包含5-氨基-2-羟基苯甲酸和还原糖的组合物
发明领域
本发明涉及提供具有减少的在储藏过程中形成的相关降解产物的组合 物。
发明背景
梅拉德反应或褐变反应是通过还原糖，例如葡萄糖或半乳糖(乳糖成 分，一种二糖)，与伯胺基团，例如在蛋白质上的伯胺的非酶缩合而引 发，以形成席夫碱。席夫碱然后经过阿马多尔(Amadori)重排而再生羰 基活性。接下来的反应，包括但不限于脱水、重排、裂解和进一步的缩合 反应，会产生多种高级梅拉德反应产物(Smith等人(1993年)Proc. Natl.Acad.Sci.，USA 91，5710-5714)。
许多药物组合物包含伯胺和还原糖。当水的存在已被认为对梅拉德反 应的发生是必需的时候，许多药物产品的粉末形态会限制组分的降解 (Nelson和Labuza(1994年)J.Food Eng.22，271-289)。AsacolTM (也被称为5-氨基-2-羟基苯甲酸，5-氨基水杨酸或美沙拉秦)被用来治 疗溃疡性结肠炎、直肠炎和直肠乙状结肠炎。AsacolTM还被用来防止溃疡 性结肠炎症状的复发。5-氨基-2-羟基苯甲酸的降解产物已被Jensen等 人(Int.J.Pharmaceutics 88卷，第177至187页(1992年))报 道。Jensen等人描述了由5-氨基-2-羟基苯甲酸氧化性自偶合形成的四 个聚合体。日本专利申请Hei 8[1998]-15032报道了在高温储存时，5- 氨基水杨酸的褐变是由在片剂中所用的添加剂水分的蒸发造成的，并且所 述褐变被水汽加速。还有报道，可通过将所述剂型包含在空气可渗透包裹 材料中使水分不断除去来防止5-氨基水杨酸的褐变，所述包裹材料的外面 用气体不可渗透包裹材料与至少一种吸水剂或吸湿剂一起包装和密封。然 而，本发明人现已发现，包含5-氨基-2-羟基苯甲酸和乳糖的AsacolTM片剂产生的降解物不同于Jensen等人所述的聚合体。许多政府管理机构 规定，累积在药品中的杂质的含量应低于某个阈值。因此，需要设计组合 物和限制包含5-氨基-2-羟基苯甲酸的组合物中杂质形成的方案。
发明概述
发明者已发现，包含5-氨基-2-羟基苯甲酸和还原糖，例如，乳糖的 药物组合物经历降解并在包含乳糖的情况下产生5-[2-甲酰基-5-(羟甲 基)-1H-吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸。本发明人已研发出限制或减少5-氨 基-2-羟基苯甲酸降解的方法。
在一个实施方案中，本发明提供一种套盒，所述套盒包括：
(a)至少一种包含安全有效量的5-氨基-2-羟基苯甲酸和还原糖的单 位剂型；和
(b)预定量的干燥剂。
在所述套盒的另一个实施方案中，当依照由药品注册技术要求国际协 调会(International Conference on Harmonization)认可的稳定性测 试方法测量时，本发明在单位剂型提供的会在储存过程中累积的降解物的 浓度不超过约0.15％。
在所述套盒的另一个实施方案中，所述剂型通过使用水湿法造粒制 得。
在所述套盒的另一个实施方案中，在储存过程中累积不超过0.15％ (wt/wt)的降解物是5-[2-甲酰基-5-(羟甲基)-1H-吡咯-1-基]-2-羟基苯 甲酸。
在所述套盒的另一个实施方案中，至少一个单位剂型和所述干燥剂被 置于可重新密封或可重新闭合的容器中。
在所述套盒的另一个实施方案中，至少一个单位剂型被置于一个或多 个腔中，而所述干燥剂被置于一个或多个分开但是连接的腔中，与所述剂 型共享相同的环境。
在所述套盒的另一个实施方案中，所述还原糖选自由下列物质组成的 组：乳糖、葡萄糖、半乳糖和蔗糖。
在所述套盒的另一个实施方案中，所述还原糖是乳糖。
在所述套盒的另一个实施方案中，所述干燥剂是一种活性干燥剂。
在所述套盒的另一个实施方案中，所述活性干燥剂选自由下列物质组 成的组：硅胶，指示硅胶、分子筛、粘土、蒙脱石、活性炭、氧化铝、以 及它们的混合物。
在所述套盒的另一个实施方案中，所述干燥剂是硅胶或指示硅胶。
在另一个实施方案中，本发明提供制备包含安全有效量5-氨基-2-羟 基苯甲酸和还原糖的药物组合物的方法。在其约25℃/60％相对湿度的储 藏期限期间，所述方法累积降解物的量不会超过约0.15％；所述方法包 括：使用无水溶剂湿法粒化5-氨基-2-羟基苯甲酸；使用无水溶剂湿法粒 化还原糖；并将所述湿法粒化的5-氨基-2-羟基苯甲酸、所述湿法粒化的 还原糖以及其它合适的成分混合以制备所述药物组合物。在上述方法的一 个实施方案中，在储存过程中累积不超过0.15％(wt/wt)的降解物是5- [2-甲酰基-5-(羟甲基)-1H-吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸。
在上述方法的另一个实施方案中，所述无水溶剂选自由下列物质组成 的组：异丙醇、丙酮、甲醇和乙醇。在上述方法的另一个实施方案中，所 述无水溶剂是异丙醇。
在另一个实施方案中，本发明提供制备包含安全有效量的5-氨基-2- 羟基苯甲酸和还原糖的药物组合物的方法。在其约25℃/60％相对湿度的 储藏期限期间，所述方法累积降解物不会超过约0.15％；所述方法包括： 通过干法造粒工艺，将5-氨基-2-羟基苯甲酸和还原糖一起干法粒化；其 中每一个组分通过滚轴压实机或其它重型压实设备混合并压缩，而所得压 紧的材料被压缩成所需的粒度；混合颗粒状的成分和其它合适的成分以制 备所述药物组合物。在上述方法的一个实施方案中，在储存过程中累积不 超过0.15％(wt/wt)的降解物是5-[2-甲酰基-5-(羟甲基)-1H-吡咯-1- 基]-2-羟基苯甲酸。
在另一个实施方案中，本发明提供干燥剂的使用以防止在包含5-氨 基-2-羟基苯甲酸和还原糖的组合物中5-[2-甲酰基-5-(羟甲基)-1H-吡 咯-1-基]-2-羟基苯甲酸的形成。在上述使用的在另一个实施方案中，所 述还原糖是乳糖。
附图概述
图1表示相对湿度对降解物5-[2-甲酰基-5-(羟甲基)-1H-吡咯-1- 基]-2-羟基苯甲酸生成的影响。
图2表示使用水或异丙醇湿法造粒对降解物5-[2-甲酰基-5-(羟甲 基)-1H-吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸生成的影响。
图3表示在不同相对湿度储存期间，5-[2-甲酰基-5-(羟甲基)-1H- 吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸的形成。
图4表示在不同平衡湿度下密封密闭包装储存期间，5-[2-甲酰基- 5-(羟甲基)-1H-吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸的形成。
发明详述
本发明人现已发现，包含5-氨基-2-羟基苯甲酸和乳糖的AsacolTM片剂产生降解物。本发明人已发现，包含5-氨基-2-羟基苯甲酸和还原 糖，例如，乳糖的药物组合物经历降解并在包含乳糖的情况下产生5-[2- 甲酰基-5-(羟甲基)-1H-吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸。本发明人已研发出多 种限制或减少5-氨基-2-羟基苯甲酸降解的方法。
新药物质和产品的稳定性测试
人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)关于新药物质和产品的稳 定性测试已公布指导方针。在美国、欧盟和日本的管理机构要求对所有新 药物质和产品进行稳定性测试并依照这些指导方针作报告。这些指导方针 的相关部分复制如下：
对于药物产品的正式稳定性研究的设计应根据药物物质的特征和性质 的知识和对药物物质的稳定性研究以及从临床制剂研究获得的经验。
对于长期的研究，测试的频率应足以建立所述药物产品的稳定性特 征。对于具有建议的储藏期限为至少12个月的产品，在长期存储条件下 的测试频率通常应为在第一年每3个月一次，在第二年每6个月一次， 和在建议的其后储藏期限里每年一次。
在加速的储存条件下，对于一个6个月的研究，推荐最少三个时间 点，包括开始和最后时间点(例如，0、3和6个月)。在由加速测试所 得到的期望值(根据发展经验)可能接近显著变化标准出现的地方，应通 过在最后的时间点增加样本或通过在研究设计中包含第四时间点实施增加 测试。
当在中期储存条件下测试被要求作为在加速储存条件下显著变化的结 果，对于12个月的研究，推荐最少四个时间点，包括开始和最后时间点 (例如，0、6、9、12个月)。通常，药物产品应在储存条件下(以适当 的公差)被评价，测试其热稳定性和，如果合适，其对水分的敏感性或溶 剂损失的可能。选择所述储存条件和所述研究时间的长短应足以适用于储 存、装运和其后的使用。
药品长期、中期和加速储存条件在下文被详细列出，其中RH表示相 对湿度。
研究 储存条件 提交由数据包括的最少周期 长期 25℃±2℃/60％RH±5％RH或30 ℃±2℃/65％RH±5％RH 12个月 中期 30℃±2℃/65％RH±5％RH 6个月 加速 40℃±2℃/75％RH±5％RH 6个月
如果在25℃±2℃/60％RH±5％RH下实施长期研究并且“显著 变化”出现在加速储存条件6个月期间的任何时候，则应在中期储存条 件下实施追加测试并且对照显著变化标准进行评价。最初的申请应包括在 中期储存条件下从12个月研究中给出的最少6个月的数据。
通常，对于药物产品的“显著变化”解释为：
1.相对于初值，在含量测定中5％的变化；或当利用生物学或免疫 学程序时，不能满足效力的接受标准；
2.任何降解产品超过其接受标准；
3.不能满足对外观、物理特征和官能性测试(例如，颜色、相分 离、再悬浮性、结块、硬度、每次作用的计量递送)的接受标 准；然而在加速条件下，可以预期某些在物理特征上的变化(例 如，栓剂的软化、霜膏的融化)；
并且，同样适于剂型：
4.不能满足对pH的所述接受标准；或
5.不能满足对溶解12计量单元的所述接受标准。
应在所述稳定性报告的提出和评价中采用系统方法，系统方法应包括 适当的从物理、化学、生物学和微生物学测试，包括剂型(例如，固体口 服剂型的溶解速率)的详细特征所得的结果。根据最少三个批号的药物产 品测试，稳定性研究的一个重要目的是确定储藏期限并标明适用于在类似 情况下生产和包装的所述药物产品所有将来批号的储存说明书。个别批号 的变化性程度影响到置信度，未来生产批次将其整个储藏期限限制在说明 书之内。在数据显示降解如此之少并且变化性如此之小的情况下，以至于 从看到的数据显而易见的是所要求的储藏期限将被保证，通常不必要经历 正式的统计分析；只要对省略部分的理由充分即可。
任何评价不但应考虑到含量测定而且应考虑到所述降解产品和其它适 当的特征。在适当的情况下，应注意观察所述质量平衡和不同的稳定性以 及降解性能的适合性。
如下是由ICH提供的指导方针的相关定义：
药物物质：所述未配制的药物物质可随后用赋形剂配制以生产所述剂 型。
剂型：包含药物物质的药物产品类型(例如，片剂、胶囊、溶液、霜 膏)通常但未必与赋形剂结合。
药物产品：最后立即包装的所述剂型供销售使用。
同样，ICH指导方针对新药产品中的杂质报告规定，它提出仅仅那些 在新药产品中的杂质，被分类为药物物质降解产品或药物物质与赋形剂和 /或直接容器闭合体系反应产物(在指导方针中统称为“降解产品”)。 通常，在新药产品中存在的杂质不必在新药产品中被记录或列举除非它们 也是降解产品(参见ICH Q6A说明书上的指导方针)。
当存在的量大于(＞)下文所述鉴定阈值时，应确定在推荐储存条件 下实施的稳定性研究中观察到的任何降解产品：
在新药产品中报告降解产品的阈值。
最大日剂量 阈值
≤或等于1g 0.1％
＞1g 0.05％
降解产品含量可通过多种技术测量，包括比较降解产品与合适的参考 标准或与新药物质自身的分析响应的那些。用于降解产品的控制的分析步 骤的参考标准应依照它们预期的使用来评价和表征。所述药物物质可被用 来评估降解产品的量。用来评估确定或不确定降解产品的接受标准和分析 步骤往往是根据分析假设(例如，等效检测器响应)。
如本文所用的“产品水分”是指存在于组合物中固体剂型的水。
组合物的药物剂型或药物产品包装内湿气的存在和程度可用若干方法 确定。对包含干燥剂的包装，可以推断如果所述干燥剂看来是干的，那么 所述包装是干燥的，或如果是指示干燥剂并且没有变色，那么表示包装包 含过量的水分。另一个方法是通过测量所述产品水分含量并将其和校准曲 线比较以确定所述平衡湿度，平衡湿度是产品中“游离的”或“存在的” 水量与“结合的”水的对比。所述校准曲线应由产品已在感兴趣的范围 内，不同的湿度水平(例如，在25℃，10％至75％RH)下平衡后产品 水分含量组成。如果它的含水量在25℃等于30％RH或更低，所述产品 可被认为是干的。干燥储存是指所述剂型在25℃被暴露于湿度小于或约 30％相对湿度或约6g的水/千克的空气下。
以重量/重量计的组合物中水的百分比可通过多种方法确定，参见美 国药典(例如，第921节，731页)；包括，但不限于，直接滴定法， 例如Karl Fischer滴定法或重量测定法，例如，干燥失重(LOD)法。 通常，并非唯一的，LOD方法将样本加热至105℃并通过加热前和加热后 在重量上的不同确定水分含量。
5-氨基-2-羟基苯甲酸降解物，5-[2-甲酰基-5-(羟甲基)-1H-吡咯-1- 基]-2-羟基苯甲酸的量，可通过色谱法确定。适宜的色谱法是所述离子对 法，存在于USP关于Modified Release Mesalamine Tablets的专论 中。所述杂质可以通过美沙拉秦USP方法来检测。然而，在使用USP方 法得到的色谱图中，5-氨基-2-羟基苯甲酸的一个杂质而非降解物的水杨 酸，与降解物5-[2-甲酰基-5-(羟甲基)-1H-吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸一 同流出，致使定量更困难。在一个更适宜的方法中，所述杂质可通过使用 Rapid ResolutionTM 3.5μm×30mm，C18卡套色谱柱检测并将分析物溶 液的浓度增加一倍。
通常将“干燥”解释为提取水分的方法，而将“干的”解释为不包含 或没有被液体(尤其是水)覆盖的状态。可用不同的方法实现干燥。一个 方法是通过物理、化学或其它方法从容器中减少空气和/或湿气。当处理 大量的成分时，对容器使用真空并因此实现干燥可能是适宜的。在期望反 复开启容器而每次所述容器开启时没有真空干燥器的情况下，该方法可能 是不适宜的。真空干燥的另一个缺点可能是，它不能从正在干燥的产品中 移除所有水分。
另一个方法是使用干燥剂。干燥剂是能通过物理和/或化学方法吸收 水分的物质。活性干燥剂是已被加热或通风或用其它方法处理以产生其内 水分和某些蒸汽或气体可被收集于内表面的干燥剂。常见的干燥剂包括， 但不限于，硅胶、指示硅胶、分子筛、粘土或蒙脱石、活性炭和氧化铝。 指示硅胶在吸收水分时变色。许多干燥剂可以散装或以包含预定量的包装 商购获得。干燥剂的量可根据使用的需要调整。例如，将大批产品随着合 适量的干燥剂储存在桶中，或先将其分成更小的批，并随着更少量的干燥 剂适当地储存。在包装中来自药物物质、赋形剂和填充剂的最初水分以及 在其储藏期限内渗透进入所述包装的水分，将确定在给定包装中所需的干 燥剂的量。填充剂，包括棉花或其它纤维，可被用作填充材料。在一个理 想的容器中干燥剂的量应至少足以吸收这些水分并在产品的储藏期限保持 包装内的干燥环境。
计算干燥剂量：
将被干燥剂(g)吸收的总水分＝产品水分(g)+在设计储藏期限 内渗透到所述包装中的水分(g)+来自包装填充剂的水分(g)。
一旦将被吸收的总水分(g)被计算出，如下计算出所需干燥剂的 量：
所需干燥剂的量将取决于每个容器中将被包装的单位剂型的数目以及 干燥剂的容量。该计算决定了将被提供的预定干燥剂的量。通常，预定的 干燥剂的量超过所需的干燥剂的量。
另一种实现减少产品中水/含水量的方法是在造粒工艺中使用除了水 以外的溶剂。可在湿法造粒中使用无水的疏水溶剂，例如，异丙醇代替 水。所述药物物质或还原糖应不溶解于所述溶剂并且所述溶剂应具有足够 低的沸点以使产品有效的干燥。适宜溶剂的实施例包括，但不限于，异丙 醇、丙酮、甲醇和乙醇。
本发明所述药物组合物包含安全有效量的5-氨基-2-羟基苯甲酸、还 原糖和可药用的载体或赋形剂。
化合物的“安全有效量”是有效处理疾病而没有不适当的不利的副作 用(如毒性、刺激性或变应性反应)的量，当按本发明的方式使用时，具 有合理的效/险比。具体的“安全有效量”将根据如需处理的具体症状、 患者的身体状况、治疗持续时间、协同治疗的性能(如果存在)、欲使用 的具体剂型、使用的赋形剂、其中本发明化合物的溶解度和本组合物期望 的剂量疗程这些因素的不同而异。
本文所用术语“可药用载体”指一种或多种相容的稀释剂或适于给动 物、优选哺乳动物、更优选人类给药的胶囊物质。
本文所用术语“相容的”是指组合物的组分能够与本发明化合物混 合，并且在平常使用情形下彼此具有最小的相互作用，该相互作用实质上 会减少组合物的药物功效。可药用的载体必须有足够高的纯度和足够低的 毒性以使得它们适于给治疗中的受试者、优选哺乳动物、更优选人类给 药。
可用作可药用载体或其组分的物质的一些实例如下：还原和非还原 糖、淀粉、纤维素，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素、粉 末状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁、 硫酸钙、蔬菜油，例如花生油，棉籽油，芝麻油，橄榄油，玉米油和可可 属的油、多羟基化合物例如丙二醇，丙三醇，山梨醇，甘露糖醇和聚乙二 醇、藻酸、乳化剂，例如TWEENTM、润湿剂，例如月桂基硫酸钠、着色 剂、调味剂、制片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。
欲和本发明化合物一起使用的可药用的载体的选择是基于对将被服用 的化合物的考虑决定的，并且在技术人员的范围内。
本发明组合物可以单位剂型提供。本文所用术语“单位剂型”是按照 良好的医疗实践，包含适量的本发明化合物的本发明组合物适宜给受试者 给药。这些组合物优选地包含约5mg(毫克)至约1000mg的本发明组合 物。
可以使用各种口服剂型，包括诸如片剂、胶囊、颗粒和散粉的固体剂 型。片剂可以是压缩片、研磨片剂、包肠溶衣片、糖衣、膜包衣片或多层 压缩片，其中含有适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调 味剂、引流剂和熔化剂。
这些组合物还可以通过常规方法包衣，适宜pH或时间依赖性包衣， 这样本发明化合物就在所需局部应用的邻近部位的胃肠道中释放，或者在 不同的时间释放以延长所需的作用时间。这些剂型适宜地包括，但不限 于，一种或多种乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、羟丙 基甲基纤维素邻苯二甲酯、乙基纤维素、EudragitTM包衣、蜡和紫胶。
还公开的是包含至少一个单位剂型的套盒，其包含安全有效量的5- 氨基-2-羟基苯甲酸和还原糖；其中在所述单位剂型中，当依照药物注册 技术要求国际协调会认可的稳定性测试方法测定时，在储存期间会累积的 降解物的浓度不超过约0.15％，进一步包含预定量的干燥剂。为了控制降 解，所述干燥剂和所述单位剂型必需共享相同的环境。这可使用多种包装 的组合来实现。在一个实施方案中，将预定量的干燥剂与预定量的单位剂 型一起放在一个瓶子内。所述的瓶子可包含箔密封以在药物的储藏期限内 限制水分的渗透或限制水分的渗透直到瓶子被打开。
在另一个实施方案中，可形成带有多个腔的泡罩卡，其中所述腔的一 个或多个可包含干燥剂。可在包含干燥剂的腔和其它包含单位剂型的腔之 间形成小槽，因此使所述干燥剂从泡罩卡上的每一个腔吸收水分。所述泡 罩卡可由铝箔或其它适宜的隔离材料制成。
在一个实施方案中，泡罩卡可被成形使每个腔放一个单位剂型，使相 连的腔包含干燥剂。所述泡罩卡理想地是由铝箔制成，但是也可由其它隔 离材料制成。
在另一个实施方案中，可生产包含一个或多个单位剂型和干燥剂的小 袋。所述小袋可由铝箔或其它适宜的隔离材料制成。
在一个实施方案中，使用瓶子以包含至少一个单位剂型和干燥剂。干 燥剂可以小袋、内衬或其它适宜的方法被提供。所述的瓶子可具有金属或 其它隔离材料封口并可包含封铅。所述瓶子可由玻璃、塑料、金属，例如 铝或其它适宜的材料制成。
实施例
实施例1。湿度对产生5-[2-甲酰基-5-(羟甲基)-1H-吡咯-1-基]-2- 羟基苯甲酸的影响。几个批次的5-氨基-2-羟基苯甲酸和乳糖在30℃和 环境湿度(随实验的地理位置变化，但通常对实验室设置为30℃，10％ 至35％RH内)以及30℃和60％RH的条件下被检测最多54个月。使 用HPLC在不同时间点测量样本中所述降解物5-[2-甲酰基-5-(羟甲基)- 1H-吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸的浓度。在图1中可观察到与环境湿度条 件相比，60％较高的相对湿度导致所述降解物5-[2-甲酰基-5-(羟甲基)- 1H-吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸加速生成。
实施例2。无水溶剂湿法造粒相对含水湿法造粒在生成5-[2-甲酰 基-5-(羟甲基)-1H-吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸方面的影响。溶剂，例如异 丙醇，在湿法造粒中可被用来代替水。包含5-氨基-2-羟基苯甲酸和乳糖 的两种同样的制剂使用水或异丙醇(IPA)湿法造粒。通过LOD测量，然 后将两种颗粒烘干至＜1％产品水分并在40℃常温和75％RH湿度箱中 储存6个月。图2表示当所述产品使用含水湿法造粒合成时，降解物的 生成被加速了。另一方面，用IPA生产的颗粒显示显著更少的降解。
实施例3。在不同相对湿度储存期间片剂的降解。将包含5-氨基-2- 羟基苯甲酸和乳糖的相同片剂置于40℃常温箱干燥或置于75％相对湿 度。储存在75％RH(潮湿的)的所述片剂在储存90天后表现出显著的 降解，而储存在干燥箱中的所述片剂显示没有降解，如图3所示。在整 个实验持续时间，保持所述干燥箱产品水分水平为约1.1％或更低。所述 未干燥的箱从环境中吸收额外的水分，并在整个研究中产品水分从1.1％ 至1.8％变化。
实施例4。在多种平衡湿度密封密闭包装下片剂的降解。在被包装之 前，在将它们平衡使产品含水量在15％和50％RH之后，同样的剂型被 密封于密闭(不透水)的箔(箔泡罩包装)。相比于在较高湿度下平衡的 所述产品，在较低湿度下平衡的所述产品显示减少的降解速率(图4)。
实施例5。包含5-氨基-2-羟基苯甲酸(AsacolTM)的套盒每个单位 剂型包含：
5-氨基-2-羟基苯甲酸 400mg
乳糖颗粒 76mg
和其它适宜的赋形剂。
所述组合物的单位剂型被包装于包含以下量干燥剂的适宜的容器中：
180单位剂量(AsacolTM) 和约6g的干燥剂硅胶；
60单位剂量(AsacolTM) 和约4g的干燥剂硅胶；和
12单位剂量(AsacolTM) 和约1.5g的干燥剂硅胶。
实施例6。包含5-氨基-2-羟基苯甲酸(AsacolTM)的套盒每个单位 剂型包含：
5-氨基-2-羟基苯甲酸 800mg
乳糖颗粒 76.4mg
和其它适宜的赋形剂。
所述组合物的单位剂型被包装于包含以下量干燥剂的适宜的容器中：
12单位剂量(AsacolTM) 和约4g的干燥剂硅胶；
180单位剂量(AsacolTM) 和约10g的干燥剂硅胶；和
36单位剂量(AsacolTM) 和约4g的干燥剂硅胶。
实施例7。用于包装优选数目单位剂型的适宜的瓶子或容器应显示具 有以下性质：
普通高密度聚乙烯(HDPE)瓶；
封口：白色、儿童安全、带有聚丙烯内壳层和箔感应密封的HDPE外 壳。可任选地包含棉花。
除非另外指明，所有包括数量、百分比、分数和比例的量被理解为由 词“约”所修饰，并且量不旨在显示有效数字。
除非另外说明，“一个”和“所述”是指“一个或多个”。
在发明详述中引用的所有文献的相关部分均引入本文以供参考；任何 文献的引用不可被理解为是对其作为本发明的现有技术的认可。当本书面 文献中术语的任何含义或定义与引入本文以供参考的文献中术语的任何含 义或定义发生冲突时，将以赋予本书面文献中术语的含义或定义为准。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术 人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许 多其它的变化和修改。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括属于本 发明范围内的所有这些变化和修改。