败酱滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有镇静、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、保肝利胆等作用的药物组合物，特 别涉及以败酱为原料制备而成的一种口服制剂。
背景技术
败酱科败酱属Patrinia植物，在我国约有10种，3亚种及2变种，其中有药用记载的9种2亚 种；其植物资源非常丰富，全国各地均有分布。该属植物在我国药用历史悠久，《神农本草 经》中记载的败酱(又称鹿肠)，就是现在使用的黄花败酱P.scabiosafo2lia和白花败酱Psinensis。 近年来，国内外研究成果不断证实该属植物及其提取物具有抗癌、抗菌、助眠等广泛而高效 的生理活性，且副作用小，开发潜力大；同时其中一些植物的营养价值也为人们所关注。以该 属植物为原料的抗癌剂、抗菌剂、助眠饮料等新产品也随之相继问世。
目前以败酱为原料制备而成的口服制剂，常见的有败酱胶囊，由于制备技术等原因，绝 大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较 差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。 另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺， 因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造 成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本 也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存 在的缺陷。由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充 分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大 增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得 滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道黏膜所吸收，起到了高速、高效的优良作用。另外 由于滴丸的药物含量高，体积小，溶解速度快，溶解后口感好，还可采用舌下给药的方式， 能使药物有效成分不经胃肠道和肝脏而通过舌下黏膜直接吸收并进入循环系统，有效地避免 了常规口服制剂的首过效应，也避免了某些药物对胃肠道产生刺激的副作用。
然而，由于败酱原料本身的物理和化学特性所致，按照现有滴丸制备方法制得的败酱滴 丸，其物质分散状态很不均匀，从而使得滴丸的溶散时限较长，影响了人体的吸收，也影响 了生物利用度的提高。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有滴丸制备方法之不足，提供一种物质分散状态好，溶散时 限短，生物利用度高的败酱滴丸。本发明所涉及的败酱滴丸，以败酱为原料，在常用载体中 加入了甲壳质，有效的改善了滴丸的物质状态，保证了较短的溶散时限和较高的生物利用度。 采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的败酱滴丸：
[制备方法]
1.取败酱根茎及根1000g，粉碎成粗粉，用60％乙醇作溶剂，照附录IO流浸膏剂与浸 膏剂项下的渗漉法，浸渍24小时后，进行渗漉，收集漉液，在70℃以下浓缩成稠膏状，即 得含有败酱有效成分的提取物，备用；
2.以上述败酱提取物为原料，聚乙二醇2000、或聚乙二醇4000、或聚乙二醇6000、 或聚乙二醇8000、或聚乙二醇10000、或聚乙二醇20000与甲壳素的混合物为基质，按重量 份计，所述聚乙二醇与甲壳素的混合比例为10∶1～10∶5；所述败酱提取物与所述基质的比 例为1∶1～1∶9；
其中更为实用的比例为，所述败酱提取物与所述基质的混合比例为1∶1～1∶5；
3.按照上述比例，准确称取所述败酱提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加 热，直至得到含有败酱提取物和所述基质的熔融液、或乳浊液、或混悬液，备用；
4.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的产品)，调整滴 丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在50℃～90℃，冷凝剂冷却并保持温 度在40℃～-5℃；
5.待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别达到所述状态时，将含有败酱提取物和所述基质 的药液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，冷却收缩成形，即得。
注：所述的冷凝剂是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
[有益效果]
败酱科败酱属Patrinia植物，在我国约有10种，3亚种及2变种，其中有药用记载的9种2亚 种；其植物资源非常丰富，全国各地均有分布。该属植物在我国药用历史悠久，《神农本草 经》中记载的败酱(又称鹿肠)，就是现在使用的黄花败酱P.scabiosafo2lia和白花败酱Psinensis。 近年来，国内外研究成果不断证实该属植物及其提取物具有抗癌、抗菌、助眠等广泛而高效 的生理活性，且副作用小，开发潜力大；同时其中一些植物的营养价值也为人们所关注。以该 属植物为原料的抗癌剂、抗菌剂、助眠饮料等新产品也随之相继问世(万新，石晋丽，刘勇，肖培 根.败酱属植物化学成分与药理作用.国外医药·植物药分册2006年第21卷第2期)。
目前以败酱为原料制备而成的口服制剂，常见的有败酱胶囊，由于制备技术等原因，绝 大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较 差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。 另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺， 因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造 成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本 也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存 在的缺陷。由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充 分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大 增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得 滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道黏膜所吸收，起到了高速、高效的优良作用。另外 由于滴丸的药物含量高，体积小，溶解速度快，溶解后口感好，还可采用舌下给药的方式， 能使药物有效成分不经胃肠道和肝脏而通过舌下黏膜直接吸收并进入循环系统，有效地避免 了常规口服制剂的首过效应，也避免了某些药物对胃肠道产生刺激的副作用。
然而，由于败酱提取物本身的物理和化学特性所致，按照现有滴丸制备方法制得的败酱 滴丸，其物质分散状态很不均匀，从而使得滴丸的溶散时限较长，影响了人体的吸收，也影 响了生物利用度的提高。
本发明所涉及的败酱滴丸，常用载体中加入了甲壳素，有效的改善了滴丸的物质状态， 保证了较短的溶散时限和较高的生物利用度，保证了滴丸剂型所应有的优势。
具体实施方式
为了观察所述败酱滴丸在加入甲壳素前后质量上的差异，我们分别做下述两组实验：
实验一：按照重量份计，以1∶1、1∶3、1∶9的比例，将败酱分别与聚乙二醇2000、或 聚乙二醇4000、或聚乙二醇6000、或聚乙二醇8000、或聚乙二醇10000、或聚乙二醇20000 相混合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到6组未加入甲壳素的实验，并得到3 组不同的实验结果见表1-1～表1-3。
实验二：以所述聚乙二醇与甲壳素的混合物为基质，按照重量份计，以1∶1、1∶3、1∶9 的比例，将败酱提取物分别与所述基质相混合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得 到6组加入甲壳素以后的实验，并得到3组不同的实验结果见表2-1～表2-3。
表1-1败酱提取物与聚乙二醇的组合实验
(败酱提取物∶聚乙二醇＝1∶1)
基质名称 有效成分(％) 溶散时限(分钟) 聚乙二醇2000 50.0 15＜T＜45 聚乙二醇4000 50.0 15＜T＜45 聚乙二醇6000 50.0 15＜T＜45 聚乙二醇8000 50.0 15＜T＜45 聚乙二醇10000 50.0 15＜T＜45 聚乙二醇20000 50.0 15＜T＜45
表1-2败酱提取物与聚乙二醇的组合实验
(败酱提取物∶基质＝1∶3)
基质名称 有效成分(％) 溶散时限(分钟) 聚乙二醇2000 25.0 15＜T＜42 聚乙二醇4000 25.0 15＜T＜42 聚乙二醇6000 25.0 15＜T＜42 聚乙二醇8000 25.0 15＜T＜42 聚乙二醇10000 25.0 15＜T＜42 聚乙二醇20000 25.0 15＜T＜42
表1-3败酱提取物与聚乙二醇的组合实验
(败酱提取物∶基质＝1∶9)
基质名称 有效成分(％) 溶散时限(分钟) 聚乙二醇2000 10.0 15＜T＜35 聚乙二醇4000 10.0 15＜T＜35 聚乙二醇6000 10.0 15＜T＜35 聚乙二醇8000 10.0 15＜T＜35 聚乙二醇10000 10.0 15＜T＜35 聚乙二醇20000 10.0 15＜T＜35
表2-1败酱提取物与混合基质的组合实验
(败酱提取物∶混合基质＝1∶1)
基质名称 有效成分(％) 溶散时限(分钟) 聚乙二醇2000∶甲壳素＝10∶1 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇4000∶甲壳素＝10∶1 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇6000∶甲壳素＝10∶1 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇8000∶甲壳素＝10∶1 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇10000∶甲壳素＝10∶1 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇20000∶甲壳素＝10∶1 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇2000∶甲壳素＝10∶3 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇4000∶甲壳素＝10∶3 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇6000∶甲壳素＝10∶3 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇8000∶甲壳素＝10∶3 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇10000∶甲壳素＝10∶3 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇20000∶甲壳素＝10∶3 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇2000∶甲壳素＝10∶5 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇4000∶甲壳素＝10∶5 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇6000∶甲壳素＝10∶5 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇8000∶甲壳素＝10∶5 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇10000∶甲壳素＝10∶5 50.0 15＜T＜30 聚乙二醇20000∶甲壳素＝10∶5 50.0 15＜T＜30
表2-2败酱提取物与混合基质的组合实验
(败酱提取物∶混合基质＝1∶3)
基质名称 有效成分(％) 溶散时限(分钟) 聚乙二醇2000∶甲壳素＝10∶1 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇4000∶甲壳素＝10∶1 25.0 10＜T＜5 聚乙二醇6000∶甲壳素＝10∶1 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇8000∶甲壳素＝10∶1 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇10000∶甲壳素＝10∶1 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇20000∶甲壳素＝10∶1 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇2000∶甲壳素＝10∶3 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇4000∶甲壳素＝10∶3 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇6000∶甲壳素＝10∶3 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇8000∶甲壳素＝10∶3 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇10000∶甲壳素＝10∶3 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇20000∶甲壳素＝10∶3 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇2000∶甲壳素＝10∶5 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇4000∶甲壳素＝10∶5 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇6000∶甲壳素＝10∶5 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇8000∶甲壳素＝10∶5 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇10000∶甲壳素＝10∶5 25.0 10＜T＜25 聚乙二醇20000∶甲壳素＝10∶5 25.0 10＜T＜25
表2-3败酱提取物与混合基质的组合实验
(败酱提取物∶混合基质＝1∶9)
基质名称 有效成分(％) 溶散时限(分钟) 聚乙二醇2000∶甲壳素＝10∶1 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇4000∶甲壳素＝10∶1 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇6000∶甲壳素＝10∶1 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇8000∶甲壳素＝10∶1 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇10000∶甲壳素＝10∶1 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇20000∶甲壳素＝10∶1 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇2000∶甲壳素＝10∶3 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇4000∶甲壳素＝10∶3 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇6000∶甲壳素＝10∶3 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇8000∶甲壳素＝10∶3 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇10000∶甲壳素＝10∶3 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇20000∶甲壳素＝10∶3 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇6000∶甲壳素＝10∶5 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇4000∶甲壳素＝10∶5 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇6000∶甲壳素＝10∶5 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇8000∶甲壳素＝10∶5 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇10000∶甲壳素＝10∶5 10.0 8＜T＜20 聚乙二醇20000∶甲壳素＝10∶5 10.0 8＜T＜20