本发明涉及包含硫酸沙丁胺醇、抛射剂和表面活性剂的药物组合 物。所述组合物适用于使用定量吸入器(MDI)从经加压气雾剂容器递 送硫酸沙丁胺醇。
MDI是吸入式药物递送系统中最重要的类型，并且为本领域技术人 员所公知。他们被设计为使用液化抛射剂向患者的呼吸道按需递送离散 的、精确量的药物，所述药物溶解、悬浮或分散在所述液化抛射剂中。 MDI的设计和操作描述于很多标准教科书和专利文献中。他们都包含容 纳药物制剂的加压容器、喷嘴和阀门组件，所述阀门组件能够在其被启动 时通过喷嘴分配受控量的药物。所有这些组件均通常位于装配有吹嘴 (mouthpiece)的壳体中。药物制剂会包含抛射剂(药物在其中溶解、 悬浮或分散)，并且可以包含其他材料，如极性赋形剂、表面活性剂和防 腐剂。
为了使抛射剂在MDI中令人满意地发挥作用，其需要具有众多特性。 这些性质包括适当的沸点和蒸汽压，使得其可以在封闭的容器中在室温下 液化，但当启动MDI以作为雾化制剂递送药物时甚至在低环境温度下也 能产生足够高的压力。另外，抛射剂的急性和慢性毒性应该很低，且具有 高心脏敏感阈值。其在与药物、容器以及MDI装置的金属和非金属组分 接触时应当具有高度化学稳定性，并且从MDI装置中的任何弹性材料中 提取低分子量物质的倾向低。抛射剂还应当能将药物维持为均一的溶液、 稳定的悬浮液或稳定的分散体足够的时间以允许所用药物的重复递送。当 所述药物悬浮在抛射剂中时，期望液体抛射剂的密度与该固体药物的密度 相似，以避免药物颗粒在液体中的快速沉降或上浮。最后，抛射剂对使用 中的患者不应当表现出显著的易燃性风险。特别地，其在与呼吸道中的空 气混合时应当形成非可燃或低可燃性的混合物。
二氯二氟甲烷(R-12)拥有合适的性质组合并且是多年来最广泛使用 的MDI抛射剂，常常混有三氯氟甲烷(R-11)。由于国际性的关注全卤化 或部分卤化的氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷)一直在 破坏地球的保护性臭氧层，很多国家达成了协议，蒙特利尔协议，规定必 须严格限制它们的制造和使用并且最终逐步地完全淘汰。20世纪90年代， 二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷被逐步淘汰用于制冷用途，但作为蒙特利尔协 议中的必要使用豁免的结果，仍然在MDI行业中少量使用。
引入了1，1，1，2-四氟乙烷(R-134a)替代R12作为制冷剂和MDI抛 射剂。1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(R-227ea)被引入MDI行业作为二氯四氟 乙烷(R-114)的替代品并且有时与R-134a混合用于该应用。
虽然R-134a和R-227ea的臭氧破坏潜能值(ozonedepletionpotential， ODP)低，但是它们具有全球变暖潜能值(globalwarmingpotential， GWP)，分别为1430和3220，这现在被一些监管机构认为太高，特别是 对于当它们被释放到大气时的分散使用。
最近受到特别关注的一个工业领域是汽车空调行业，作为欧洲特定含 氟气体法规(EuropeanF-GasRegulations)的结果，汽车空调行业中 R-134a的使用已经在法规监控下。工业上正在开发汽车空调和其他应用 中R-134a的许多可能的替代品，其具有低的全球变暖潜能值(GWP)以 及低的臭氧破坏潜能值(ODP)。许多这些替代品包括氢氟丙烯，特别是 四氟丙烯，例如2，3，3，3-四氟丙烯(R-1234yf)和1，3，3，3-四氟丙烯 (R-1234ze)。
尽管所提出的R-134a替代品具有低GWP，但是许多组分(例如某 些氟丙烯)的毒理学状态不清楚，并且它们即使在MDI行业中被接受， 也很可能需要很多年。
R-134a和R-227ea还有其他问题。用于治疗呼吸疾病(例如哮喘) 的大多数药物活性组分倾向于不充分地溶解于R-134a或R-227ea，并且 必须被处理成抛射剂中的悬浮液。药物悬浮液产生了很多问题，例如喷嘴 堵塞、聚集和沉降，后面的问题使得必须在使用前彻底地摇晃MDI以确 保药物均匀地分布在抛射剂中。此外，如果药物活性组分在抛射剂中重悬 后快速沉淀(这是常有的情况)，那么必须在摇晃后立即将抛射剂/药物组 合物从MDI递送以确保递送的剂量包含有效浓度的药物活性组分。
药物溶解不佳的问题已经通过在组合物中包含极性赋形剂解决，所述 极性赋形剂或者帮助溶解药物以形成溶液或者另外地增强悬浮药物颗粒 的润湿以产生分散得更好的且更稳定的悬浮液。优选的极性赋形剂是乙 醇。然而，大量乙醇的使用可倾向于导致粗糙喷雾，其液滴尺寸对于进入 肺的深支气管通道的可接受渗透来说太大了。另外，高水平的乙醇对口和 喉咙可具有不可接受的刺激，特别是对于较年轻的使用者。显然，减少产 生可接受制剂所需的乙醇量将是有利的。如果能够完全避免乙醇的使用则 更好。
在一些包含不溶于抛射剂或仅略溶于抛射剂之药物的制剂中还已经 包含表面活性剂，因为这些也可帮助产生更稳定的悬浮液。不幸的是，许 多毒理学可接受的表面活性剂在R-134a或R-227ea中具有充分的溶解度。 作为结果，已经将乙醇添加到组合物中，其中它不仅作为润湿剂还作为表 面活性剂的溶剂发挥作用。发现允许足够的表面活性剂溶解在不包含极性 赋形剂(例如乙醇)或含降低水平的这种赋形剂的抛射剂中的抛射剂/表 面活性剂组合将是有益的。
需要一种MDI气雾剂制剂，其与R-134a和R-227ea相比具有降低的 GWP，其具有可接受的可燃性和毒性性能，其形成稳定的悬浮液并且其 具有降低的刺激。
根据本发明的第一方面，提供了不含极性赋形剂的药物组合物，所述 组合物包含：
基本上由1，1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂组分；
包含油酸的表面活性剂组分；和
由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。
根据本发明的第二方面，提供了基本上由以下组成的药物组合物：
基本上由1，1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂组分；
包含油酸的表面活性剂组分；和
由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。
本发明第一方面和第二方面的药物组合物适合于从加压容器递送，例 如使用定量吸入器(MDI)递送。
本发明第一方面和第二方面的药物组合物通常包含0.01重量％至1.0 重量％的药物组分，96.5重量％至99.94重量％的抛射剂组分和0.05重量 ％至2.5重量％的表面活性剂组分。优选的组合物包含0.05重量％至0.5 重量％的药物组分，97.5重量％至99.85重量％的抛射剂组分和0.1重量 ％至2.0重量％的表面活性剂组分。特别优选的药物组合物包含0.07重量 ％至0.2重量％的药物组分，98.8重量％至99.73重量％的抛射剂组分和 0.2重量％至1.0重量％的表面活性剂组分。所有百分比基于药物组合物 的总重量。
本发明第一方面和第二方面的药物组合物中的抛射剂组分基本上由 1，1-二氟乙烷(R-152a)组成。由此我们并未排除抛射剂组分可以包含少 量的除R-152a之外的抛射剂化合物的可能性。例如，抛射剂组分可另外 地包含例如选自R-227ea、R-134a、二氟甲烷(R-32)、丙烷、丁烷、异 丁烷和二甲醚的一种或更多种另外的氢氟烃或烃抛射剂化合物。如果包含 了另外的抛射剂化合物，R-152a将构成抛射剂组分的至少90重量％、例 如90重量％至99重量％。优选地，R-152a将构成抛射剂组分的至少95 重量％、例如95重量％至99重量％，并且更优选至少99重量％。在特 别优选的实施方案中，抛射剂组分完全是R-152a，使得本发明的药物组 合物包含R-152a作为唯一的抛射剂。
在本发明第一方面和第二方面的药物组合物中，表面活性剂组分除油 酸外还可以包含一种或更多种另外的表面活性剂以辅助固体药物颗粒在 抛射剂中的分散。合适的另外的表面活性剂包括油酸乙酯、脱水山梨醇三 油酸酯、豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇300、聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸 酯和单月桂酸酯、以及丙氧基化聚乙二醇。
优选地，表面活性剂组分完全由油酸组成。因此，在本发明的优选实 施方案中，上文列出的本发明药物组合物中典型的和优选的表面活性剂组 分之量的百分比限定在这些组合物中典型的或优选的油酸之量。
通过本文所用的术语“由......组成”，我们旨在排除另外的组分的存 在。这样，本发明药物组合物中的药物组分完全由硫酸沙丁胺醇组成，使 得在药物组合物中唯一的药物是硫酸沙丁胺醇。硫酸沙丁胺醇不溶于或不 显著地溶于抛射剂组分，而在抛射剂/表面活性剂混合物中形成分散体或 悬浮液。悬浮的药物颗粒优选具有小于100微米的直径。
本发明第一方面的药物组合物不含极性赋形剂。极性赋形剂(例如乙 醇)常规地用于治疗呼吸疾病的药物组合物中，其使用定量吸入器(MDI) 递送。它们也被称为溶剂、助溶剂、载体溶剂和辅药。它们的纳入可以起 到使表面活性剂或药物在抛射剂中增溶，和/或抑制药物颗粒随着药物组 合物从贮存它的容器通过喷嘴出口而沉积到与其接触的定量吸入器表面 上的作用。它们还被用作两阶段填充过程的填充剂，其中药物与合适的极 性赋形剂混合。最常用的极性赋形剂为乙醇。
本发明人已经发现，对于硫酸沙丁胺醇，使用R-152a作为抛射剂和 油酸作为表面活性剂减轻了对极性赋形剂的需求并且允许制备不含极性 赋形剂(并且特别是乙醇)的组合物，其在从药剂递送装置(例如定量吸 入器(MDI))递送时仍给予良好性能。
本发明第一方面的药物组合物优选地基本上由并且更优选地完全由 三种所列组分组成。通过术语“基本上由......组成”，我们意指药物组合 物的至少95重量％，更优选至少98重量％并且特别地至少99重量％由 三种所列组分组成。
本发明第二方面的药物组合物基本上由并且优选地完全由三种所列 组分组成。通过术语“基本上由......组成”，我们意指药物组合物的至少 95重量％，更优选至少98重量％并且特别地至少99重量％由三种所列 组分组成。
尽管不是优选的，本发明第二方面的药物组合物任选地包含至少一种 极性赋形剂。原则上，可将任何可药用的极性材料用作极性赋形剂。合适 的极性赋形剂的实例包括醇类，如乙醇和甘油，以及二醇类，如丙二醇、 聚乙二醇和聚丙二醇。最优选的极性赋形剂为乙醇，其可以与其他极性赋 形剂一起使用，但优选单独使用。优选地，本发明第二方面的药物组合物 不含任何极性赋形剂，如乙醇。
当使用极性赋形剂时，抛射剂组分中强制的或优选的R-152a的量如 上所述。优选地，抛射剂组分将完全由R-152a组成且表面活性剂组分将 完全由油酸组成，即使当极性赋形剂存在时。
本发明第一和第二方面的药物组合物特别地用于从经加压气雾剂容 器使用定量吸入器(MDI)递送硫酸沙丁胺醇。在本申请中，抛射剂组分 发挥作为细气雾剂喷雾递送药物的作用。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了用于从加压容器递送的不含 极性赋形剂的药物组合物，其包含：
由1，1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂组分；
由油酸组成的表面活性剂组分；和
由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。
在该特别优选的实施方案中，药物组合物优选基本上由且更优选完全 由三种所列组分组成。
本发明药物组合物还可以包含一种或更多种在用于加压之MDI的药 物制剂中常规使用的其他类型添加剂，例如阀门润滑剂。如果药物组合物 中包含其他添加剂，它们一般以本领域常规的量使用。
本发明药物组合物通常贮存在待与药剂递送装置关联使用的加压容 器或罐中。当这样贮存时，药物组合物一般是液体。在优选的实施方案中， 加压容器被设计成用于定量吸入器(MDI)。
因此，本发明的第三方面提供了加压容器，其分别容纳本发明第一和 第二方面的药物组合物。在第四方面，本发明提供了药剂递送装置(特别 是定量吸入器)，其具有分别容纳本发明第一和第二方面之药物组合物的 加压容器。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了容纳不含极性赋形剂之药物 组合物的加压容器，所述药物组合物包含：
由1，1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂组分；
由油酸组成的表面活性剂组分；和
由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明提供了药剂递送装置，特别 是定量吸入器，其具有容纳不含极性赋形剂之药物组合物的加压容器，所 述药物组合物包含：
由1，1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂组分；
由油酸组成的表面活性剂组分；和
由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。
在这些特别优选的实施方案中，药物组合物优选基本上由并且更优选 完全由三种所列组分组成。
在这些特别优选的实施方案的药物组合物中，药物组分、抛射剂组分 和表面活性剂组分的典型和优选比例如上文所讨论。
本发明的药物组合物用于医疗，用于治疗患有或很可能患有呼吸疾病 并且特别是哮喘的患者。
因此，本发明还提供了用于治疗患有或很可能患有呼吸疾病(特别是 哮喘)之患者的方法，其包括向患者施用治疗或预防有效量的如上所述药 物组合物。该药物组合物优选地使用MDI递送至患者。
可以通过简单的混合操作制备本发明药物组合物，所述混合操作中将 含R-152a的抛射剂组分、含油酸的表面活性剂组分和硫酸沙丁胺醇在合 适的混合器皿中以所需的比例混合在一起。可以通过本领域中常规的搅拌 促进混合。方便地，将含R-152a的抛射剂组分液化以辅助混合。如果在 分离的混合器皿中制作该药物组合物，那么为了贮存可之后将其转移至加 压容器中，例如用作药剂递送装置(特别是MDI)的一部分的加压容器。
还可在加压容器(例如气雾剂罐或瓶)的范围内制备本发明药物组合 物，该组合物最终作为气雾剂喷雾使用药剂递送装置(例如MDI)从所 述加压容器释放。在该方法中，将称取量的硫酸沙丁胺醇引入开口的容器 中。然后将阀门压接在容器上并以液体形式将含152a的抛射剂组分经阀 门在压力下引入容器中，任选地首先在通过阀门排空容器之后引入。含油 酸的表面活性剂组分可与硫酸沙丁胺醇混合，或者可在安装阀门之后引入 容器中，或者单独，或者作为与抛射剂组分的预混合物。然后可以例如通 过剧烈振荡或用超声波浴处理整个混合物以将药物分散至抛射剂或抛射 剂/表面活性剂混合物中。合适的罐可以由塑料、金属或玻璃制成。
可以向罐填充足够的药物组合物以提供多个剂量。在MDI中使用的 经加压气雾剂罐通常包含50至150个单次剂量。
对于药物包含在抛射剂的悬浮液中的药物组合物，可出现这样的问 题，悬浮的药物颗粒沉积在药物递送装置之阀和罐的内表面上。这一问题 可使得必须提供具有特殊衬里或涂层(例如含氟聚合物涂层)的罐内层， 并且用专用的聚合物材料制造阀门。然而，本发明的药物组合物能够形成 药物的稳定悬浮液，从而避免药物沉积的问题，并且还作为足够细的气雾 剂雾递送药物，其能够将药物递送到肺的深处。
现在通过下列实施例举例说明但不限制本发明。
实施例1
进行了大量实验以研究硫酸沙丁胺醇在包含R-134a或R-152a之定 量吸入器(MDI)中的体外雾化性能。硫酸沙丁胺醇的颗粒尺寸小于5μm， 使得其适合用于吸入的肺递送。
制备了包含硫酸沙丁胺醇、油酸和R-152a的制剂。将药物和油酸直 接称取至19mL标准铝罐(C128，Presspart，Blackburn，UK)中。然后将 罐与50μL阀门压接并且使用手动Pamasol卷缩机(crimper)/埴充器 (Pamasol，Switzerland)将R-152a通过阀门填充到罐中。然后将该罐超 声90分钟以确保表面活性剂溶解在抛射剂中并且药物分散在介质中。油 酸在制剂中的终浓度为0.05重量/重量。
制备了包含硫酸沙丁胺醇、乙醇、油酸和R-134a的对比制剂。剧烈 混合并进行超声60分钟以将油酸溶解在乙醇中。将药物直接称取至19mL 标准铝罐(C128，Presspart，Blackburn，UK)中，向其添加适当量的油酸 /乙醇溶液，使得油酸和乙醇的终浓度分别为0.05体积/体积和15％体积/ 体积。将该浆液进一步超声60分钟以将药物分散在乙醇中。然后将50μL 阀门(Bespak，KingsLynn，UK)与该罐压制在一起。最后，然后用手动 Pamasol卷缩机/埴充器(Pamasol，Switzerland)将R-134a通过阀门填充 至罐中。
使用高效液相色谱(HPLC)测定了雾化研究后的药物含量(参见下 文)。HPLC仪由泵、柱温箱(columnoven)、连接至UV检测器的柱(均 为Agilent1200，Wokingham，Berkshire，UK)组成。将HypersilBDSC18 柱(Fisher，Loughborough，UK，5μm，250x4.6mm内径)用于样品的高 通量分析。用于硫酸沙丁胺醇的色谱条件在表1中示出。
表1
使用连接至真空泵(GEMotors，NJ，USA)的NextGeneration Impactor(NGI，CopleyScientific，NottinghamUK)研究了制剂的体外雾 化性能。测试之前，将NGI系统的杯用含1％体积/体积硅油的己烷涂覆 以消除颗粒弹回。对每次实验，按照药典指南，将罐的三次启动以30 L.min-1排入NGI中。雾化后，拆除NGI设备并且将促动器(actuator) 和NGI的各个部分洗涤至已知体积的HPLC流动相中。通过HPLC测定 了在NGI的各个部分上沉积的药物量。对罐重复这一过程3次，之后， 测定了细颗粒剂量(fineparticledose，FPD)和喷出剂量的细颗粒分数 (fineparticlefractionoftheemitteddose，FPFED)。
包含HFA134a、油酸和乙醇或者HFA152a和油酸的制剂从MDI雾 化后，硫酸沙丁胺醇的体外雾化性能总结在表2中并且在图1中示出。
这些数据表明，从两种制剂喷出的硫酸沙丁胺醇之剂量相似。然而， 与包含R-134a、油酸和乙醇的制剂相比，包含R-152a和油酸之制剂的 FPD和％FPFED显著(p＜0.05)更大。图1中呈现的逐阶段数据表明， R-152a/油酸制剂具有显著(p＜0.05)更少的咽喉沉积，并且在阶段4上 显著地(p＜0.05)更多沉积。
表2
NMAD＝质量中值空气动力学直径
GSD＝几何标准偏差
实施例2
进行了大量实验以研究多种表面活性剂在R-134a或R-152a中的溶 解度。通过向涂覆塑料的、耐压的、透明玻璃气雾剂瓶添加已知量的表面 活性剂在室温(19.5℃-25.0℃)下研究了表面活性剂在每种抛射剂中的 表观溶解度。然后将连续流阀门压接到瓶上。将总量为10克的每种抛射 剂填充至各个气雾剂瓶中使得表面活性剂浓度为0重量/重量至5％重量/ 重量不等。添加抛射剂之后，将内容物超声10分钟并肉眼观察溶解。
结果在下表中示出。
表3：油酸在不同抛射剂中的溶解度
抛射剂 油酸在抛射剂中的溶解度(％重量/重量) R-134a 至多0.05 R-152a 至多2.5
表4：卵磷脂在不同抛射剂中的溶解度
抛射剂 卵磷脂在抛射剂中的溶解度(％重量/重量) R-134a 至多0.01 R-152a 至多0.05
表5：聚乙烯吡咯烷酮在不同抛射剂中的溶解度
抛射剂 聚乙烯吡咯烷酮在抛射剂中的溶解度(％重量/重量) R-134a 至多0.01 R-152a 至多0.01
表6：PEG400在不同抛射剂中的溶解度
抛射剂 PEG400在抛射剂中的溶解度(％重量/重量) R-134a 至多0.02 R-152a 至多0.05
表7：脱水山梨醇单油酸酯在不同抛射剂中的溶解度
抛射剂 脱水山梨醇单油酸酯在抛射剂中的溶解度(％重量/重量) R-134a 至多0.03 R-152a 至多0.05
表8：脱水山梨醇三油酸酯在不同抛射剂中的溶解度
抛射剂 脱水山梨醇三油酸酯在抛射剂中的溶解度(％重量/重量) R-134a 至多0.05 R-152a 至多0.05
从以上示出的结果显而易见，R-152a/油酸抛射剂/表面活性剂组合特 别好，与R-134a相比油酸在R-152a中比表现出高得多的溶解度，并且与 任何其他表面活性剂相比在R-152a中的溶解度要高得多。