于HDPE瓶中， 以标示％测量的效力研究的数据。样品置于加速老化(AA)条件(40℃±2 ℃，75％RH±5％)并在0，1，2，和3个月时测试。
图12揭示了将左甲状腺素药物组合物片剂，在氧减少的条件下包 装于PET瓶中、和在实施例VIII的氧减少的条件下包装入HDPE瓶中， 针对25、125和300μg强度的组合数据的平均值，以标示％测量的效力 研究数据。样品置于CRT条件(25℃±2℃，60％RH±5℃)并在0，1， 2，3，6，9，12个月时测试。提供所有不同剂量的平均值。
发明详述
通过例述并提供对本发明及其众多附带优点的更完整评价，给出 关于甲状腺激素药物的包装和储存的下列具体描述。所述组合物可以 用于温血动物，尤其是人和孩子。
药物组合物
正如所讨论的，本发明涉及速释或控释形式的固态、稳定化的药 物组合物，其包括药学活性的甲状腺激素药物成分，如左甲状腺素(T4) 钠和/或碘甲腺氨酸(T3)钠，优选口服固态速释剂型，其在保质期或延长 的储存期间内维持标明的效力。本发明还提供包装和储存此类组合物 的方法以及储存此类组合物的包装构造。
与本发明相关的其他背景信息在美国临时申请60/269,089中公 开，标题为Stabilized Pharmaceutical and Thyroid Hormone Compositions and Method of Preparation，由Franz，G.A等于2001年2月15日提交。 所述临时申请的公开内容在这里以全文引入作为参考。
为了强调本发明的意义，已经确定，在加速条件下实施例I中的 左甲状腺素组合物当储存在目前采用的100粒的多单位HDPE容器内 时，平均效力损失在90天内为大约9.8％，而在控制的室温条件下实施 例I中的左甲状腺素组合物当储存在目前采用的100粒和1000粒的多 单位HDPE容器内时，平均效力损失在大约18个月内为大约9.8％到大 约12.6％之间。明显相反的是，实施例I中的左甲状腺素储存在100粒 的多单位PET容器内时，在90天的加速稳定性中平均效力损失仅为大 约7.3％，而实施例II中的左甲状腺素组合物储存在150粒的多单位PET 容器内时，经过18个月CRT，平均效力损失仅为大约6.2％。
效力可通过本领域公知方案的一种或其组合来评估，例如见USP。
当甲状腺激素组合物采用本发明的方法来包装时，它们拥有改进 的包装后效力，在加速老化(AA)条件下储存90天之后与同样的组合物 储存在加速老化条件下但却在密封透氧容器如HDPE容器内相比，效 力大约比后者高3％-4％，例见图1-4。
本发明在一个实施方案中，涉及采用这里描述的包装和储存的药 物产品，此类产品是固体剂型，例如舌下锭剂、含服片剂、口服锭剂、 栓剂或压缩片剂。所述药学活性成分可以与β形态的微晶纤维素、任 选与其他赋形剂进行干混，从而形成合适的固体剂型。
包装
本发明也涉及采用氧阻隔层消除或减少甲状腺激素药物组合物暴 露于氧中。如上所述，在透氧容器如普遍用于包装甲状腺激素组合物 的HDPE瓶中，有两种主要的氧来源：(1)密封时留存在顶隙空间的氧 和(2)随时间透过容器壁进入的氧。密封时留存在瓶子顶隙空间的氧可 以解释药物产品初始的快速效力损失。现已发现当顶隙空间内的氧被 消耗后，左甲状腺素的降解速率会变慢，左甲状腺素的大量降解由于 氧通过容器壁进入而继续。因此，现已发现阻止药物产品接触氧的有 效方法是提供对氧侵入包装内的阻隔层。
本发明在另一个实施方案中提供了一种药物包装，其包括密封的 不透氧容器。本发明的一个实施方案中，所述密封容器包括具有中空 内部的容器体以及开口。所述容器可以是不同尺寸和形状的瓶子。在 一个优选的实施方案中，容器是40cc的布莱克(blake)瓶。容器的尺 寸和形状决定了容器的容积。有代表性的计算60cc布莱克PET容器和 40cc圆形HDPE容器的实际容积如实施例II所示。容器也可以包括多 个独立包装的单位剂量，如泡罩包装。
本发明构思的装填后的多单位或多剂量药物储存瓶或容器的例子 如图5所示。图5中，瓶或容器1显示带有填塞物2和合适位置的罩、 帽或盖3。填塞物2的插入可以通过任何合适的体系如美国专利号 2,895,269中教导的方法实现，所述美国专利在这里全文引入作为参考。 如图5所述，药物瓶1带有外壁4，其形成中空的瓶颈5和瓶体6。中 空瓶颈5和瓶体6形成中空内部7用来储存多单位或多剂量药物8。螺 纹9沿着瓶颈5外部延伸并在瓶脊10或其附近停止。对瓶脊10的密 封是抗干扰的气密密封物13，其由任何合适的氧不透性材料制成，包 括但不限于这里所述的材料。
与本发明一致，药物储存瓶或容器1的中空瓶颈5、瓶体6和外壁 4也可以由任何合适的不透氧材料制成，如PET或其它这里描述的材 料。与本发明一致的还有相对于药物甲状腺激素产品8(如片剂，囊片， 胶囊，颗粒等)的中空瓶颈5的内部中空区域或顶隙空间14。装填药物 的尺寸优选尽可能最小，从而在以气密密封物13和带有能与瓶颈5外 表面的螺纹9匹配的螺纹15的螺帽或盖3密封之后，捕集在顶隙空间 14内的氧的体积达到尽可能最紧缩量。进一步，如图5所示，本发明 构思在装入药物甲状腺激素产品8(如片剂，囊片，胶囊，颗粒等)之后， 在中空内部7和中空瓶颈5中使用填塞物2。而填塞物2可以由任何合 适的材料制成，如棉或聚合纤维，填塞物2优选地由氧清除剂、不透 氧材料和/或抗-氧化剂材料制成或涂敷，包括但不限于这里描述的，并 且在装入药物甲状腺激素产品8(例如片剂，囊片，胶囊，颗粒等)后， 以充分尺寸来填满中空内部7和中空瓶颈5中的顶隙空间14，从而进 一步减少顶隙空间14中的氧量，瓶1用气密密封物13和帽3密封。
因此，对本领域技术人员而言很明显，本发明的容器是特别设计 来减少和降低在储存固态口服药物过程中的氧接触，所述固态口服药 物为如下形式，如片剂，胶囊，颗粒，粉末或囊片，在装入药物产品 8(如片剂，囊片，胶囊，颗粒，粉末等)并用气密密封物13和帽3密封 瓶1后，它们在储存期间对氧敏感。同样显而易见的是，本发明的容 器是设计来分配此类固态口服药物，并能在初次开启后有效地重新密 封。
在本发明的优选实施方案中，散装或多单位储存瓶设计有最小限 度的顶隙空间，以便减少储存过程中顶隙空间的存氧量以及在储存过 程或保质期内接触的总氧量。
瓶子顶隙空间的氧量可以根据瓶子的实际容积和瓶中片剂的数量 来计算。100片剂的40cc瓶和150片剂的60cc瓶的代表性顶隙空间氧 量计算如实施例II的表3所示。
进入瓶子的氧也可以计算，并且它是由瓶子的表面积和构造材料 所决定的。构造材料可以是树脂。每种构造材料都有本领域技术人员 所公知的氧传送速率，而计算进入的氧量是氧传输速率、暴露时间和 表面积的乘积。100片剂的40cc瓶和150片剂的60cc瓶的代表性进入 氧量计算如实施例II的表4所示。
在本发明的一个优选实施方案中，容器体由不透氧材料形成。所 述材料可以是稀释聚合物。在本发明中使用的合适聚合物包括任何热 塑性均聚物或共聚物。聚合物的例子包括但不限于，聚对苯二甲酸乙 二酯(不定向PET，定向PET或PETG)，聚萘二甲酸乙二酯(PEN)，聚 萘二甲酸乙二酯共聚物(如，PEN与约10％到25％比例的PET共混， -Shell Chemical，Eastman Chemical and Amoco)，尼龙，氯聚乙烯，聚偏 二氯乙烯，聚四氟乙烯，聚丙烯，聚苯乙烯，聚碳酸酯，乙烯共聚物(如 乙烯-醋酸乙烯酯，乙烯-丙烯酸或甲基丙烯酸烷酯，乙烯-丙烯酸或甲 基丙烯酸，乙烯-丙烯酸或甲基丙烯酸离聚物)聚酰胺(如尼龙6，尼龙 66和尼龙612)聚对苯二酸丁二酯，聚对苯二酸丙二酯，聚偏二氯乙烯， 聚丙烯酰胺，聚丙烯腈，聚乙酸乙烯酯，聚丙烯酸，聚乙烯基甲基醚， 聚乙烯，聚丙烯，乙烯-丙烯共聚物，聚(1-己烯)，聚(4-甲基-1戊烯)， 聚(1-丁烯)，聚(3-甲基-1-丁烯)，聚(3-苯基-1-丙烯)，聚(乙烯基环己烷) 和能够实现本发明目的的任何其他合适聚合物。还可以采用不同聚合 物的共混物。不同材料的氧传输速率，包括上面列出的不透氧材料， 可以在本领域找到，如， www.palimpsest.stanford.edu/waac/wn/wn14/wn14-2/wn14-2c.html，在这 里它以一个整体引入作为参考。
氧清除剂的一个例子在美国专利申请2003010872中描述，它在此 以其整体引入作为参考。本发明构思的其他容器和除氧材料的例子包 括由Constar Technologies，Inc.制造、出售和/或配销的那些。特别适合 的是Conster International的保护性阻隔层技术，如StarShield阻隔层 技术，OxbarTM清除技术，阻隔层标签技术，和MonOxbarTM技术，它 是Constar的OxbarTM氧清除材料与PET的单层共混物，用于氧敏感产 品。见Business Wire，Inc.，Constar Announces Completion of the FDA’s Food Contact Notification Process for MonOxbar Monolayer Oxygen Scavenging Technology，2004年6月14日，和美国专利5,049,624；和 5,021,515，其内容全文引入作为参考。用于本发明构思的容器的其他 除氧材料和技术的例子包括在下列美国专利中描述的：6,709,724； 6,656,383；6,558,762；6,509,436；6,506,463；6,465,065；6,391,406； 6,365,247；6,083,585；5,759,653；5,492,742；5,364,555；和5,202,052； 工作论文The PotentialImpacts of Plastic Beer Bottle on Plastics Recycling，The Plastics Redesign Project，pp1-12(1999年1月)，
http://216.239.39.104/search？q＝cache:FlskteVplc1J:www.ena.gov/ep aoswer/non-hw/reduce/epr/pdfs/beer.pdf+constar+and+label+and+oxygen +ingress&hl＝en&ie＝UTF-8，
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http://www.packstrat.com/FILES/HTML/Marketing and Tech Studies/studies-library/0，8001，，00.html#barrierenhancing，其内容在这里 整体引入作为参考。
本发明的容器也可以包含与一个或多个其他层组合的一个或多个 氧阻隔层，例如由StarShield阻隔层技术所提供，其相互结合而对氧不 渗透。此类多层容器的例子在美国专利6,517,776 B1和美国专利申请 20010023025和20020155233中进行了描述，其内容在这里以其整体引 入作为参考。本发明还构思，对由所述材料提供的容器或阻隔层保护 可以补充包装材料的附加层、氧阻隔层标示、氧阻隔热缩塑料包、氧 阻隔涂层或添加氧清除剂。例如，氧清除剂如Oxbar氧清除剂材料， 可以通过用除氧聚合物构建包装壁来自我整合到包装结构中。氧清除 剂可以放置于整个容器壁或放置在容器侧壁的许多层之间的独立层 中。另外一个例子是氧阻隔层标示、薄膜或涂层，如喷雾涂料(如，PPG 的Bairocade，Amcor的Container Packaging喷雾涂料，SIPA的喷雾涂 料，和MicroCoating Technologies的喷雾涂料)和化学蒸汽沉积涂层(如， Sidel的Actis，Kirin的Plasma Nano Shield，Tetra Pak的Glaskin，Krones 的BestPET(加上Topcoat)，Dow的Vaspor Phase Plasma，和Schott的 HiCoTec-Vaspor Phase Plasma和HiCoTec)置于如容器的内部和/或外部 上，以阻止储存过程中的氧进入。举例说明，一种此类喷雾涂料是由 环氧胺制成，它是一种能喷雾到容器外侧呈大约6微米厚的热固性树 脂。这种喷雾涂料在PPG旗下商标BairocadeTM下有售，如上说明。在 另一个例子中，可将碳的透明层应用到容器内侧以防止在储存期间氧 的进入。该项技术和产品被称为“等离子增强的化学蒸汽沉积”并由 Kirin Brewery(日本)所采用。在另外一个例子中，容器可以包含氧阻隔 热缩塑料包，在装入产品和密封容器之后，以进一步排除在储存期间 氧的进入。此类热缩塑料包的一个例子是CryovacBDF-2001氧阻隔热 缩包装膜，由Cryovac Sealed Air Corporation制造并销售，本领域作为 CryovacOxvgen/Aroma Barrier Film而公知。必须理解，这里提到的容 器壁也可以指容器的盖子、瓶颈、顶面和/或底面和/或其内和/或外壁。 通过将氧清除剂与包装结构结合，本发明提供了在氧能透过包装壁的 情况下截断和清除氧的方法。
术语“氧清除剂”或“除氧”在这里的含义很广，指任何能与氧 反应的材料或化合物(包括抗氧化剂)及其任何混合物和组合物。这里使 用的术语“抗氧化剂”指能与氧发生反应的酶或其他有机分子。
根据本发明的除氧材料可以包括除氧粒子。合适的除氧粒子包括 至少一种能与分子氧反应的材料。优选地，选择与氧反应不会太快而 导致无法操作的材料。因此，优选那些在与分子氧接触时不易爆炸或 燃烧，并且在保质期内都有效的稳定除氧材料。优选地，除氧粒子包 含选自钙，镁，钪，钛，钒，铬，锰，铁，钴，镍，铜，锌，银，锡， 铝，锑，锗，硅，铅，镉，铑，和其组合的除氧元素，和任何适用于 在需要的情况下在容器储存时间有效清除氧的材料，从而使甲状腺药 物如左甲状腺素不会受到不良影响，并使本发明的目的不会在本发明 的药物组合物中失败。
更优选，除氧粒子包含除氧元素，选自例如钙，镁，钛，钒，锰， 铁，钴，镍，铜，锌，和锡。可以理解，这些除氧元素可以作为混合 物、在化合物中如氧化物和盐、或与其它元素结合而存在，只要除氧 元素能与氧分子反应、但不会与甲状腺药物反应、也不会使甲状腺药 物降解或失活即可。包含至少一种除氧元素的金属合金也可能适用。 此类粒子的使用进一步在美国专利申请2003010872中得到描述，其内 容在这里整体引入作为参考。
本发明也构思了可以包含至少两种或多种氧除材料的容器，其中 每种材料拥有不同的除氧性能，正如美国专利申请20020155233所描 述，其内容在这里整体引入作为参考。
另外的除氧组合物、包装、和制造它们的方法在如下美国专利申 请中公开：20030031814，20030183801，20030207058，20020155236， 20020183448，20040048011，20030193038，20030157283， 200201769953，20030012896，20030031815，20030045640，和 20030045641，其内容在这里整体引入作为参考。
通过依照本发明的说明，可以通过引入无机粉末和/或盐来制备除 氧容器外壁。粉末可以是还原的金属粉末，如还原的铁粉。
在本发明的一个优选实施方案中，包装壁的氧清除剂与过渡金属 盐结合来催化聚合物材料的除氧性能。适用的催化剂包括那些能很容 易在至少两种氧化态间转换的元素。见Sheldon，R.A；Kochi，J.K； “Metal-Catalyzed Oxidations of Organic Compounds”Academic Press， New York，1981，在这里整体引入作为参考。
这里使用的术语“过渡金属盐”包含选自元素周期表第一，二和 三过渡系列的元素，尤其是能促使氧清除的元素。这种过渡金属盐可 以是促进或赋予壁中的组合物清除氧的形式。不是为了限定本发明， 一种可能的机制是过渡元素能轻易地在至少两种氧化态间转变并且促 进自由基的形成。合适的过渡金属元素包括但不限于锰II或III，铁II 或III，钴II或III，镍II或III，铜I或II，铑II，III或IV，和钌。
当将过渡金属元素引入组合物中后，过渡金属元素的氧化态并不 必然是其活性形式。仅在需要组合物清除氧的时候或稍前的时候才需 要使过渡金属元素以活性形式出现。
发明人相信合适的过渡金属元素的反离子是有机或无机阴离子。 这些可能包括但不限于氯酸根，醋酸根，硬脂酸根，油酸根，棕榈酸 根，2-乙基己酸根，柠檬酸根，乙醇酸根，苯甲酸根，新癸酸根或环烷 酸根。优选有机阴离子。尤其优选的盐包括2-乙基己酸钴，苯甲酸钴， 硬脂酸钴，油酸钴和新癸酸钴。所述过渡金属元素也可以作为离聚物 引入，在这种情况下，需要使用聚合的反离子。
本发明的氧清除包装物的壁可以仅由聚合物和氧清除剂如过渡金 属催化剂组成。然而，还可以添加如光引发剂这样的组分，来促进和 控制氧清除性能的开始，并减少金属催化剂的活化时间，只要此类组 分的添加对药物复合物中的甲状腺药物包括左甲状腺素不会产生不良 作用或使本发明的目的失败。举例来说，可以往氧清除组合物中添加 光引发剂或不同的光引发剂的共混物，特别是当在加工期间添加了抗 氧化剂以防止组合物过早氧化时。
合适的光引发剂是本领域公知的并已公开在如美国专利5,981,676 中，其全文引入作为参考。光引发剂的例子包括但不限于苯甲酮，邻 甲氧基-苯甲酮，苯乙酮，邻甲氧基-苯乙酮，苊醌，甲基乙基酮，苯戊 酮，苯己酮，α-苯基-苯丁酮，对吗啉并苯丙酮，二苯并环庚酮，4-吗 啉并苯甲酮，安息香胶，安息香甲基醚，4-邻-吗啉并脱氧安息香胶， 对二乙酰基苯，4-氨基苯甲酮，4’-甲氧基苯乙酮，取代和未取代蒽醌， α-四氢萘酮，9-乙酰基菲，2-乙酰基菲，10-噻吨酮，3-乙酰基菲，3-乙 酰基吲哚，9-芴酮，1-二氢茚酮，1，3，5-三乙酰基苯，噻吨-9-酮，氧杂 蒽-9-酮，7-H-苯并[de]蒽-7-酮，安息香四氢吡喃基醚，4，4’-双(二甲氨 基)-苯甲酮，1’-萘乙酮，2’-萘乙酮，萘乙酮和2，3-丁二酮，苯并[a]蒽-7，12- 二酮，2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，α，α-二乙氧基-苯乙酮，α，α-二丁氧 基苯乙酮等。产生单重态氧的光敏化剂如Rose Bengal、亚甲兰、和四 苯基卟吩也可以作为光引发剂。聚合物引发剂可以包括聚乙烯一氧化 碳和低聚[2-羟基-2-甲基-1-[4-(‘1-甲基乙烯基)苯基]丙酮]。采用光引发 剂可以提供更快更高效的氧清除性能。当使用光化辐射(下文描述)时， 引发剂也可以在较长波长处提供引发，这被认为产生的花费更少且更 无害。美国专利6,517,776B1详细描述了使用苯甲酮衍生物和长波长吸 收剂来作为光引发剂，其在这里整体引入作为参考。
当使用光引发剂时，相信它的首要功能是在暴露于辐射时增强和 促进氧清除的引发。光引发剂的量可以变化。相信其引入量依赖于所 存在单体的量和类型、所用辐射的波长和强度、所用抗氧化剂的性质 和量、所用光引发剂的类型，以及它不利地影响甲状腺药物的能力。 光引发剂的量也依赖于如何使用清除组合物。举例而言，如果光引发 剂涂布组合物被置于某一层之下，该层对采用的辐射有点不穿透，就 需要使用更多的引发剂。然而，就大多数目的而言，使用时光引发剂 的量在总组合物重量的0.01％到10％的范围内。氧清除的引发可以通过 将包装物品暴露于光化或电子束辐射下而实现，如下描述。
抗氧化剂也可以被引入瓶壁中，从而在混配和成形过程中控制组 分的降解。这里所定义的抗氧化剂，是能够抑制甲状腺药物氧化性降 解或聚合物交联的任何材料。通常，添加此类抗氧化剂来促进聚合材 料的加工和/或延长其使用寿命。合适的抗氧化剂可以包括抗坏血酸， 维生素E，lrganox.RTM，1010，2，6-二(叔丁基)4-甲基-苯酚(BHT)，2，2’- 亚甲基-双(6-叔丁基-对甲酚)，三苯基亚磷酸酯，三(壬基苯基)亚磷酸酯， 四-双亚甲基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-丙酸酯甲烷和双月桂基硫代二 丙酸酯。
与本发明有关，抗氧化剂可以在无辐照情况下延长氧清除的诱导 期。当需要通过包装物品来开始氧清除时，即可将包装物品(和任何引 入的光引发剂)暴露于辐射，只要此类辐射不会不利地影响药物组合物 中的甲状腺药物如左甲状腺素，或使本发明的目的失败即可。
可存在的抗氧化剂的量，也会对氧清除带来影响。如前面提到的， 此类材料通常存在于可氧化的有机化合物或结构聚合物中，以阻止聚 合物的氧化或凝胶化。通常，抗氧化剂的存在量可以为约0.01到1重 量％。然而，可以添加额外量，例如在需要适应如上所述的诱导期的时 候。
当抗氧化剂被包含作为包装的一部分时，它的用量要能够在成形 和加工期间防止甲状腺药物以及所得共混物中存在的其他材料的氧 化。优选地，发生氧化引发后，其量应当少于能够干涉所得层、薄膜 或物品的清除活性的量。所需的特定量依赖于组合物的特定组分、使 用的特定抗氧化剂、用来形成成形物品的热处理的程度和量、以及应 用于引发氧清除的辐射剂量和波长，并可由传统方法确定该量。通常， 其存在量为约0.01到1重量％。
其它可能包括在容器壁内的添加剂包括但不必然限于填料，颜料， 染料，稳定剂，加工助剂，增塑剂，阻燃剂，抗雾剂，抗冲改性剂， 表面润滑剂，脱模剂(denesting agent)，稳定剂，结晶助剂，紫外线吸 收剂，催化剂失活剂，着色剂，成核剂，乙醛还原剂，再加热还原剂， 支化剂，发泡剂，加速剂，和任何其它合适的材料，只要它不会在本 发明的药物组合物中不良影响甲状腺药物如左甲状腺素即可。
本发明构思了一种能在容器内部、药片上面作为填充物的合适软 填塞物，如前所述。由于药片的量少于瓶或容器的容量，习惯插入此 类软填塞物占据药片顶部和容器顶部之间的空间，以防止药粒在容器 内碰撞滚动，或者在运输或平常操作时由于药片会在部分填满的容器 内自由地来回移动而导致的可能碎裂的机会。此类填塞物可以是小团 棉花或其它合适材料。本发明构思此类填塞物可以用来填充并减少顶 隙空间的氧。本发明进一步构思此类软填塞物可以结合有这里描述的 氧清除材料。
任选地，含有促进氧清除的过渡金属催化剂的聚合物可以暴露于 光化辐射中，从而在氧清除发生之前减少可能有的诱导期，前提是这 么做不会不利地影响本发明药物组合物中的甲状腺药物包括左甲状腺 素，或使本发明目的失败。一种通过将含有可氧化有机化合物和过渡 金属催化剂的薄膜暴露于光化辐射中的引发氧清除的方法由美国专利 5,211,875所论述，其公开内容在这里整体引入作为参考。特别优选本 发明的组合物在没有光化辐射的情况下有长诱导期，但当暴露于光化 辐射后只需要短时间甚至不存在诱导期。由光化辐射激活的组合物的 储存无需特别的制剂或储存要求，如包装好或保存在氮气环境下。此 类组合物在被光化辐射激活后维持高的清除氧能力。因此，氧清除可 以在需要的时候进行激活。
本发明采用的辐射可以是光，如波长范围在大约200到大约750 纳米(nm)的紫外线或可见光，优选的波长在大约200到600nm，最优 选的是从大约200到400nm。采用这种方法时，优选将氧清除剂曝光 于至少1焦耳/克清除组合物下。典型的曝光量是在10到2000焦耳/克 的范围内。辐射也可以是剂量在大约2到200kGy的电子束辐射，优选 在大约10到100kGy。其它辐射源包括电离辐射如γ、X-射线和电晕放 电。曝光时间依赖于各种因素，包括但不限于所用光引发剂的量和类 型、要曝光的层的厚度、居间层的厚度和不透明度、存在的抗氧化剂 量、和辐射源的波长和强度。加工过程中加热聚烯烃和类似聚合物(如， 100-250℃)得到的辐射不能保证有效激发。
尽管本发明构思了在容器壁内含有氧清除组合物的容器，但也可 以通过将氧清除或氧吸收插入物加入至装有左甲状腺素药物产品的容 器内而实现对氧清除组合物的使用。所述插入物可以是小包装、小筒、 小罐、小袋、或其它能提供物理上阻隔氧吸收材料和甲状腺药物产品 直接接触的方法的物件。Multisorb Technologies，Inc.生产了一例抗氧 化剂包，可以插入甲状腺剂储存瓶内。Multisorb包中含有食品级铁和 粘土。粘土提供水分源使铁氧化，并因此除去瓶中气体内的氧，从而 减少甲状腺药品如左甲状腺素所暴露的氧量。然而，当使用粘土时必 须注意，从粘土而来的水分不能到达会降解或不良影响甲状腺药物并 使本发明目的失败的量。
在本发明的一个实施方案中，此类包被插入到装有甲状腺激素药 物产品的透氧或不透氧容器中，以进一步辅助氧吸收，从而进一步增 加甲状腺激素药品即甲状腺药物的稳定性。此类示范用包可以是 FreshPakPharma O2 Absorbing Packet。
氧清除组合物的使用也可以通过将氧清除组合物涂布到材料如金 属箔片、聚合物薄膜、填塞物、金属化薄膜、纸或纸板上，从而提供 氧清除性能。所述组合物还可用于制造如单或多层的硬质厚壁塑料容 器或瓶(通常厚度在8和100mil之间)的物品，或制造单或多层柔性膜 特别是薄膜(少于3mil，或甚至薄至约0.25mil)。本公开通篇采用的， 术语“mil”是一种测量单位，表示一英寸的1/1000的长度。
本发明的一些组合物可以采用本领域技术人员已知的方法成形为 薄膜。这些薄膜可以单独使用或与其他薄膜或材料结合使用。本发明 的容器因此可以包括瓶壁、盘子、容器底或盖。
包含本发明氧清除层的物品可以包含单层或多层，如清除层和附 加层。此类包装物品可以使用许多为本领域技术人员所公知的多种不 同方法制成。例如，氧清除单层角预成型的包装物品可以通过吹塑(如 拉伸，注入，挤出，和再加热)制成。氧清除角预成型的多层包装物品 可以特别采用吹塑、涂布或层压来制成。例如，将一件已预先切割和 预先得到的含有氧清除层的材料进行折叠和密封，可用于组装成氧清 除纸板盒。
包含氧清除材料的层可以是任何适用的形式；例如，Mylar薄膜， 原料薄膜(stock films)，包括“定向”或“热收缩性”薄膜，它们最终 能被加工成袋子或其他柔性包装。氧清除材料层也可以以插片或包的 形式置入包装腔内。氧清除材料层可以在容器壁内或以衬垫的形式置 于或置入容器盖或帽中。氧清除材料层也可以涂敷或层压到任何一个 上述物品上，或涂敷到固体支撑物如聚合物(如聚酯)薄膜上。
容器壁内的着色剂的量和容器壁的厚度可以改变。这些变化可以 对容器壁的透氧性产生附加作用。
容器顶部的密封方法也可以变化。在本发明的一个实施方案中， 容器安装有罩，所述罩包含杯状形式的帽子，所述帽子适于将衬垫保 持在容器开口上用于密封容器。密封物可以是热感应密封物。其他可 用的密封物包括粘合剂如压敏粘合剂，热粘合剂，光固化粘合剂，和 二元混合物粘合剂(如环氧树脂)。也可以超声波焊接等无需粘合剂的技 术实现粘附。任选可将填充料(如棉)在密封前添加进容器中，以防止任 何对内容物的损害，如单位剂型的破碎或碎裂。热感应密封物在药物 工业中常用来密封塑料瓶盖，既作为保护药剂免受环境影响的方法， 又防止任何的干扰(和使之显见)。优选使感应密封物和瓶子匹配， 以达到可接受的密封效果。感应密封的过程对本领域技术人员而言是 公知的，并描述于例如“Induction Sealing Guidelines”，R.M.Cain(Kerr Group，Inc.)，1995和W.F.Zito，“Unraveling the Myths and Mysteries of Induction Sealing”，J.Packaging Tech，1990，其内容均在这里整体引 入作为参考。
根据本发明，密封物是气密性的。在一个优选的实施方案中，密 封物是Safe-Guard SG-90 Innerseal(感应密封物)。所述SG-90密封物采 用铝箔和可密封聚酯薄膜。SG-90的保护性能与SG-75M的一样。在一 个实施方案中，60cc圆形瓶的帽尺寸大约为33mm。
本发明也构思了使用具有除氧能力的瓶帽衬垫，认为此类衬垫可 以对可能的氧污染源提供良好的防御。同样，氧清除瓶帽衬垫提供附 加的清除能力，用于清除顶隙空间的氧，这是由于帽衬垫直接与瓶子 内的顶隙空间相接触。此类瓶帽衬垫可由共聚多酯氧清除剂构成，它 们在干燥和潮湿条件下均具有除氧能力。帽衬垫所处的环境允许使用 只有在水分存在下才具有清除能力的其它清除剂，如铁基氧清除剂。 包括铁基氧清除剂的瓶帽衬垫在美国专利4,840,240中公开，其内容在 这里整体引入作为参考。瓶帽衬垫中对氧清除剂的任选使用和用量代 表了控制本发明多层瓶的除氧能力和/或保质期的另一实施方式。
本发明构思的优选的瓶帽衬垫在瓶帽外(金属或塑料)层和透氧(对 于铁基清除剂，也能透水)内衬之间含有氧清除剂。可透过性的内衬 用来将清除剂与瓶中产品隔离，同时让顶隙空间的氧触及清除剂从而 被消耗。此类瓶帽包含外部金属或塑料层，透氧内衬/层和其间的氧清 除剂，其可以预先制作并储存(需要的话在氧减少的环境下)，以便在装 瓶时立即备用。这样，除氧瓶盖衬垫的使用可以进一步调整氧清除能 力和/或保质期直到装瓶过程。
根据本发明的描述，在容器壁中设置氧阻隔层，如使用PET容器， 从而保证存放和密封其中的甲状腺激素药物组合物在延长的储存时间 后，如至少大约18个月，维持增加的效力。在本发明的一个优选实施 方案中，左甲状腺素组合物的效力在储存于加速老化条件下90天后， 比同样组合物储存于同样条件下但密封于透氧容器如HDPE容器中大 约高了3.5％。
为了对避免暴露于氧提供附加的保护，本发明构思，一旦本发明 的容器装填了左甲状腺素药物组合物，所述包装容器可以非活性气体 清洗或处于真空下。总体而言，所述组装物通过真空腔来除去所有气 体，任选在这一阶段以气体清洗。本发明优选的气体包括但不限于惰 性气体(也就是氦，氖，氩，氪，氙和氡，元素周期表第18族)，氮气， 二氧化碳，和任何惰性或非活性气体。技术人员能够决定哪种气体适 用于本发明。例如参见Nitro Europe的出版物， www.ntron.com/igselection.htm，其内容在这里整体引入作为参考。
本发明最优选的气体是氮气(合适的技术和设备是药学领域公知 的，如商标名“Multivac”)。图6说明了左甲状腺素药物组合物包装 在密封前以氮气清洗除氧的瓶子内，并经过28天后的效力研究的数据 (以标示％测量)。在加速条件下(也就是60℃)，左甲状腺素片剂包装在 以氮气清洗的PET瓶中，经过大约28天后仅损失大约5.8％的效力。 这些结果与下述结果进行比较：将片剂包装在以氮气清洗的HDPE瓶 中，经过大约28天后损失大约16.9％的效力，包装在未以氮气清洗的 HDPE瓶中的片剂，经过大约28天后损失大约27.4％的效力。根据此 次研究，对PET瓶清洗后的结果显示出人意料和异常的效力增长，该 增长是HDPE瓶清洗结果的大约3倍，并且是没有气体清洗的HDPE 结果的大约4.5倍。由于这些结果是在加速条件下得到的，在CRT条 件下，当此类PET瓶或其它依据本发明的容器以本文所述的惰性气体 进行清洗时，经过18个月后标示效力的损失应该会极大减少。
对避免暴露于氧的其他保护可以由新改良的包装技术而提供。在 过去，左甲状腺片剂制造后，在药片装入适于配药的散装HDPE容器 内之前的一段时间中，其被储存在透氧袋内并保存于由例如HDPE制 成的透氧桶中。每一个桶可以容纳高至35kg的左甲状腺素片剂。由于 现已发现氧气是左甲状腺素降解的元凶，该项技术在包装前阶段即已 造成了左甲状腺素的降解。
这一缺陷已由本发明克服，通过在制造后和包装前阶段采用不同 的方法来保存左甲状腺素片剂或其它固体剂型。更具体地，本发明构 思在制造和包装之间的时间段内采用缺氧环境。例如，这一目的可以 通过在制造后和包装前，将左甲状腺素片剂或其他固体剂型储存于不 透氧的袋和桶内来实现。相信采用氧阻隔性的袋和桶储存能进一步增 加片剂的稳定性并减缓由氧造成的降解。
根据本发明可以采用的不透氧袋的一个例子是PAKVF4袋(Impak Corporation)。或者，氧阻隔性的袋可以包含两层，外层由不透氧材料 如Mylar(聚酯)或Mylar箔(金属化聚酯)构成，而内层可由任何不透氧 材料或透氧材料如HDPE构成。作为进一步的替换性方案，可采用双 袋系统(内和外袋)，其中储存片剂的内袋是HDPE袋，而保存HDPE袋 的外袋是Mylar箔袋。一旦片剂存放在袋内，就将袋密封以在储存期 内进一步提供针对氧的保护。密封可以采用任何合适的方法来实现， 如扣合、拉锁或热封。
在本发明构思的进一步实施方案中，所述桶可以用不透氧材料形 成和/或加垫衬，所述不透氧材料如PET和Mylar箔。
如下是本发明的说明性实施方案：
在一个实施方案中，本发明提供了固体单位口服剂型的甲状腺激 素药物组合物，其包含对需要左甲状腺素治疗的人治疗用的有效量左 甲状腺素、以及药物赋形剂，其中所述甲状腺激素药物组合物当在加 速老化条件下储存于密封的不透氧容器内保存大约90天后，甲状腺激 素效力比所述甲状腺激素药物组合物在相似的加速老化条件下储存于 密封的透氧容器内要高至少大约3.5％。
在另一个实施方案中，本发明提供了甲状腺激素药物组合物，其 包含对需要左甲状腺素治疗的人治疗用的有效量左甲状腺素、以及药 物赋形剂，其中所述甲状腺激素药物组合物在常规储存条件下储存于 密封的不透氧容器内保存大约18个月后，甲状腺激素效力比所述甲状 腺激素药物组合物在相似的常规储存条件下储存于密封的透氧容器内 要高至少大约3.5％。
在另一个实施方案中，本发明提供一种含有甲状腺激素药物组合 物的药物包装，其包含氧含量减少的可密封的不透氧容器。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种含有固体单位口服剂型 的甲状腺激素药物组合物的药物包装，其包含氧含量减少的密封的不 透氧容器，其中所述甲状腺激素药物组合物在常规储存条件下于所述 密封的不透氧容器内储存18个月之后，其甲状腺激素效力比所述甲状 腺激素药物组合物在常规储存条件下储存于密封的氧透性容器内要高 至少大约3.5％。
在另一个实施方案中，本发明提供了包装固体单位口服剂型的甲 状腺激素药物组合物的方法，所述方法包括：(1)将所述甲状腺激素药 物组合物在氧减少的条件下放入不透氧容器内；并(2)密封所述容器。
在另一个实施方案中，本发明提供了固体单位口服剂型的甲状腺 激素药物组合物，其包含对需要甲状腺激素治疗的人治疗用的有效量 甲状腺激素、以及药物赋形剂，其中所述甲状腺激素药物组合物储存 于密封的不透氧容器内，其中所述容器在密封前用氮气清洗以排除氧 气。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物包装，其含有固体单 位口服剂型的甲状腺激素药物组合物，所述药物包装包含密封的不透 氧容器且所述容器在密封前用氮气清洗以排除氧气，其中所述甲状腺 激素药物组合物在加速老化条件下储存于所述密封的不透氧容器内大 约28天之后，其甲状腺激素效力比所述甲状腺激素药物组合物在加速 老化条件下储存于密封前用惰性气体清洗以排除氧气的密封透氧容器 内相同时间要高至少大约21.6％。
在另一个实施方案中，本发明提供一种包装固体单位口服剂型的 甲状腺激素药物组合物的方法，其包含：(1)将甲状腺激素药物组合物 存放在容器内；(2)用惰性气体清洗容器以排除氧气；和(3)密封容器。
在另一个实施方案中，本发明提供一种固体单位口服剂型的甲状 腺激素药物组合物，其包含对需要甲状腺激素治疗的人治疗用的有效 量的甲状腺激素、以及药物赋形剂，其中所述甲状腺激素药物组合物 在加速老化条件下储存于带有氧清除剂的密封容器内保存大约90天 后，其甲状腺激素效力至少比所述甲状腺激素药物组合物在相似的加 速老化条件下储存于不含氧清除剂的密封容器内要高至少大约8.3％。
一种含有甲状腺激素药物组合物的药物包装，其包含氧含量减少 的密封容器，进一步包含氧清除剂，其中所述甲状腺激素药物组合物 在加速老化条件下储存于所述容器内大约90天之后，其甲状腺激素效 力比所述甲状腺激素药物组合物在相似的加速老化条件下储存于不含 氧清除剂的密封容器内要高至少大约8.3％。
一种包装固体单位口服剂型的甲状腺激素药物组合物，从而在储 存于加速老化条件下大约90天之后提供增加的甲状腺激素效力的方 法，其包含：(1)将所述甲状腺激素药物组合物在氧减少的条件下放入 带有氧清除剂的容器内；和(2)密封所述容器；从而使甲状腺激素药物 组合物在加速老化条件下储存于所述密封容器内大约90天之后，其甲 状腺激素效力比所述甲状腺激素药物组合物在加速老化条件下储存于 不含氧清除剂的密封容器内大约90天要高至少大约8.3％。
本发明现在将通过如下实施例进一步说明。如下实施例仅用来进 行说明而不能认为是对本发明的限制，或者在不违背此精神和范围的 前提下，可以有许多可能的明显的变化。
实施例
实施例I
对包装在聚对苯二甲酸乙二酯及高密度聚乙烯中的左甲状腺素片 剂USP的稳定性研究
比较包装于聚对苯二甲酸乙二酯(PET)中的175μg左甲状腺素 (Levoxyl)片剂的稳定性与包装于高密度聚乙烯(HDPE)的左甲状腺素 片剂的稳定性。作为储存在PET容器和HDPE容器内比较的结果，该 项研究评估了在经过某一时间间隔后，左甲状腺素药品的化学和物理 性能。
采集在受控室温(CRT)条件(25℃±2℃，60％RH±5％，40 HDPE 和20 PET瓶)，和加速老化(AA)条件下(40℃±2℃，75％RH±5％，15 HPDE和10 PET瓶)的储存稳定性的分析测试结果，AA条件在1，2， 3，4个月的间隔时测试，CRT样品在如下的间隔时测试：0，1，2，3， 6，9，12，15和18个月。这些研究的结果进行汇总并如图7和图1-4 的表格所示。
包装于PET中的左甲状腺素片剂与包装于HDPE瓶中的左甲状腺 素片剂相比，经过三(4)个月在AA条件下产生了更好的效力结果，在 CRT条件下产生相同的结果。
包装构造
研究体系是一个60cc的圆形PET瓶。此瓶标称具有0.6mm厚的 壁。也可以使用备选的40cc PET瓶，其另外具有着色剂并且其壁较60cc 瓶更厚。实验用60cc PET瓶和匹配的瓶帽来自All American Container， Inc.(Miami，Florida)(目录ID#s 60S33WPET和S33WSG90PRTG)。实验 用(PET)和对照(HDPE)瓶和帽的规格如表1所示。
表1-PET和HDPE瓶的包装构造
条件 瓶类型 瓶尺寸 瓶形状 药片干燥剂# 帽尺寸 A HDPE 40cc 布莱克 100 1g硅胶 28mm B PET 60cc 圆形 150 1g硅胶 33mm
PET瓶的标称容积是60cc，HPDE是40cc，不包括瓶颈处的溢出 容积。实际内部容积通过假设瓶颈为已知高度和半径的圆柱体，从而 将这部分容积与标称容积相加而计算得到。瓶颈的高度和半径的测量 如表2所示。基于瓶子的图形，60cc PET瓶比40cc HDPE瓶多了大约 50％的容积。
表2-计算瓶子的实际内部容积
40cc HPDE 60cc PET 瓶颈高度(英寸) 0.635 瓶颈高度(cm) 1.61 1.70 瓶颈半径(cm) 1.08 1.43 瓶颈容积(h·πr2) 5.9cc 10.9cc 标称容积 40cc 60cc 总容积 45.9cc 70.9cc
对照(40cc HDPE，100ct)和研究(60cc PET，150ct)均用手工包装。 60cc瓶中的片剂数量从100片包装配置增加到150片，以补偿更大瓶 子的额外顶隙空间和表面积。两种构造都包含低水分聚酯(LMP)蛇形 管。
对氧暴露的估测
计算每一片剂经过3个月时间的氧暴露估测。
容积
顶隙空间的氧含量估计占两个瓶子的容积的21％。瓶子的总容积 示于上表2，并在表3中以“顶隙空间”示出。
表3-顶隙空间的氧的计算
体积 40cc HPDE 60cc PET 顶隙空间 45.9cc 70.9cc 顶隙空间氧 9.6cc 14.9cc 片剂# 100 150 氧/片剂 0.096cc 0.099cc
表面积
进入每个瓶子的氧量是由结构的表面积和材料所决定的。用于确 定氧渗透的测试方法仅能在单一温度设置下进行，因此下面只介绍了 一个计算值。
60cc PET瓶的表面积按一端开口的圆柱体估算。瓶子的测量值显 示直径为1.512in，高度为2.780in。
表面积(SA)＝2nrh+nr2
SA＝2n(0.756in)(2.78in～+n(D.756in)2
SA＝13.21in2+1.796in2
SA＝15.006in2
计算40cc HDPE瓶的表面积，为18.085in2。
氧进入量的计算是氧渗透率、时间和表面积的乘积。
表4-氧进入量和暴露量的计算
60cc PET 40cc HDPE 表面积 15.006in2 18.085in2 O2传输率 (cm3 mil/(100in2-天) 2.7 23.1 厚度(千分之一英寸) 45 45 每日传输率(cm3/天) 0.0006 0.005133 氧渗入量(90天(cm3) 0.05cc 0.46cc 顶隙空间氧 14.9cc 9.6cc 总氧暴露量 14.95cc 10.06cc 每片片剂的氧暴露量 0.0997cc 0.1006cc
表4的氧传输率由大气的标称氧含量(20.8％)而进行调整。
方法
表5所述方法的方案在如下实施例II和III中具体描述。
测试 方法# 限度 效力 实施例II 标示的90.0-110.0％ 稳定性 实施例III 标示的90.0-110.0％
效力
初始效力分析根据下面实施例II所述方法实行。其余时间点用实 施例III的方法测试。
本研究调查了甲状腺激素药物组合物随时间暴露的氧的减少与整 个测试期间维持产品的稳定性和效力更接近标示的关系。片剂效力的 容许稳定性规格为标示的90.0-110.0％。在加速老化研究(AA)的PET构 造下、以及18个月控制室温研究中收集的数据证明，片剂均处在可接 受的标准内。效力数据制成表5和6以及图7和1-4。PET瓶中的效力 比HDPE瓶中保持得更好。
已经发现经过4个月的AA条件下，PET瓶效力维持比HDPE瓶 好2.3％。经过18个月的CRT条件下，PET瓶效力维持比HDPE瓶好 3.8％。
表5AA效力测试汇总
条件 A B 树脂 HDPE PET 尺寸/粒数 40cc/100ct 60cc/150ct 初始 102.7，101.4 102.4 30天 95.9 98.1 60天 92.5 95.6 90天 91.6 95.1 120天 90.0 92.3
表6：CRT效力测试汇总
条件 A B 树脂 HDPE PET 尺寸/粒数 40cc/100ct 60cc/150ct 初始 102.7，101.4 102.4 1个月 101.7 102.2 2个月 99.4 102.5 3个月 99.5 99.1 4个月 98.2 99.7 6个月 96.9 97.6 8个月 96.0 98.1 9个月 95.2 97.1 12个月 95.0 98.5 15个月 95.1 97.9 18个月 92.6 96.4
结果
稳定性样品的分析测试由实施例III所述的HPLC-PDA(光电二极 管阵列)方法完成。所有样品制剂与USP左甲状腺素标准进行定量比较。
所有样品在合适的时间点测试。储存在AA条件下的样品就90天 后的效力，维持在效力规格内(即标示的90.0-110.0％)。储存在CRT条 件下的样品在90天间隔时，都符合效力规格，并在测试方案的全部18 个月均继续维持其效力。稳定性概况如图7和图1-4所示。
储存在CRT条件下的PET瓶和HDPE瓶中的片剂效力均与研究 的早期部分基本相等。这是因为在两种瓶子中的顶隙空间氧在研究开 始时相同。然而，由于氧气能够渗透HDPE瓶而不能渗透PET瓶，PET 瓶的优势在于，它能够阻止在研究中较晚的时间点的效力损失。
因此，加速老化概况证明PET瓶的有效性随时间而增加。40℃的 温度加速了PET瓶和HDPE瓶的渗透率。HDPE由于其天性更能被氧 渗透而受到更大影响。由于在90天末，PET瓶内所含样品显示出比 HDPE瓶内所含样品的效力要高3.5％，从而PET瓶较HDPE瓶能更好 维持甲状腺激素组合物的稳定性和效力。
讨论
AA数据证明PET瓶比HDPE瓶更好的维持片剂的效力。在加速 测试的3个月(90天)内可以测量该有益效果。假设顶隙空间的氧使得早 期CRT和AA数据基本一致，但随着研究的进行，氧的渗透率可以通 过随时间维持更好的效力而将PET瓶与HDPE瓶区分开来。
CRT数据在90天后基本相同，但随着PET瓶比HDPE瓶维持更 好的稳定性和效力，在更晚的时间点内会有分歧。AA数据显示在头30 天PET效力的丧失较HDPE只轻微较少，但在更晚的时间点内会有差 别。效力数据如表6和图7所示。
实施例II
方案-左甲状腺素钠片剂的效力测试
器材：
·螺帽压力瓶，100，250和500
·100.0mL，250.0mL，500.0mL和1000.0mL低光化(棕色)容量 瓶
·A类2.0，5.0，10.0，25.0，50.0，和100.0mL(TD)的容量吸液 管
·巴斯德吸液管
·自动进样瓶
·自动进样瓶帽
·可重复密封的隔片
·50mL，1000mL或2000mL量筒
·一次性玻璃离心管
·分析天平
·旋涡混合器
·离心机
·在225nm波长处有检测器的HPLC
试剂：
·HPLC级乙腈
·HPLC级水
·85％试剂级磷酸
·左甲状腺素参比标准，USP
·碘甲腺氨酸参比标准，USP
溶液：流动相(每升)
本方案以每升为基础制备流动相制剂。制备足够的流动相来满足 完整的HPLC分析的需要。为了保证碘甲腺氨酸和左甲状腺素之间的 分辨率，采用如下列出的流动相组合物。
用量筒测量730ml HPLC级水，转移到合适尺寸的容器中。用量 筒测量270ml乙腈，转移入同一容器。采用TD容量吸液管测量0.5ml 85％的磷酸溶液，转移入同一容器。用搅拌棒混和混合液。使流动相静 置至环境温度。
流动相采用过滤器和真空泵在线或手动脱气并过滤。
浸出溶液(每升)
该浸出溶液制剂基于每升。根据样品制备的需要，制备足够的浸 出溶液。
用1000ml量筒测量650 HPLC级水，转移到合适尺寸的容器中。 用1000ml量筒测量350ml乙腈，转移入同一容器。采用TD容量吸液 管测量0.5ml 85％的磷酸溶液，转移入同一容器。用搅拌棒混和混合液。 使浸出溶液静置至环境温度。
表7：色谱条件：
色谱柱：L-10，CN-3，5微米粒径，250mm×4.6mm Inertsil
流动速率：1.5/分钟
栓测器：紫外光，设置于225nm处
进样体积：100μL
运行时间：左甲状腺素标准峰的保留时间后至少两分钟
系统适用性：色谱法5次重复标准制剂的进样。
1.对左甲状腺素而言，标准样品重复的RSD不能超过2.0％
2.分辨因子必不能少于5，以继续进行样品进样
3.不对称性(T)必不能超过1.5
标准制剂：
仅采用水含量预先确定好的左甲状腺素和碘甲腺氨酸。
T4标准原液(T4-A)：
精确称量25mg USP左甲状腺素RS并用浸出溶液转移到250.0mL 棕色容量瓶。用50mL量筒添加40mL浸出溶液。静止放置20分钟。 组合物采用声波处理5次，每次30秒，旋动10秒，在各次声波处理 之间用50mL量筒添加40mL浸出溶液。使用浸出溶液稀释到定容体 积。溶液完全颠倒至少10次。T4的浓度大概为100μg/mL。
T3标准原液(T3-A)：
精确称量25mg USP碘甲腺氨酸RS并用浸出溶液定量转移到 250.0mL棕色容量瓶。用50mL量筒添加40mL浸出溶液。静止放置 20分钟。用声波处理5次，每次30秒，旋动10秒，在各次声波处理 之间用50mL量筒添加40mL的浸出溶液。用浸出溶液稀释到定容体 积。T3的浓度大概为100μg/mL。
T3标准中间液(T3-R)：
1.采用吸液管将10.0mL T3-A原液移入500.0mL A型棕色容量 瓶。
2.用浸出溶液稀释到定容体积，使T3浓度大约2μg/mL，并倒置 至少10次彻底混匀。
T3/T4标准工作液：
1.从标准原液T4-A和标准中间液T3-B中各吸取50.0mL，移入 500.0mL A型棕色容量瓶。
2.用浸出溶液稀释到定容体积，并通过倒置至少10次彻底混匀 溶液。标准工作液的浓度约为T3 0.2μg/mL和T4 10.0μg/mL。
注意：标准原液-A的浓度通过如下等式计算：
其中水的百分比由USP参比标准(USP Reference Standard)标示 和/或USP总章(USP General Chapters)<11>USP参考标准上的说明得 到。
T3标准中间液根据如下等式计算：
T3/T4标准工作液用下列等式计算：
所有标准原液和工作液储存于0-4℃。原液和标准液的过期时间是 溶液制备之日起1周。
样品制备：
精确称重至少20片片剂以获得平均片剂重量。计算平均片剂重量。
根据待分析的片剂量，样品制备表格(见表8)用于确定要用的片剂 的数量和浸出溶液的体积。
称重一定数目的片剂并记录为样品重量。所述一定数目的片剂置 于合适尺寸的螺帽瓶中，如表8所列。将合适量的浸出溶液移液到螺 帽瓶中。片剂经时不时旋动而粉碎至少20分钟时，使样品涡旋(vortexed) 不少于1分钟。一部分样品溶液转移到离心管中并在～3000rpm离心不 少于1分钟或直到得到透明上清液。一部分上清液用巴斯德吸液管从 离心管中转移到自动进样瓶中。所述瓶用可重复密封的隔片和帽密封。
表8-样品制备表
片剂量(μ/片) 浸出溶液片剂数 瓶子大小 螺纹帽 25 20 50.0 100 50 20 100.0 250 75 15 100.0 250 88 12 100.0 250 100 10 100.0 250 112 10 100.0 250 125 10 100.0 250 137 10 125.0 250 150 10 150.0 250 175 10 150.0 250 200 10 200.0 500 300 10 250.0 500
过程：
将样品制剂的两种进样注入柱内。纪录两种进样的分析峰值响应， 两值平均。用平均峰值响应计算标示％。左甲状腺素钠T4的标示％(％LC) 由如下等式得到：
计算左甲状腺素钠T4的％LC：
其中：
798.85是左甲状腺素的钠盐的分子量；而776.87是左甲状腺素标 准基的分子量。
实施例III
试验方案-左甲状腺素钠片剂的稳定性分析
器材：
·100mL，250mL和500mL螺帽压力瓶
·100mL，250mL，500mL和1000mL低光化(棕色)容量瓶
·2.0mL，5.0mL，10.0mL，25.0mL，50.0mL，和100.0mL A 类(TD)容量吸液管
·巴斯德吸液管
·自动进样瓶
·自动进样瓶帽
·可重复密封的隔片
·50mL，1000mL或2000mL量筒
·一次性玻璃离心管
·分析天平
·旋涡混合器
·离心机
·在225nm波长处设有检测器或在200-800nm处设置PDA的 HPLC
试剂：
·HPLC级乙腈
·HPLC级水
·85％试剂级磷酸
·左甲状腺素参比标准，USP
·碘甲腺氨酸参比标准，USP
溶液：
流动相(每升)
该制备以每升流动相制剂为基础。制备足够的流动相来满足完整 的HPLC分析的需要。
为了保证碘甲腺氨酸和左甲状腺素之间的分辨率，采用如下列出 的流动相组合物。
用量筒测量730ml HPLC级水，转移到合适尺寸的容器中。用量 筒测量270ml乙腈，转移入同一容器。采用TD容量吸液管测量0.5ml 85％的磷酸溶液，转移入同一容器。用搅拌棒混和产生的组合物。使流 动相静置至环境温度。流动相采用0.45lam过滤器和真空泵进行手动 脱气。
浸出溶液(每升)
这里所述浸出溶液制剂以每升为基础。样品制备需要足够的浸出 溶液。
用1000ml量筒测量650 HPLC级水，转移到合适尺寸的容器中。 用1000ml量筒测量350ml乙腈，转移入同一容器。采用TD容量吸液 管测量0.5ml 85％的磷酸溶液，转移入同一容器。用搅拌棒混和产生的 组合物。使浸出溶液静置至环境温度。
表10：色谱条件：
色谱柱：L-10填料，CN-3，5微米粒径，250mm×4.6mm Inertsil
流动速率：1.5/分钟
检测器：PDA，200-800nm或设置于225nm处的同等UV检测器
进样体积：100μL
运行时间：样品35分钟；标准工作液减少到15分钟。
系统适用性：色谱法5次重复进样标准制剂。
1.就左甲状腺素而言，标准重复进样的RSD不超过2.0％
2.碘甲腺氨酸和左甲状腺素峰之间的分辨因子不少于5
3.不对称性(T)不超过1.5
标准制剂：
采用水含量预先确定的左甲状腺素和碘甲腺氨酸RS。
左甲状腺素标准原液(T4-A)：
称量大约25mg USP左甲状腺素RS并用浸出溶液定量转移到250 mL棕色容量瓶。用50mL量筒添加大约40mL浸出溶液。产生的组 合物静止放置至少20分钟。用声波处理5次，每次至少30秒，旋动 至少10秒，在各次声波处理之间用50mL量筒添加40mL的浸出溶液。 添加浸出溶液从而稀释到定容体积。产生的组合物倒置至少10次来彻 底混合。T4的浓度大概为100μg/mL。
碘甲腺氨酸标准原液(T3-A)：
精确称量25mg USP碘甲腺氨酸RS并用浸出溶液定量转移到250 mL棕色容量瓶。用50mL量筒添加约40mL浸出溶液。产生的组合 物静止放置至少20分钟。用声波处理5次，每次至少30秒，旋动至 少10秒，在各次声波处理之间用50mL量筒添加40mL的浸出溶液。 添加浸出溶液从而稀释到定容体积。产生的组合物倒置至少10次以彻 底混合。T3的浓度大概为100μg/mL。
碘甲腺氨酸标准中间液(T3-B)：
1.将10.0mLT3-A原液移液到500mL棕色容量瓶中。
2.用浸出溶液稀释到T3浓度大约2μg/mL的体积，产生的组合物 通过倒置至少10次彻底混匀。
碘甲腺氨酸/左甲状腺素(T3/T4)标准工作液：
1.从T4-A标准原液和T3-B标准中间液中各移液50.0mL并转移 到500mL棕色容量瓶。
2.利用浸出溶液稀释到定容体积，产生的组合物通过倒置至少10 次彻底混匀。
标准工作液的浓度大概为0.2μg/mL的T3和10.0μg/mL的T4。注 意：标准原液-A T3和T4的浓度通过如下等式计算：
其中：水的百分比由对USP参考标准标注和/或USP总章11 USP 参考标准的说明得到。
T3标准中间液用如下等式计算：
T4/T3标准工作液通过如下等式计算：
所有原液和标准工作液储存于0-4℃。原液和标准液的过期时间是 溶液制备之日起1周。
样品制备：
称重至少20片片剂以获得平均片剂重量。计算平均片剂重量。
根据要分析的片剂量，参考样品制备表11确定要用的片剂的数量 和浸出溶液的体积。
称重一定数目的片剂。所述一定数目的片剂置于合适尺寸的螺帽 瓶中，如表11所列。根据表格，将合适量的浸出溶液移液到螺帽瓶中。 片剂经时不时旋动而粉碎至少20分钟，并涡旋不少于1分钟。一部分 样品溶液转移到离心管中并3000rpm离心不少于1分钟或直到得到透 明上清液。一部分上清液用巴斯德吸液管从离心管中转移到自动进样 瓶。所述小瓶用可重复密封的隔片和帽密封。
表11-样品制备表格
片剂量(μg/片) 浸出溶液片剂数 瓶子大小ml 螺纹帽 25 20 50.0 100 50 20 100.0 250 75 15 100.0 250 88 12 100.0 250 100 10 100.0 250 112 10 100.0 250 125 10 100.0 250 137 10 125.0 250 150 10 150.0 250 175 10 150.0 250 200 10 200.0 500 300 10 250.0 500
过程：
样品制剂的两种进样被进样到柱上。纪录两种进样的分析峰值响 应，平均数值。通过平均的峰值响应计算标示的％。左甲状腺素钠T4的标示％(％LC)用如下等式得到：
计算左甲状腺素钠T4的％LC：
其中：
798.85是左甲状腺素的钠盐的分子量。
776.87是左甲状腺素标准基的分子量。
实施例IV
用氧吸收包包装Levoxyl片剂并通过快速冷却防止热降解
介绍
本研究是用来确定压缩时快速冷却甲状腺激素组合物如左甲状腺 素钠片剂，或在此类药物的包装内包含氧清除剂是否可以维持药物的 稳定性和效力。稳定性研究采用175μg Levoxyl片剂。该研究在40℃ 和30℃时进行。选择的温度模拟甲状腺激素组合物在片剂生产期间和 生产后即刻散装片剂的保存条件下所暴露的温度。当片剂生产出来后， 它们离开接近36℃的片剂压缩机(在压缩后立刻)，并在散装储存情况下 需要8-12个小时才能平衡到室温。因此，本研究考查了在压缩期间最 初暴露于高温是否是最初效力损失的催化剂，以及在压缩后立即冷却 片剂能否防止效力损失。本研究还考查了在散装片剂储存过程中使用 氧清除剂以及氧清除剂随时间对片剂内所含左甲状腺素钠的稳定性和 效力的影响。
本研究设计使用氧吸收包插入物(FRESHPAX/Pharma O2OXYGEN ABSORBING PACKETS)，从装有175μg左甲状腺素钠片剂 的100ct瓶中除去氧，从而防止氧化反应。
氧化过程是能够解释Levoxyl稳定性变化的过程。当瓶被密封后 瓶中的氧量即被固定，虽然氧仍可能随时间渗透瓶壁。随着密封入瓶 中的氧随着氧化反应被消耗，瓶中残余空气中的氧百分比减少。由于 能用于支持氧化反应过程的氧变少了，该过程也随之减缓。最高的效 力损失速率发生在最初。 最初”指三个月内，可能少到2周内。在 最初损失之后速率减慢并甚至可能稳定18到24个月。效力随时间变 化的典型图更像是指数特征而非线性。当在氧化过程启动前就排除瓶 中的氧，片剂就不会遭受氧化反应并且产品的效力得到改进。
片剂组合物
本研究选择100ct批次的175μg Levoxyl片剂，并根据如下说明进 行包装。
包装配置
片剂在如下4个条件下包装入100ct HDPE瓶中：
A：标准的1g硅胶干燥剂
B：FreshPax/Pharma O2氧吸收包
C：无干燥剂
D：保持适于销售的类型
方法
压缩：
1)左甲状腺素钠被压缩成片剂。
2)压缩了一桶片剂。
3)当片剂压缩过程进行时，用集料盘(两面)保留片剂5分钟(估计 25,000片剂)。
4)四英尺塑料套筒的一端热密封两次。
5)片剂置于套筒内。套筒内装入的片剂不超过1/4满。如果需要可 以用附加的套筒。
6)从套筒内排除尽可能多的空气。
7)套筒的开口端再次热密封。
8)片剂在套筒内平摊开并置于维持在2-8℃的冰箱的架子上。
9)片剂保存于冰箱内至少2小时。
包装：
1)将套筒内片剂从冰箱内拿出，在破开密封物之前先与环境温度 达到平衡。
2)在如下三个条件下，将冷却片剂包装于带有CRC帽和感应密封 物的40cc冷却瓶中：
a.带有单个1g硅胶干燥剂小罐。
b.带有单个FreshPax Pharma O2吸收包。
c.不带干燥剂。
d.(见#11，如下)
3)每个条件下制备最少40瓶。
4)手工将40个瓶中每个放入100个片剂。
5)瓶子用Compak Jr封层密封。
6)在条件A，B，和C下包装的所有产品(最少120瓶)，如下描述 置于合适的稳定性测试条件下。
7)毁坏掉未使用的套筒内片剂。
8)剩下的一批用常规组分，在常规条件下作为可售产品包装入 100ct。实验室还需要40瓶，在所需的正常维持量以上。这是条件“d。”
质控实验室：
1)针对这批原料进行完全释放测试。
2)针对测试瓶进行最初效力测试，如实施例II中对包装后测试的 说明。
稳定性测试：
1)在选择批、对照和测试瓶中各找出39瓶。
2)各10瓶保存于AA室内。
3)各20瓶保存于CRT室内。
4)所有剩下的瓶子置于保留罩(retain cage)内。
5)所有AA和CRT条件的对照和研究瓶测试于：
a.1，2，&3周
b.1个月
c.2个月
d.3个月
6)用实施例III的方法测试样品的稳定性。
结果
效力：
效力测试的结果如表12所示。
表12-效力结果
条件 最初 1周 2周 3周 4周 2月 3月 损失％ CRT A 99.8 99.4 100.4 98.4 99.5 98.1 96.6 3.2 B 99.7 100.0 101.9 100.4 101.0 100.0 100.1 -0.4 C 99.5 99.8 100.1 99.0 98.6 97.9 95.3 4.2 D 99.3 99.1 99.7 99.9 99.7 97.7 96.4 2.9 AA 条件 最初 1周 2周 3周 4周 2月 3月 损失％ A 99.8 97.7 99.3 94.7 95.2 91.9 88.9 10.9 B 99.7 99.0 102.4 99.1 98.6 97.2 97.5 2.2 C 99.5 97.1 99.9 95.0 94.7 93.1 89.4 10.1 D 99.3 99.6 97.8 95.7 94.2 91.5 88.8 10.5 保留 条件 最初 1周 2周 3周 4周 2月 3月 损失％ A 99.8 99.9 100.7 98.6 100.0 97.4 96.6 3.2 B 99.7 101.1 100.8 99.9 100.9 99.6 101.3 -2.6 C 99.5 100.1 101.6 98.4 98.5 98.0 96.6 2.9 D 99.3 97.4 100.0 100.3 98.2 97.6 96.6 2.7
快速冷却：
条件A和D(表12所示)用同等的包装进行包装。不同处在于条件 A在包装前先冷却。最初效力差异是0.5％，而在实验结束时，其差异 在CRT条件下仅为0.2％，在AA条件下仅为0.1％，而在周围环境保 留条件下没有差别。在所有例子中差异很好的控制在分析变化之内。 因此，冷却过程对该产品最初效力或降解速率绝对没有影响。压缩后 快速冷却片剂既无害也无益。
氧&湿度：
本研究中，条件A、C和D(表12所示)没有显著差异。这三种条 件下缺乏差异表明干燥剂不是产品稳定性的因素。条件C不含干燥剂， 证明在所有条件下与有干燥剂的片剂等同。
条件B比其他包装配置显示了重要的改进。CRT或保留条件下没 发现损失，而AA研究显示损失仅为2.2％。所有其它条件下的损失在 周围环境保留的情况下为2.7％，CRT下为2.9％或AA条件下为10.1％。 从瓶中除掉氧防止了效力的损失。热仍是AA研究的因素；但是，清除 氧防止了热相关的效力损失，氧清除剂瓶在AA条件下的性能要比CRT 下对照的性能更好。采用FreshPax Pharma O2吸收包从瓶中除去氧能防 止效力损失。
实施例V
根据左甲状腺素钠的稳定性测定干燥剂和氧的作用
介绍
本研究调查了在强迫降解条件下(60℃)，湿度和氧对保存左甲状腺 素钠原料的影响。
已知高温和潮湿都有助于左甲状腺素钠的效力损失。因此，往包 装内添加干燥剂能产生低湿环境，从而测试湿度降低对产品保质期的 影响。本研究也采用FreshPax Pharma O2吸收包作为氧清除剂。所述氧 清除剂将包装内的氧水平减少到少于1％。所有样品包装于40cc HDPE 瓶中。
方法
过程：
样品制备：
1.选择60g左甲状腺素钠原料。
2.所述左甲状腺素双份分析，建立实验室条件下的最初效力。
4.样品在实验室条件下制备。
5.3g分配到18个40cc瓶中的每个中。
6.6个瓶中各添加1g干燥剂。
7.6个瓶中的每个各添加单份FreshPax Pharma O2吸收包。
8.剩下的6瓶不带干燥剂或FreshPax Pharma O2吸收包而进行包 装。
9.瓶子盖上帽子并用Compak Jr封层和合适的CRC帽子密封。
10.所有瓶子置于60℃烤箱中。
11.样品在三周内以1周的时间间隔如实施例2所述测试效力、 和水含量，该测试使用每个间隔时要测试的没有预先打开的样品瓶。 效力分析通过对校正实际水含量的每个瓶子进行双次称重而进行。
结果
结果列于表13。
表13-干燥剂和氧对左甲状腺素钠稳定性的影响
日期 3/5/2003 最初 3/12/2003 1周 3/19/2003 2周 3/26/2003 3周 MAI 条件 效力％ 水％ 效力％ 水％ 效力％ 水％ 效力％ 水％ 硅胶 A 99.2 9.9 97.6 8.5 97.2 8.7 96.4 8.8 PharmaO2 B 99.2 9.9 99.8 9.1 99.5 9.6 98.8 9.6 仅API C 99.2 9.9 99.6 9.4 98 8.9 97.3 8.8
讨论
FreshPax Pharma O2：
原料API与FreshPax Pharma O2一道包装时变得稳定。三周内， 水含量维持在最初水含量的1％内，而效力损失仅为0.4％。FreshPax Pharma O2吸收包插入物用两种方式改变了包装瓶内的气体。它的首要 功能是清除氧从而保存氧敏感的药品。它的次要功能是维持相对湿度 在40-50％。这能给包装内的食品级铁提供水分从而支持其除氧能力。
硅胶干燥剂：
带有1g硅胶干燥剂包装的样品在水含量和效力维持方面在三种条 件中表现最差。这种配置在第一周丧失了1％的水含量，并且在三周的 研究内丧失了2.8％的效力。在真空及带有干燥剂的60℃下分析左甲状 腺素钠的干燥损失。
周围环境储存：
这一条件显示比API结合硅胶干燥剂更低的失水速率和效力损 失。这表明API的水含量和它的稳定性之间有联系。
氧：
通过使用Freshpax Pharma氧吸收包除掉氧气看似能维持样品效 力而不受外界极端温度的影响。其它含有气体氧的样品当氧与左甲状 腺素反应而消耗掉之后就停止降解。实施例IV显示出更多的效力损失， 因为有更多可用的氧并与左甲状腺素接触。
湿度：
湿度看起来并不损害样品的稳定性。实际上，它甚至可能具有一 些有益效果。本研究中，水含量的损失和效力的损失同时发生，而效 力损失最大的样品带有干燥剂。而且，所述氧清除剂带有粘土和食品 级铁。粘土提供水分来源从而铁能迅速氧化。粘土来源的水分看似能 阻止水分从API内损失，而保存效力。
本研究的重要发现是，温度单独不能造成效力的损失。所有3g样 品均暴露于同样的温度。样品以不同的速率损失效力，因此暗示有除 温度外的其它原因。结果显示FreshPax Pharma O2包保存样品效力要比 硅胶干燥剂或根本没有插入物来的好，因为氧是左甲状腺素钠降解的 限制因素。FreshPax Pharma O2吸收包通过改变包装内气体而改善左甲 状腺激素产品的保质期。
实施例VI
通过氮气清洗减少包装顶隙空间的氧
本研究是为了确定是否要减少或排除在甲状腺激素药物组合物中 存在的氧。25μg左甲状腺素片剂(Levoxyl)包装入40cc瓶中增强了产 品的效力稳定性的属性。使用25μg片剂是因为认为效力的损失对较低 剂量片剂而言更显著。左甲状腺素钠的降解据推测是温度依赖性的并 且提高温度会加速。因此，研究在强迫降解(60℃)稳定性测试条件下针 对不同包装配置的左甲状腺素片剂进行。
本研究证实减少瓶子顶隙空间的氧对左甲状腺素片剂的效力稳定 性有明显的正面效果。以N2冲洗的PET瓶带来明显的效力损失的减少。 在研究结束时(28天后)检测的效力大约是标示的93.3％。N2 HDPE瓶的 效力测试是大约标示的82.2％。周围环境HDPE瓶的效力测试是大约标 示的71.9％。这些结果如图6所示。
过程
高密度聚乙烯(HDPE)和聚对苯二甲酸乙二酯(PET)瓶装入100片 25μg左甲状腺素片剂、同时以氮气(N2)覆盖。然后瓶子被盖上帽子， 进行感应密封，然后置于60℃稳定腔。另有装入100粒片剂的HDPE 瓶，在周围环境条件(≈21％O2)下盖帽并密封，并在同时置于腔内。然 后以每周为基础取出样品并检测活性成分效力。本研究采用每瓶25μg 左甲状腺素一个剂量100粒片剂，以及两种容器类型，40cc HDPE瓶 和40cc PET瓶。这些配置用来进行28天的60℃强迫降解研究。第一 种配置用氮覆盖手工包装从而减少瓶中存在的氧。第二种配置在周围 环境条件下包装。
1)获得两个1000粒Levoxyl瓶
2)获得十二个高密度聚乙烯(HDPE)40cc瓶和四个PET 40cc瓶和 八个带有合适衬垫的帽子。每一瓶根据类型和储存条件进行标示。储 存条件和类型的汇总列在如下表14中。
3)获得供应氮气和隔离腔，从而为装填HDPE和PET瓶提供氧水 平减少的大气。
4)带有合适帽子的八个HDPE瓶和四个PET瓶被放置在隔离腔内。 打开1000粒Levoxyl瓶，数出八组100片片剂。
5)启动向隔离腔的氮气供应，并调整气流而实现腔内正压。使腔 清洗至少10分钟。在对瓶子装填和盖帽的过程中维持腔内的正压。
6)在装填之前对每个瓶子进行彻底清洗。八个瓶子中的每一个均 放入100个片剂。装入后再次对瓶子行氮气清洗。使用手持感应密封 层密封瓶子并盖帽。
7)余下的四个HDPE瓶子在周围环境下装入100个片剂。帽子放 在瓶子上并用手旋紧帽子。瓶子用前面说明的方法密封。
8)密封好的瓶子在60℃放置来进行稳定性测试。
稳定性分析(质量控制实验室)
1)所有本研究中获得的片剂样品均用于效力分析(参见上面效力分 析的实施例II)
2)对来自于对照的片剂进行由效力分析组成的最初测试。
3)在第7，14，21和28天，取出合适的瓶子进行片剂的效力分析， 针对每一瓶和对照和测试。
结果
每一种配置的样品以周为基础来测试效力。表14列出了每一测试 阶段每一种配置的测试结果(图6显示数据的图形)。结果显示了清楚的 趋势，也就是N2覆盖的样品不受强迫降解稳定性试验条件的不利影响。 每一种配置均显示清楚的效力损失的趋势，但PET N2覆盖样品不以与 HDPE N2覆盖样品一样的速率下降，并仍然符合标示效力的USP规范。 于周围环境条件下包装的HDPE样品(HDPE AMB)显示效力上的最大 下降。这是预期得到的并与其它在本研究采用的严格储存条件下(28天 储存于60℃)进行的该制剂的强迫降解稳定性研究相一致。
表14-效力(标示％)
测试日 对照 PET N2 HDPE N2 HDPE AMB 0日 99.1％ 7日 100.6％ 98.4％ 97.1％ 89.2％ 14日 98.5％ 96.3％ 91.1％ 83.2％ 21日 99.4 93.5％ 84.3％ 75.6％ 28日 98.8 93.2％ 82.2％ 71.9％ 效力损失＊ na 6.1％ 17.1％ 27.4％
＊这个损失是基于99.3％的平均对照效力。所有值均为标示
实施例VII
评价PET环境中减少氧含量对效力的影响
为了测试与药物标示相比，氧暴露对于维持甲状腺激素药物组合 物随时间的稳定性和效力的影响，进行了减氧下的实验。三种强度的 左甲状腺素片剂(Levoxyl)(25μg，125μg，和300μg)在氧减少的环境下 (2％)包装入40cc PET 100粒瓶中，并在加速稳定性和控制室温条件下 测试三个月。HDPE瓶壁的标称厚度为0.8mm，PET为0.6mm。
PET瓶中的干燥剂增加到3g以补偿水蒸气传播。采用40cc HDPE 100粒瓶中的周围环境气氛作为研究对照。三种样品强度(25μg，125μg， 和300μg)如表15所述进行包装。对照的干燥剂为1g，并且PET容器 封闭系统包括增加的干燥剂载量。
表15：包装配置汇总
片剂强度 条件 干燥剂载量 瓶树脂 氧含量 25μg A B 1g 3g HDPE PET 周围环境(对照) 2％ 125μg A B 1g 3g HDPE PET 周围环境(对照) 2％ 300μg A B 1g 3g HDPE PET 周围环境(对照) 2％
样品被手工包装。HDPE对照在周围环境条件下包装。PET瓶在 手套箱中包装，所述手套箱以氮气冲洗直到氧读数稳定在1.0％和3.0％ 之间。关闭瓶子并在手套箱内密封。在递送到实验室进行最初测试之 前，测试每一种配置的两个样品瓶的顶隙空间氧含量。一个用来进行 效力分析的瓶在每一次稳定性时间点上被取样测量氧。
样品在30，60和90天时在加速稳定性条件(AA)；40℃/75％RH 和在控制的室温(CRT)25℃/60％RH三个月时进行测试。采用实施例IX 的测试方法来测试样品。
顶隙空间氧
在每一个稳定性测试时间间隔时测量顶隙空间氧含量。表16列出 了顶隙空间氧的测量数据。
本研究显示PET能维持氧减少的环境。而且，HDPE瓶内的氧测 量数据表明氧正在被积极地消耗。
表16：顶隙空间氧含量汇总
25μg顶隙空间氧含量
条件 树脂 目标氧 ％ 最初氧 ％ 30天 (AA)氧 ％ 60天 (AA)氧 ％ 90天 (AA)氧 ％ 3个月CRT 氧％ 6个月 CRT A HDPE 周围环 境 21.6 20.3 20.1 19.9 20.5 20.8 B PET 2％ 2.04 2.39 3.22 3.82 3.10 4.54
125μg顶隙空间氧含量
条件 树脂 目标氧 ％ 最初氧 ％ 30天 (AA)氧 ％ 60天 (AA)氧 ％ 90天 (AA)氧 ％ 3个月CRT 氧％ 6个月 CRT A HDPE 周围环 境 21.36 20.2 20.1 19.9 20.5 20.7 B PET 2％ 1.85 2.67 3.25 3.66 3.20 4.29
300μg顶隙空间氧含量
条件 树脂 目标氧 ％ 最初氧 ％ 30天 (AA)氧 ％ 60天 (AA)氧 ％ 90天 (AA)氧 ％ 3个月CRT 氧％ 6个月 CRT A HDPE 周围环 境 21.2 20.0 20.0 19.8 20.5 20.7 B PET 2％ 2.01 2.50 3.39 3.92 3.23 4.56
效力
在氧减少的PET配置下从加速老化研究(AA)以及3个月对照室温 研究中对所有3种片剂强度收集的数据证明，片剂随时间能维持它们 的效力。氧减少的PET环境下的效力比HDPE瓶中的保持得更好。
表17：效力测试汇总
25μg
条件 树脂 目标氧 ％ 最初 效力 30天 (AA) 效力 60天 (AA) 效力 90天 (AA) 效力 3个月 CRT 效力 6个月 CRT 效力 A HDPE 周围环 境 99.3 94.6 93.0 89.4 96.9 96.1 B PET 2％ 99.5 96.4 96.5 94.9 97.5 97.5
125μg
条件 树脂 目标氧 ％ 最初 效力 30天 (AA) 效力 60天 (AA) 效力 90天 (AA) 效力 3个月 CRT 效力 6个月 CRT 效力 A HDPE 周围环 境 99.8 94.9 93.9 91.3 97.0 95.4 B PET 2％ 99.5 98.2 96.4 95.1 98.0 97.3
300μg
条件 树脂 目标氧 ％ 最初 效力 30天 (AA) 效力 60天 (AA) 效力 90天 (AA) 效力 3个月 CRT 效力 6个月 CRT 效力 A HDPE 周围环 境 95.7 91.5 91.0 87.8 93.1 92.3 B PET 2％ 96.2 94.7 94.5 90.4 93.5 93.2
实施例VIII
在氧减少的气氛中包装的三种强度的甲状腺激素的效力比较
对三种强度的在减氧气体中包装于HDPE和PET 40cc和225cc瓶 中的甲状腺激素药物组合物(Levoxyl)实施三个月加速稳定性方案，与 周围环境气体对照进行比较。40cc瓶含有100ct甲状腺激素药物组合 物，而225cc瓶含有1000ct甲状腺激素药物组合物。测试的激素甲状 腺药物组合物的三种强度为25μg，125μg，和300μg。HDPE瓶壁标称
厚度为0.8mm，PET瓶标称厚度为0.6mm。
本研究的对照是于周围环境气体中包装的40cc或225cc HDPE瓶。 两种研究配置为于氧减少的环境中包装的HDPE和PET 40cc或250cc 瓶。在以氮气冲洗直到氧读数达到1.0％和3.0％之间的手套箱内进行开 口瓶包装。在箱内关闭瓶子并密封。每种配置在递送到实验室之前测 试两个样品瓶的顶隙空间氧。
加速稳定性条件(AA)；40℃/75％RH下，样品在30，60和90天 时测试。样品还在控制室温条件(CRT)；25℃/60％RH下测试十二个月。 所有测试均采用实施例IX的方法完成。每瓶的顶隙空间氧含量在实验 室引入任何样品之前进行测量。
顶隙空间氧
在各个测试时间间隔测量顶隙空间氧含量。HDPE比PET更容易 让氧透过。下表列出了顶隙空间氧的测量数据。
表18：100ct瓶随时间的顶隙空间氧含量
25μg
条件 树脂 目标 氧％ 最初 30天 60天 90天 3个月 CRT 6个月 CRT 9个月 CRT 12个月 CRT A HDPE 周围环 境 19.1 20.1 19.5 20.5 20.6 17.2 19.1 19.7 B HDPE 2％ 1.49 11.1 14.3 17.6 13.7 3.44 20.9 5.51 C PET 2％ 1.22 2.12 3.44 3.56 3.18 20.06 21.0 20.7
125μg
条件 树脂 目标 氧％ 最初 30天 60天 90天 3个月 CRT 6个月 CRT 9个月 CRT 12个月 CRT A HDPE 周围环 境 20.9 20.3 20.5 20.0 20.7 20.7 20.8 20.7 B HDPE 2％ 1.77 11.2 14.8 16.8 11.9 16.9 18.5 19.4 C PET 2％ 2.02 2.26 2.84 3.23 2.34 3.40 4.59 5.13
300μg
条件 树脂 目标 氧％ 最初 30天 60天 90天 3个月 CRT 6个月 CRT 9个月 CRT 12个月 CRT A HDPE 周围环 境 19.0 18.6 20.4 18.2 18.9 21.1 20.7 20.7 B HDPE 2％ 1.98 10.5 15.6 15.2 15.1 21.1 19.0 19.6 C PET 2％ 1.32 2.24 2.85 15.0 6.07 3.69 4.59 5.68
表19：100ct瓶的效力测试汇总表
25μg
条件 树脂 目标氧 ％ 最初 30天 (AA) 60天 (AA) 90天 (AA) 3个月 CRT A HDPE 周围环境 100.3 98.0 92.2 90.5 96.5 B HDPE 2％ 100.7 98.2 94.5 91.2 97.3 C PET 2％ 100.9 99.7 97.2 96.2 97.2
125μg
条件 树脂 目标氧 ％ 最初 30天 (AA) 60天 (AA) 90天 (AA) 3个月 CRT A HDPE 周围环境 99.8 95.4 94.2 92.9 98.5 B HDPE 2％ 100.3 96.4 94.4 93.9 97.9 C PET 2％ 100.2 98.3 96.7 96.7 98.1
300μg
条件 树脂 目标氧 ％ 最初 30天 (AA) 60天 (AA) 90天 (AA) 3个月 CRT A HDPE 周围环 境 103.3 97.0 94.1 91.9 99.4 B HDPE 2％ 103.8 99.1 95.1 92.7 100.3 C PET 2％ 105.4 101.0 98.4 96.2 101.8
表20：1000ct瓶随时间的顶隙空间氧量
25μg顶隙空间氧含量
树脂 目标氧 ％ 最初 30天 60天 90天 3个月 CRT 6个月 CRT 9个月 CRT 12个月 CRT PET 2％ 1.09 2.33 1.74 2.30 2.97 2.46 3.25 3.80 HDPE 周围环 境 19.2 18.2 19.6 20.0 20.2 20.4 20.5 20.2 HDPE 2％ 1.99 12.8 11.6 14.3 9.63 14.2 16.9 18.2
125μg顶隙空间氧含量
树脂 目标氧 ％ 最初 30天 60天 90天 3个月 CRT 6个月 CRT 9个月 CRT 12个月 CRT PET 2％ 2.54 3.03 14.3 3.52 3.08 4.05 4.89 5.56 HDPE 周围环 境 20.1 19.8 19.8 19.1 20.4 20.4 20.4 20.4 HDPE 2％ 2.32 8.58 13.0 13.9 9.6 21.0 21.0 18.3
300μg顶隙空间氧含量
树脂 目标氧 ％ 最初 30天 60天 90天 3个月 CRT 6个月 CRT 9个月 CRT 12个月 CRT PET 2％ 1.93 1.75 2.96 2.20 1.91 2.84 3.37 6.65 HDPE 周围环 境 18.9 19.6 18.6 21.0 20.1 20.2 20.3 20.3 HDPE 2％ 2.51 8.82 11.3 14.3 10.0 14.4 16.8 18.2
表21：1000ct瓶的效力测试汇总表
25μg
树脂 目标氧％ 最初 30天 (AA) 60天 (AA) 90天 (AA) 3个月 CRT PET 2％ 100.6 97.9 96.9 96.0 98.8 HDPE 周围环境 100.9 93.7 90.9 87.7 96.6 HDPE 2％ 101.3 96.3 93.5 90.2 97.8
125μg
树脂 目标氧％ 最初 30天 (AA) 60天 (AA) 90天 (AA) 3个月 CRT PET 2％ 100.4 97.7 95.9 96.7 97.7 HDPE 周围环境 99.7 95.7 92.4 92.3 97.7 HDPE 2％ 100.3 98.1 93.9 94.4 98.1
300μg
树脂 目标氧％ 最初 30天 (AA) 60天 (AA) 90天 (AA) 3个月 CRT PET 2％ 101.6 99.2 99.7 97.5 100.5 HDPE 周围环境 100.2 95.5 94.6 92.3 98.0 HDPE 2％ 101.0 97.3 96.8 93.7 98.3
表22 100ct瓶的CRT效力汇总
25μg
树脂 目标氧％ 最初 3个月 CRT 6个月 CRT 9个月 CRT 12个月 CRT PET 2％ 100.9 97.2 97.9 95.6 97.8 HDPE 周围环境 100.3 96.5 95.8 95.1 93.9 HDPE 2％ 100.7 97.3 95.4 95.5 94.4
125μg
树脂 目标氧％ 最初 3个月 CRT 6个月 CRT 9个月 CRT 12个月 CRT PET 2％ 100.2 98.1 97.3 97.8 96.0 HDPE 周围环境 99.8 98.5 98.0 95.6 93.8 HDPE 2％ 100.3 97.9 97.1 96.8 94.7
300μg
树脂 目标氧％ 最初 3个月 CRT 6个月 CRT 9个月 CRT 12个月 CRT PET 2％ 96.2 93.5 102.2 99.2 97.4 HDPE 周围环境 95.7 93.1 98.5 95.0 93.9 HDPE 2％ 103.8 100.3 99.8 95.7 94.4
NA(数据未提供)
表23：1000ct瓶的CRT效力和稳定性汇总表
25μg
树脂 目标氧％ 最初 3个月 CRT 6个月 CRT 9个月 CRT 12个月 CRT PET 2％ 100.6 98.8 98.5 98.2 95.9 HDPE 周围环境 100.9 96.6 96.8 94.5 92.4 HDPE 2％ 101.3 97.8 96.1 93.5 93.1
125μg
树脂 目标氧％ 最初 3个月 CRT 6个月 CRT 9个月 CRT 12个月 CRT PET 2％ 100.4 97.7 97.4 97.5 95.9 HDPE 周围环境 99.7 97.7 95.8 96.6 93.8 HDPE 2％ 100.3 98.1 97.6 95.7 93.7
300μg
树脂 目标氧％ 最初 3个月 CRT 6个月 CRT 9个月 CRT 12个月 CRT PET 2％ 101.6 100.5 99.1 98.5 NA HDPE 周围环境 100.2 98.0 95.9 94.9 NA HDPE 2％ 101.0 98.3 96.5 95.2 NA
NA＝数据未提供
从包装产品中排除氧显示出对维持产品的稳定性和效力具有直 接、即刻和有益的影响。所述有益效果可以在HDPE或PET中实现。 在效力保持方面的最佳效果通过使用氧减少的环境结合PET瓶来实 现，这是因为它具有出众的氧阻隔性能。HDPE瓶会受益于除氧，然而 HDPE瓶不能随时间保持最初的低氧环境。总体上，数据显示氧减少的 环境明显维持了效力。最佳的氧阻隔是PET，其能维持低氧环境，从 而更好维持效力。结果进一步如图9-11显示。图9显示25μg强度左甲 状腺素药物组合物片剂，在氧减少的条件下包装于PET瓶中和在周围 环境条件下包装于HDPE瓶中，以标示％测定的效力研究数据。样品置 于加速老化(AA)条件(40℃±2℃，75％RH±5％)并在0，1，2，和3个 月进行测试。图10显示300μg强度左甲状腺素药物组合物片剂，在氧 减少的条件下包装于PET瓶中和在周围环境条件下包装于HDPE瓶中， 以标示％表示的效力研究数据。样品置于加速老化(AA)条件(40℃±2 ℃，75％RH±5％)并在0，1，2，和3个月进行测试。图11显示125μg 强度左甲状腺素药物组合物片剂，在氧减少的条件下包装于PET瓶中 和在周围环境条件下包装于HDPE瓶中，以标示％表示的效力研究数 据。样品置于加速老化(AA)条件(40℃±2℃，75％RH±5％)并在0，1， 2，和3个月进行测试。图12显示25，125和300μg强度的左甲状腺 素药物组合物片剂，在氧减少的条件下包装于PET瓶中和在实施例VIII 的氧减少条件下包装于HDPE瓶中，所得组合数据的平均以标示％表示 的效力研究数据。样品置于CRT条件(25℃±2℃，60％RH±5％)并在 0，1，2，3，6，9，12个月进行测试。提供所有不同剂量的平均值。
实施例IX
方案-左甲状腺素钠片剂的稳定性分析
溶液：
流动相A由95水∶5四氢呋喃(THF)∶0.08三氟乙酸(TFA)(v/v/v) 组成。制备完整HPLC分析所需的足够的流动相。
量取950mL HPLC水和50mL四氢呋喃(THF)并转移入合适的容 器。将0.8mL三氟乙酸(TFA)用血清吸液管移入同样的容器。
用搅拌棒和搅拌器混合流动相A溶液。溶液通过喷射氦气高至5 分钟以脱气。
流动相B由0.08％三氟乙酸(TFA)的乙腈溶液组成。制备完整 HPLC分析所需的足够的流动相。
量取1000mL乙腈并转移入合适的容器。用血清吸液管量取0.8mL 三氟乙酸(TFA)并转移入同一个容器。用搅拌棒和搅拌器混合流动相B 溶液。溶液通过喷射氦气高至5分钟以脱气。
浸出溶液组成：55水∶25甲醇∶20乙腈∶0.05磷酸(v/v/v/v/)。制 备完整HPLC分析所需的足够的流动相。
量取550mL HPLC水、250mL甲醇和200mL乙腈并转移入合适的 容器。用TD容量吸液管量取0.5mL 85％磷酸并转移入同样的容器。浸 出溶液用搅拌棒和搅拌器混合。使溶液达到周围环境温度。
A.标准制剂(制备双份)
左甲状腺素标准原液
称取大约30mg USP左甲状腺素参比标准品并定量转移入250mL 棕色玻璃容量瓶。
用量筒将50mL甲醇和40mL乙腈分别加入该容量瓶。使溶液旋动 而混匀，然后声波处理大约30秒。用吸液管加入0.1mL磷酸，经旋动 而混匀好，然后声波处理大约10秒或直到完全溶解。
用量筒加入100mL HPLC水，将溶液混合完全。在室温下，溶液 用浸出溶液稀释到定容体积并通过倒置10次混合。左甲状腺素的浓度 大约120μg/mL。
相关化合物标准原液
依次精确称量每种大约5mg的3，5-二碘-L-甲状腺原氨酸、3，3’，5’- 三碘-L-甲状腺原氨酸、碘甲腺氨酸，3，3’，5-三碘甲状腺乙酸、和3，3’，5，5’- 四碘甲状腺乙酸相关化合物的参比标准品，并定量转移入250mL棕色 玻璃容量瓶。
用量筒将50mL甲醇和40mL乙腈分别加入该容量瓶。溶液经旋动 而混匀，然后声波处理大约30秒。
用吸液管加入0.1mL磷酸，经旋动而混匀好，然后声波处理大约 10秒或直到完全溶解。
用量筒加入110mL HPLC水，并混合完全。在室温下，溶液用浸 出溶液稀释到定容体积并通过倒置10次混合。单个相关化合物的浓度 大约20μg/mL。
吸取6.0mL标准原液(大约20μg/mL)并转移入100mL棕色玻璃容 量瓶。溶液用浸出溶液稀释到定容体积并通过倒置10次混合。单个相 关化合物标准原液的浓度大约1.2μg/mL。
左甲状腺素和相关化合物的标准工作液
从左甲状腺素标准原液(大约120μg/mL)中吸取10.0mL，从相关化 合物标准原料(大约1.2μg/mL)中吸取10.0mL，并移入100mL棕色玻璃 容量瓶。
溶液用浸出溶液稀释到定容体积并通过倒置10次混合。左甲状腺 素的浓度大约12μg/mL，单个相关化合物的浓度大约为0.12μg/mL。注 意：所有原液和标准工作液储存于室温。原液和标准工作液的过期时 间表明为从溶液制备之日起7天。
B.色谱条件
·检测波长：225nm
·分析柱：YMC-Pack ODS-AM，100×4.6mm，5μm，120
·保护柱：YMC ODS-AM，4.0×20mm，5μm，120DC保护柱
·柱温：周围环境
·流速：1.00mL/分钟
·进样体积：100μL
·运行时间：大约50分钟
·模式：梯度
·流动相：(A)95水∶5 THF∶0.08TFA(v/v/v)
(B)0.08％TFA的乙腈溶液
其中：TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃
表24
HPLC泵梯度时间表 时间 (分钟) 流动A％ (TFA/THF/水) 流动B％ (TFA/ACN) 流速 (mL/分钟) 0.0 80 20 1.00 35.0 40 60 1.00 40.0 40 60 1.00 40.1 80 20 1.00 50.0 80 20 1.00
C.系统适用性-用标准工作液进行6次重复进样的色谱分析
接受标准
·6次重复进样左甲状腺素的RSD％ ≤2.0％
·6次重复进样相关化合物的RSD％ ≤5.0％
·左甲状腺素和3，3’，5’-三碘-L-甲状腺原氨酸之间的分辨率 ≥
3.0
·左甲状腺素和相关化合物的拖尾因子 ≤2.5
·检查标准液(Check Standard，二级)
·左甲状腺素的RD％ ±2％
·相关化合物的RD％ ±10％
·插入法(bracketing)检查标准液(进行中)
·左甲状腺素插入法标准液的RD％ 2.0％
·相关化合物的RD％ ≤10.0％
D.样品制备
称量若干片剂(不少于10)以获得片剂的平均重量。样品制备成工 作浓度大约为12μg/mL的左甲状腺素。
根据样品制备表称重一定数量的片剂，并记录样品重。片剂置于 合适尺寸的螺帽瓶内，如下表25所列。
吸取合适体积的浸出溶液并转移入螺帽瓶。使片剂粉碎大约10分 钟并时不时地旋动。样品溶液涡旋大约1分钟或直到完全溶解。
一部分样品溶液转移到玻璃离心管内并给离心管盖上帽。溶液在 大约3000rpm处离心大约15分钟或直到获得透明上清液。
一部分透明上清液从离心管转移到两个单独的自动进样瓶内。注 意：样品溶液避光并在正常实验室条件下，能稳定5天。
表25-样品制备 片剂量 (μg/片) 片剂数 浸出溶液 (mL) 螺帽瓶尺寸 (mL) 标称浓度 (μg/mL) 25 24 50.0 100 12.0 50 24 100.0 250 12.0 75 16 100.0 250 12.0 88 14 100.0 250 12.3 100 12 100.0 250 12.0 112 11 100.0 250 12.3 125 10 100.0 250 12.5 137 11 125.0 250 12.1 150 12 150.0 250 12.0 175 14 200.0 500 12.3 200 12 200.0 500 12.0 300 10 250.0 500 12.0
E.HPLC过程
100μL的等分标准液和样品进样至平衡的液相色谱仪。记录色谱 图，并使用轮廓参数测量峰面积。
二级检查标准液在系统适用性标准设置好之后立即进样。在插入 法检查标准液之间的进样不超过六个样品。插入法检查标准液包括在 样品进样之前即刻的标准液和样品进样之后即刻的标准液。
F.计算左甲状腺素钠和相关化合物(已知和未知)
两次样品进样的样品峰面积在计算值之前先取平均值。如果仅产 生单个峰面积，用零与此单个峰面积来决定平均值。
左甲状腺素钠的百分比和相关化合物(已知和未知)的百分比由插 入法标准液的平均值计算。
在计算中，所使用的一些通常缩写词如下：
·WF＝标准液的水因子＝(100％-标准液中水％)/100％
·PF＝标准液的纯度因子＝标准液纯度/100
·溶液mL＝每个样品制备的溶液的量
·片剂#＝样品制备中片剂的数目
·LC＝标示的μg
左甲状腺素钠和未知的相关化合物
其中：
PA levo＝样品中左甲状腺素的响应峰面积
PA imp＝样品未知化合物的响应峰面积
PAstd＝标准液中的左甲状腺素的平均响应峰面积
Wstd＝以mg表示的USP左甲状腺素参比标准品的重量
MW-T4＝左甲状腺素的分子量＝776.87
MW-T4-Na＝左甲状腺素钠的分子量＝798.85
已知相关化合物
已知相关化合物为：3，5-二碘-L-甲状腺原氨酸(T2)，碘甲腺氨酸 (T3)，3，3’，5’-三碘-L-甲状腺原氨酸(rT3)，3，3’，5-三碘甲状腺乙酸(T3OAc) 和3，3’，5，5’-四碘甲状腺乙酸(T4OAc)。
其中：
PA-T2s＝样品中3，5-二碘-L-甲状腺原氨酸的峰面积
PA-T2-std＝标准液中3，5-二碘-L-甲状腺原氨酸的峰面积
W-T2＝以mg表示的3，5-二碘-L-甲状腺原氨酸标准品的重量
547.1＝3，5-二碘-L-甲状腺原氨酸钠(T2-Na)的分子量
525.1＝3，5-二碘-L-甲状腺原氨酸(T2)的分子量
其中：
PA-T3s＝样品中碘甲腺氨酸的峰面积
PA-T3-std＝标准液中碘甲腺氨酸的峰面积
W-T3-std＝以mg表示的USP碘甲腺氨酸参比标准品的重量
MW-T3-Na＝碘甲腺氨酸钠的分子量＝672.96
MW-T3＝碘甲腺氨酸的分子量＝650.98
其中：
PA-rT3s＝样品中3，3’，5’-三碘-L-甲状腺原氨酸的峰面积
PA-rT3-std＝标准液中3，3’，5’-三碘-L-甲状腺原氨酸的峰面积
W-rT3＝以mg表示的3，3’，5’-三碘-L-甲状腺原氨酸标准品的重量
673.0＝3，3’，5’-三碘-L-甲状腺原氨酸钠(rT3-Na)的分子量
651.0＝3，3’，5’-三碘-L-甲状腺原氨酸(rT3)的分子量
其中：
PA-T3OAc＝样品中3，3’，5-三碘甲状腺乙酸的峰面积
PA-T3OAc-std＝标准液中3，3’，5-三碘甲状腺乙酸的峰面积
W-T3OAc＝以mg表示的3，3’，5-三碘甲状腺乙酸标准品的重量
其中：
PA-T4OAc＝样品中3’，5，5’-四碘甲状腺乙酸的峰面积
PA-T4OAc-std＝标准品中3’，5，5’-四碘甲状腺乙酸的峰面积
W-T4OAc＝以mg表示的3’，5，5’-四碘甲状腺乙酸标准品的重量
尽管本发明已在优选实施方案和实施例的内容中进行了描述，但 对那些本领域技术人员而言显而易见的是，可以使用其它的修改和变 化而不悖离本发明的精神或范围。例如，活性部分左甲状腺素钠可以 变成碘甲腺氨酸钠和类似的产品并仍然认为它是本发明的一部分。因 此，并非意在将本发明限于前面描述的具体优选实施方案和实施例， 而仅由随附的权利要求宣称的本发明的范围所限制。