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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410052249.7 (22)申请日 2014.02.17 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103845485 A (43)申请公布日 2014.06.11 (73)专利权人 芜湖绿叶制药有限公司 地址 241008 安徽省芜湖市九华北路116号 (72)发明人 陈斌 王伟 赵剑 王卫东 龚义华 方菲 刘应义 (51)Int.Cl. A61K 36/752(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61P 11/10(2006.01) A6。
2、1P 1/14(2006.01) A61P 11/14(2006.01) A61P 1/08(2006.01) A61K 35/583(2015.01) 审查员 何华山 (54)发明名称 一种蛇胆陈皮胶囊药物组合物及其制备方 法 (57)摘要 本发明涉及一种蛇胆陈皮胶囊药物组合物 及其制备方法。 本发明提供的蛇胆陈皮胶囊药物 组合物由陈皮、 蛇胆汁加入适量辅料制备而成， 本发明活性成分溶出速度快， 生物利用度高。 权利要求书1页 说明书4页 CN 103845485 B 2016.10.05 CN 103845485 B 1.一种蛇胆陈皮胶囊药物组合物， 由蛇胆汁、 陈皮和聚维酮K30组成， 。
3、其单位剂量为： 蛇 胆汁19mg， 陈皮295mg， 聚维酮K30 11.8mg， 其中陈皮为蒸陈皮， 其制备方法为： 将陈皮粉碎 成粉， 陈皮粉碎细度为能全部通过七号筛， 并含有能通过八号筛不少于95的粉末， 聚维酮 K30配制成3的水溶液作为粘合剂对陈皮粉进行喷雾制粒， 然后再喷雾加入蛇胆汁， 干燥， 装胶囊即得。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 103845485 B 2 一种蛇胆陈皮胶囊药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物制剂领域， 具体涉及一种蛇胆陈皮胶囊药物组合物及其制备 方法。 背景技术 0002 蛇胆性甘、 苦、 寒、 无毒， 为一种常用中药。
4、， 其功能为行气化痰、 收风去湿、 清肝明 目、 平肝熄火， 其主要有效成分为牛黄胆酸及钠盐， 故常以牛黄胆酸及钠盐的含量多寡来确 定蛇胆的质量优劣 【蛇胆汁中牛黄胆酸含量测定方法的比较研究.向一.石朝周.中国现代 应用药学.2000.06.28】 。 0003 陈皮为常用中药， 具有理气健脾、 燥湿化痰等功效， 用于胸脘胀满、 食少吐泻、 咳嗽 痰多等症。 陈皮主要有效成分之一是陈皮苷， 又名橙皮甙， 具有抗菌消炎作用， 对胸膜炎、 肺 结核等有疗效 【陈皮有效成分在呼吸系统中的作用研究.文高艳.周贤梅.现代中西医结合 杂质.2011.Jan.20(3)】 。 0004 蛇胆陈皮胶囊是由蛇胆。
5、汁和陈皮 （蒸） 组成， 主治理气化痰， 祛风和胃， 用于痰浊阻 肺， 胃失和降， 咳嗽， 呕逆等。 0005 目前蛇胆陈皮胶囊的制法为将陈皮粉碎成细粉， 与蛇胆汁混匀、 干燥、 粉碎、 过筛， 装入胶囊即得。 此制备方法因药粉的吸附作用而极大地影响蛇胆汁有效成分的溶出， 影响 该药物的临床使用疗效。 0006 中药材经合理的粉碎加工有助于有效成分的溶出和中药药效的发挥， 不同质地药 材经过不同程度的粉碎后， 其有效成分的释放度存在很大差异， 一般认为药材粉碎得越细 有效成分的释放度越好， 但在中药制剂生产中， 增加中药材的粉碎度会大大增加中药制剂 生产成本， 同时也会造成药材损失， 减少产率。
6、， 因此掌握好药材粉碎程度一直是中药制剂领 域较难解决的问题。 发明内容 0007 发明人经过大量的试验研究， 提供了一种蛇胆陈皮胶囊药物组合物及其制备方 法， 这种蛇胆陈皮胶囊药物组合物， 能够显著提高陈皮中陈皮苷和蛇胆汁中牛黄胆酸钠的 溶出， 又能有效减少药材损失， 降低生产成本。 0008 本发明提供了一种蛇胆陈皮胶囊药物组合物， 由蛇胆汁、 陈皮和聚维酮K30组成， 其单位剂量为： 蛇胆汁19mg， 陈皮295mg， 聚维酮K30 11.8mg， 其中陈皮为蒸陈皮。 0009 本发明还提供了一种蛇胆陈皮胶囊药物组合物的制备方法， 其特征为： 将陈皮粉 碎成粉， 聚维酮K30配制成3%的。
7、水溶液作为粘合剂对陈皮粉进行喷雾制粒， 然后再喷雾加入 蛇胆汁， 干燥， 装胶囊即得。 0010 其中， 陈皮粉碎细度为能全部通过七号筛， 并含有能通过八号筛不少于95%的粉 末。 0011 通过研究蛇胆陈皮胶囊处方中需要粉碎的药材陈皮的有效成分在人工胃液中的 说 明 书 1/4 页 3 CN 103845485 B 3 溶出情况， 选择药材陈皮的粉碎度， 使之既能满足临床需要、 减少药材损失， 又能尽可能降 低生产成本。 0012 试验1 陈皮粉碎度的选择 0013 1、 样品的制备 将陈皮(蒸)19g粉碎成不同细度， 分别与蛇胆汁295g混匀， 干燥， 粉 碎， 制成1000粒， 装入胶囊。
8、： 样品陈皮粉碎度 胶囊A能全部通过四号筛， 但混有通过五号筛不超过60%的粉末 胶囊B能全部通过五号筛， 并含有能通过六号筛不少于95%的粉末 胶囊C能全部通过六号筛， 并含有能通过七号筛不少于95%的粉末 胶囊D能全部通过七号筛， 并含有能通过八号筛不少于95%的粉末 胶囊E能全部通过八号筛， 并含有能通过九号筛不少于95%的粉末 0014 注： 四、 五、 六、 七、 八、 九号筛均为中国药典专用筛。 0015 2、 测定指标与方法: 溶出度测定 参照中国药典2010年版二部溶出度测定方法第 三法小杯法。 以人工胃液为溶出介质， 转速100r/min， 温度370.5。 于45 min取。
9、样5ml， 用0.45 m微孔滤膜滤过滤， 取续滤液， 测定溶出量。 0016 人工胃液的配制 取稀盐酸16.4ml， 加水约800ml与胃蛋白酶10g， 摇匀后加水稀释 成1000ml。 0017 检查指标成分： (1) 橙皮苷 0018 色谱条件与系统适用性试验： 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以乙腈-0.1%磷 酸溶液 （22 78） 为流动相； 检测波长为284nm。 理论板数按陈皮苷峰计算应不低于3000。 0019 对照品溶液的制备: 取陈皮苷对照品适量， 精密称定， 加甲醇制成每1ml含0.1mg 的溶液， 即得。 0020 测定法： 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20。
10、 l， 注入液相色谱仪， 测定， 即得。 0021 牛磺胆酸钠： 0022 色谱条件与系统适用性试验: 以八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以乙腈-0.1%磷 酸溶液(24： 76)为流动相； 检测波长为203 nm； 理论板数按牛磺胆酸钠峰计算应不低于 3000。 0023 对照品溶液的制备:取牛磺胆酸钠对照品适量， 精密称定， 加流动相制成每1ml含 0.12mg的溶液， 即得。 0024 测定法： 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20 l， 注入液相色谱仪， 测定， 即得。 0025 不同粉碎度的蛇胆陈皮胶囊溶出量 （n=10） 样品橙皮苷平均溶出量 （mg/粒）牛磺胆酸钠平均溶出量 （。
11、mg/粒） 胶囊A11.60.49 胶囊B12.30.52 胶囊C12.70.53 胶囊D15.60.56 胶囊E13.00.52 说 明 书 2/4 页 4 CN 103845485 B 4 0026 从理论上来说， 中药粉碎得愈细， 与溶媒的接触面愈大， 扩散面也越大， 所以扩散 速度也越快， 有效成分溶出愈快。 但从上述结果可以看出， 陈皮粉碎并不是越细越好， 胶囊D 陈皮和蛇胆汁的有效成分溶出效果最佳， 胶囊E上述有效成分溶出度反而下降。 0027 二、 加入辅料对药物溶出的影响 0028 上述样品胶囊D虽然陈皮的有效成分溶出量增加， 但蛇胆有效成分被陈皮粉吸附 影响了蛇胆有效成分的溶。
12、出。 同时， 上述所制备的胶囊填充物流动性较差， 影响胶囊填充， 装量差异较大， 无法保证产品的质量。 因此， 拟采用粘合剂进行喷雾制粒， 后加蛇胆汁干燥 的方式， 改善产品胶囊填充物的流动性， 同时减少陈皮粉对蛇胆有效成分的吸附作用。 0029 样品的制备： 按上述陈皮有效成溶出最佳粉碎细度粉碎陈皮 （即能全部通过七号 筛， 并含有能通过八号筛不少于95%的粉末） ， 加入陈皮药粉量的4%粘合剂， 将粘合剂制成水 溶液分别采用喷雾造粒的方式制粒， 后再喷雾加入蛇胆汁， 干燥， 装入胶囊。 0030 采用不同粘合剂制粒对有效成分的影响 （n=3） 粘合剂浓度橙皮苷平均溶出量 （mg/粒）牛磺胆。
13、酸钠平均溶出量 （mg/粒） 5%淀粉浆12.20.47 3%羟丙甲纤维素13.00.61 3%聚维酮K3015.60.78 3%羧甲基纤维素钠12.90.63 3%低取代羟丙基纤维素13.40.59 0031 上述试验表明， 除淀粉浆作为粘合剂， 有效成分溶出量有所下降外， 其他有效成分 均能较好溶出， 其中3%聚维酮K30不仅使陈皮苷溶出量增加， 同时使蛇胆汁中牛磺胆酸钠的 溶出量有了大幅提高。 0032 通过选择陈皮的粉碎度， 加入特定比例的特定辅料并采用特定的制备工艺， 既提 高蛇胆汁有效成分牛磺胆酸钠的溶出， 又提高了陈皮中陈皮苷的溶出， 同时提高临床疗效。 0033 采用喷雾制粒工。
14、艺制备蛇胆陈皮胶囊， 可以提高蛇胆陈皮胶囊的有效成分的溶 出， 保证产品的质量。 具体实施方式 0034 实施例1 蛇胆陈皮胶囊药物组合物 0035 取蒸陈皮295g粉碎成粉， 粉碎细度为能全部通过七号筛， 并含有能通过八号筛不 少于95%的粉末， 取聚维酮K30 11.8g配制成3%的水溶液作为粘合剂对陈皮粉进行喷雾造 粒， 再喷雾加入蛇胆汁19g， 干燥， 装胶囊制成1000粒即得。 0036 试验例1蛇胆陈皮胶囊药物组合物祛痰作用研究 0037 1材料 0038 1.1 药物与试剂 0039 蛇胆陈皮胶囊 A： 根据中国药典2010年版一部规定的制法制备； 0040 蛇胆陈皮胶囊药物组合。
15、物B： 根据实施例1方法制备； 0041 氯化铵： 巨化集团公司提供； 0042 苯酚红： 上海亨代劳生物有限公司。 0043 1.2 动物 说 明 书 3/4 页 5 CN 103845485 B 5 0044 ICR小鼠， 体重1823g， 雌雄各半， 由绿叶制药实验动物中心提供。 0045 2 方法与结果 0046 参照 【李仪奎.中药药理实验方法学M.上海:上海科学技术出版社,1991:320】 方 法进行祛痰实验造模。 将小鼠随机分成4组， 每组10只。 实验前禁食20h， 自由饮水。 对照组灌 胃 （ig.） 给予等体积水； 氯化铵组ig.1g/kg （实验前给药1次） ； 蛇胆陈。
16、皮胶囊A组和B组均按 照ig.2.1g/kg。 第1天上、 下午各给药1次， 次日上午给药后60min， 腹腔注射 （ip.） 0.25%的酚 红生理盐水溶液0.7ml， 30min后处死小鼠， 仰位固定于手术板上， 剪开颈中皮肤， 分离气管， 于喉头下插入插管， 用丝线结扎固定， 以5%的NaHCO3冲洗， 共洗涤3次， 每次0.5ml， 合并3次 洗涤液， 加50%乙醇溶液定容至10ml， 3000 rpm离心10min， 于546nm测定吸收值。 根据酚红标 准曲线计算酚红浓度， 结果见表1。 0047表1 蛇胆陈皮胶囊物组合物B对酚红分泌的影响 （ s， n=10） 组别剂量 （g/kg）酚红浓度 （mg/L） 正常对照组 0.7160.253 氯化铵组11.7030.562* 蛇胆陈皮胶囊A2.11.0160.314* 蛇胆陈皮胶囊药物组合物B2.11.6920.346* 0048 注:与对照组比较， *P0.05， *P0.001 0049 由表1可知， 蛇胆陈皮胶囊灌胃给药能使小鼠气管分泌酚红量明显增加， 经t检验， 与对照组比较， 差异有显著的统计学意义， 尤其是蛇胆陈皮胶囊药物组合物B。 本发明提供 的蛇胆陈皮胶囊药物组合物B祛痰作用明显优于蛇胆陈皮胶囊A， 与阳性药对照组比相当。 说 明 书 4/4 页 6 CN 103845485 B 6 。