一种含有兰索拉唑化合物的药物组合物.pdf

本发明涉及一种含有兰索拉唑化合物的药物组合物，配方组成如下：兰索拉唑10～60g、碳酸氢钠20～40g、乳糖50～100g、交联羧甲纤维素钠30～60g、2%聚维酮12～20g、?硬脂酸镁4～10g。

1.一种含有兰索拉唑的药物组合物，其特征在于，配方组成如下：兰索拉唑                                 15g碳酸氢钠                                 30g乳糖                                     75g交联羧甲纤维素钠                         38g2%聚维酮                                 14g 硬脂酸镁                                 5g其制备方法为：将兰索拉唑粉碎过120目筛后，与过80目筛的碳酸氢钠、乳糖、交联羧甲纤维素钠混合均匀得混合粉，加入2%聚维酮制软材，过24目筛制粒， 55℃下通风干燥，20目筛整粒后，与硬脂酸镁混合均匀，压片或装胶囊。

技术领域

本发明涉及一种含有兰索拉唑的药物组合物，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、 反流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、吻合口部溃疡等胃肠疾病的治疗。

背景技术

消化系统疾病是常见的多发病之一，其中又以消化性溃疡为主，主要是因吸 烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起，胃肠疾病发病率约占人口的10～12％。据 统计，美国胃肠疾病发病率男性为10%，女性为5%；日本为5～10%；德国为 12.3%。我国胃肠疾病平均发病率为11.43%，上海居民发病率高达30.23%，占 上海居民常见病和多发的第二位，其中消化性溃疡发病率为4.54%。因社会的发 展，生活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市 场也将稳步增长。

兰索拉唑是为一新型质子泵抑制剂，由血液进入壁细胞内后，在胃壁细胞的 细管酸性环境中转变成有活性的亚磺酸胺衍生物，该活性物连接到H＋，K＋- 腺苷三磷胺（ATP）酶的巯基上（H＋，K＋-ATP酶催化胃酸分泌过程的最后一 步），所以钝化了H＋，K＋-ATP酶,抑制了中枢及外周两者调节的胃酸分泌。它 对基础和己知的所有刺激导致的胃酸分泌均有持续的抑制，能长期有效地将胃内 pH维持在4以上。广泛应用于胃、十二指肠病变所致的上消化道出血，可迅速 控制溃疡症状并使溃疡愈合，是目前治疗消化性溃疡最有效的药物之一。

兰索拉唑目前主要是将兰索拉唑制成肠溶制剂，从小肠吸收经门脉而广泛 分布于以胃壁和小肠壁为中心的各组织中以降低胃酸对药物的降解。可兰索 拉唑肠溶制剂也抑制了其对胃酸的初步抑制作用，一般口服药物后1小时左右在 血中检出，3.6小时才达峰，起效时间较长，同时也增加了技术难度和生产成本。

本发明提供了一种不需要制备成肠溶制剂并且可在胃部和肠道吸收的兰索 拉唑口服固体制剂，如片剂和胶囊剂，可以防止胃酸对药物的降解同时加快吸收 的速度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有兰索拉唑的药物组合物。

本发明的组合物由兰索拉唑、碳酸氢钠，乳糖，交联羧甲纤维素钠，聚维酮， 硬脂酸镁组成。

本发明的组合物中，本发明的组合物可以制备成任何口服固体制剂，如片剂、 胶囊剂、颗粒剂等。优选为片剂和胶囊。

本发明的兰索拉唑组合物制备成片剂和胶囊时的配方组成，如下：

最优选的配方组成如下：

制备方法如下：

将处方量的兰索拉唑粉碎过120目筛后，与过80目筛的碳酸氢钠、乳糖、 交联羧甲纤维素钠混合均匀得混合粉，加入2%聚维酮制软材，过24目筛制粒， 55℃下通风干燥，20目筛整粒后，与硬脂酸镁混合均匀，压片或装胶囊。

其中，2%聚维酮是2份重量的聚维酮溶解到100份重量的95%的乙醇中得到 的聚维酮溶液，用作粘合剂。

以上本发明的制剂，特别是优选的配方是经过筛选获得的，筛选过程如下：

1.填充剂的确定

乳糖无吸湿性，具有良好的流动性、可压性，尤适用于引湿性药物，另外乳 糖在小肠内未被乳糖酶分解的乳糖会移往大肠，在大肠中生活的微生物会利用乳 糖，将乳糖转变成乳酸、醋酸，使肠道PH值下降，增加肠道蠕动同时利于药物 吸收。

2.崩解剂的确定

交联羧甲纤维素钠性质稳定，无或吸湿性小，可压性好，压成的药片美观， 两者均可与大多数药物配伍，亦可直接压片，同时吸水性较强且有一定的膨胀 性，同时作为片剂崩解剂使用，压片效果更为突出。

3.粘合剂的确定

聚维酮溶于乙醇后成为粘性溶液,粘合作用良好，但其他粘合剂如淀粉浆， 明胶、羟丙甲纤维素等粘性过强，压片后制成的片剂较硬，在胃液中难于崩解， 会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。

硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，润滑作用优于其他润滑剂。

根据初筛，选择以下配方作为实验对象。

表1：配方列表

溶出度试验：

采用药典中的溶出度实验方法，用HPLC法测定兰索拉唑的含量，结果见下 表：

表2：为表1中5种配方制备的片剂的溶出数据

药物口服后体内分布实验：

给药及测定样品制备：

用实施例3方法制备的胶囊剂和已经上市的兰索拉唑肠溶胶囊剂进行比较，观察 药物在胃肠道中的吸收情况

药物经口服给予家兔20mg/kg，在给药后不同时间：1，2，4，6，共4个时间点 分别处死受试家兔，取胃、小肠、结肠段，用蒸馏水分别洗出各段的内容物，进 行匀浆后，用蒸馏水定容到一定体积，取其中一定比例离心，收集上清液，减压 浓缩至干后，用流动相溶解，用0.5um的微孔滤膜过滤，滤液用HPLC法测定， 计算出各部位兰索拉唑的分布量。

表3.用实施例3方法制备的胶囊剂口服给药后胃肠道各段分布情况（mg）

  时间（h）   胃   小肠   结肠   1   8.13   5.62   1.48   2   7.03   5.87   1.05   4   5.71   4.25   0.71   6   2.19   1.79   0.54

表4.已经上市的兰索拉唑肠溶胶囊口服给药后胃肠道各段分布情况（mg）

  时间（h）   胃   小肠   结肠   1   15.01   1.23   2   12.43   3.56   4   8.82   6.44   6   4.11   5.35

根据实施例1所制备的兰索拉唑片进行稳定性考察

（1）将本制剂分别置于4000勒克司照度、92.5%RH(25℃)、60℃的条件 下，分别于0、5、10天取样，考察外观、PH值、溶液澄清度与颜色、有关物质 和含量的变化，结果显示本制剂在上述条件下稳定。

（2）加速实验

将本制剂至于含饱和氯化钠水溶液的干燥器内，干燥器置于40±1℃的恒温 箱中，分别于0、1、2、3、4、6个月取样，观察外观、PH值、溶液澄清度与颜 色、测定有关物质及含量。结果表明，本制剂在40℃、相对湿度75%的条件下， 经6个月，制剂的外观、PH值、有关物质和含量测定与实验前同批样品的分析 结果显示本制剂稳定。

（3）室温留样

将本制剂保存于室温放置一段时间后，取样与实验前的同批样品的分析数据 对比，结果表明，本制剂在温室留样18个月，其外观、PH值、有关物质和含量 测定结果表明本制剂稳定性良好。

和已经上市的兰索拉唑肠溶片比较，本发明的优点在于：溶出度高，生物利 用度高，胃肠道副反应小，价格低廉，疗效快速。

具体实施方式

现通过实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于下述实施例。

实施例1

制备方法：

将处方量的兰索拉唑粉碎过120目筛后，与过80目筛的碳酸氢钠、乳糖、 交联羧甲纤维素钠混合均匀得混合粉，加入2%聚维酮制软材，过24目筛制粒， 55℃下通风干燥，20目筛整粒后，与硬脂酸镁混合均匀，压片。

其中2%聚维酮的配制方法如下：将2公斤聚维酮溶解于100公斤95%的乙醇 中，混合均匀，即得。

实施例2

制备方法：

将处方量的兰索拉唑粉碎过120目筛后，与过80目筛的碳酸氢钠、乳糖、 交联羧甲纤维素钠混合均匀得混合粉，加入2%聚维酮制软材，过24目筛制粒， 55℃下通风干燥，20目筛整粒后，与硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例3

制备方法：

将处方量的兰索拉唑粉碎过120目筛后，与过80目筛的碳酸氢钠、乳糖、 交联羧甲纤维素钠混合均匀得混合粉，加入2%聚维酮制软材，过24目筛制粒， 55℃下通风干燥，20目筛整粒后，与硬脂酸镁混合均匀，装胶囊。

实施例4

制备方法：

将处方量的兰索拉唑粉碎过120目筛后，与过80目筛的碳酸氢钠、乳糖、 交联羧甲纤维素钠混合均匀得混合粉，加入2%聚维酮制软材，过24目筛制粒， 55℃下通风干燥，20目筛整粒后，与硬脂酸镁混合均匀，装胶囊。