盐酸吉西他滨注射液及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103830177 A (43)申请公布日 2014.06.04 CN 103830177 A (21)申请号 201410078297.3 (22)申请日 2014.03.05 A61K 9/107(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 王栾秋 地址 266000 山东省青岛市市北区四流南路 127 号 (72)发明人 王栾秋 王馨瑶 (74)专利代理机构 北京众合诚成知识产权代理 有限公司 11246 代理人 龚燮英 (54) 发明名称 盐酸吉西。

2、他滨注射液及其制备方法 (57) 摘要 本发明为盐酸吉西他滨注射液及其制备方 法， 解决已有的盐酸吉西他滨注射制剂刺激性强， 使用不便， 稳定性不佳， 无菌制备工艺成本高的问 题。 盐酸吉西他滨注射液， 由如下重量百分比的组 分组成 ： 盐酸吉西他滨 0.2-1、 注射用油 15-40、 乳 化剂1-12、 助乳化剂0.1-1、 稳定剂0.2-2、 抗氧化 剂 0.01-2.5、 水余量。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书12页 (10)申请公布号 CN 103830177 A CN。

3、 103830177 A 1/2 页 2 1. 一种盐酸吉西他滨注射液， 其由如下重量百分比的组分组成 ： 2. 根据权利要求 1 所述的盐酸吉西他滨注射液， 其中， 所述注射液由如下重量百分比 的组分组成 ： 3. 根据权利要求 1 所述的盐酸吉西他滨注射液， 其中， 所述稳定剂为油酸， 抗氧 剂为抗坏血酸、 维生素、 植酸六钠中的一种或多种， 其中， 稳定剂与抗氧剂的重量比为 维生素 E、 抗坏血酸、 植酸六钠在制剂中的重量百分比分别为 0.05。 4. 根据权利要求 1 所述的盐酸吉西他滨注射液， 其中， 所述注射用油为大豆油、 玉米 油、 菜油、 麻油、 橄榄油、 花生油、 葵花子油中。

4、的一种或多种组合。 5. 根据权利要求 4 所述的盐酸吉西他滨注射液， 其中， 所述注射用油为大豆油、 玉米 油、 菜油、 麻油、 橄榄油、 花生油、 葵花子油中的一种， 所述大豆油、 玉米油、 菜油、 麻油、 橄 榄油、 花生油、 葵花油在制剂中的重量百分比分别为 15-25、 15-25、 18-30、 18-40、 20-30、 20-30、 18-32。 6. 根据权利要求 1 所述的盐酸吉西他滨注射液， 其中， 所述助乳化剂为甘油、 乙醇、 丙 二醇、 异丙醇中的一种或多种。 7. 一种权利要求 1-6 任一项所述的盐酸吉西他滨注射液的制备方法， 包括如下步骤 ： (1) 油相的制备。

5、 ： 按处方量称取盐酸吉西他滨、 注射用油和稳定剂， 混合后加热至 得油相 ； 权 利 要 求 书 CN 103830177 A 2 2/2 页 3 (2) 水相的制备 ： 按处方量称取乳化剂、 助乳化剂和一定量注射用水， 加热至 搅拌得水相 ； (3) 盐酸吉西他滨初乳的制备 ： 将制得的油相和水相在下混合 ； 高速搅拌 分钟，转 / 分， 得初乳送入下工序乳化 ； (4) 盐酸吉西他滨注射液的制备 ： 乳化方式选用高压均质机， 制备温度选用 制备压力选用均质次数次 ； (5) 得到的乳剂选用 0.45m 微孔滤膜过滤后充氮分装熔封， 采用流通蒸汽灭菌 100 ,30min 即得。 8. 根。

6、据权利要求 7 所述的盐酸吉西他滨注射液的制备方法， 其包括如下步骤 ： (1) 由如下重量百分比的组分配方 ： 将盐酸吉西他滨浸润在橄榄油或大豆油中， 不断搅拌， 在 65水浴加热 5 分钟， 将聚乙 二醇 15- 羟基硬脂酸酯加热至 65， 混合， 加水和植酸六钠搅拌至溶液澄清， 用水稀释至定 量 ； (3) 用 0.45m 微孔滤膜初过滤， 0.22m 精滤， 中检， 分装， 得成品。 权 利 要 求 书 CN 103830177 A 3 1/12 页 4 盐酸吉西他滨注射液及其制备方法 发明领域 0001 本发明涉及化学制药领域， 具体涉及一种盐酸吉西他滨注射液及其制备方法。 0002。

7、 发明背景 0003 据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示， 恶性肿瘤占城市 死亡原因的首位， 而肺癌又为肿瘤死因的首位， 占全部恶性肿瘤死亡总数的 22.7%， 并呈明 显上升趋势， 过去30年上升了46.5%。 英国名肿瘤学家R.Peto预言 ： 如果得不到及时控制， 到 2025 年我国每年肺癌人数将超过 100 万， 成为世界第一肺癌大国。 0004 肿瘤的分子靶向治疗 （Molecular targeted therapy) 是以肿瘤细胞中的特异性 分子作为靶点， 利用分子靶向药物能特异性阻断该靶点的生物学功能， 从而从分子水平逆 转肿瘤细胞的恶性生物学行为， 。

8、达到抑制肿瘤生长的目的， 是近年来最具有活力、 倍受关注 的领域。分子靶向药物主要有表皮生长因子受体 （EGFR) 家族抑制剂等。 0005 盐酸吉西他滨 (Gemcitabine hydrochloride) 是 1983 年美国 Eli Lilly 公司合 成的一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗肿瘤药物。在细胞内可代谢为三磷酸化合物， 阻止 DNA 合成。1995 年在瑞典、 荷兰、 芬兰和南非上市， 被批准用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌， 现 FDA 的肿瘤药物咨询委员会已推荐本品用于晚期和转移性非小细胞肺癌、 胰腺癌、 膀胱 癌、 乳腺癌及其他实体肿瘤。 吉西他滨是治疗非小细胞肺癌最有效的一。

9、线药物之一， 也是目 前治疗晚期胰腺癌的金标准， 它具有作用机制独特、 抗瘤谱广、 高缓解率、 延长生存期和毒 性反应低等优点， 与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点。特别是其能有效 延长病人的生命， 提高病人生存质量。 0006 盐酸吉西他滨的化学名称为 (+)2z- 脱氧 -2 入 2z- 二氟胞嘧啶盐酸盐， 为白色结 晶性粉末， 在水中溶解， 在甲醇中微溶， 在乙醇、 氯仿和丙酮中几乎不溶。 经破坏性试验研究 发现， 盐酸吉西他滨在光照、 酸、 碱、 高温及氧化条件均有不同程度的破坏， 以氧化破坏降解 最为明显， 其次是高温和碱破坏， 光照及酸破坏降解较小。 为了提高盐酸吉西他。

10、滨在注射剂 中的稳定性， 现有技术的普遍解决手段是通过筛选合适的附加剂及用量来避免有效成分的 降解。 0007 CN101564381A 公开了一种注射用盐酸吉西他滨， 由盐酸吉西他滨、 甘露醇和醋酸 钠组成， 其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是盐酸吉西他滨与醋酸钠重量 配比是其制备方法为 : 取甘露醇与醋酸钠， 加注射用水溶解， 再加入盐酸 吉西他滨， 搅拌溶解调 pH 至之间 ， 定容， 经 0.22m 的微孔滤膜过滤， 灌装， 装 盘， 冻干， 压塞， 出箱， 用铝塑组合盖扎口， 经质检合格后包装， 即得。然而， 该制剂中辅料的 用量太大， 导致活性成分的含量相对较低， 最低可至 16.。

11、5%， 显著降低了单位制剂的疗效。 0008 CN101606947A 公开了一种盐酸吉西他滨组合物， 由盐酸吉西他滨 57 份、 甘 露醇份， 醋酸钠适量组成， 且采用的冻干方法为将冷冻干燥箱温度降至 放入灌装好的药品， 保温 3h， 开启真空泵， 干燥箱内真空度为缓慢升 说 明 书 CN 103830177 A 4 2/12 页 5 温至升温速度为0.30C/min,保温2h， 然后再以0.5/min升温至(TC， 保温 15h， 干燥箱温度以 1 /min 速度升温至保温再以 2V/min 速度升温至 保温10h， 即得。 该冻干粉针剂的生产需要按照特定合成及精制工艺制备的盐 酸吉西他滨。

12、作为原料， 限制了该制剂的大规模生产。CN102144981A 公开了一种盐酸吉西他 滨冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂包括盐酸吉西他滨 20-30 份、 甘露醇 5-9 份、 醋酸钠 3-10 份、 乳糖 5_9 份。其冷冻干燥分预冻阶段、 一次干燥阶段及二次干燥阶段 3 个阶段。该 冻干粉针剂虽然具有工艺路线简单， 冻干时间短， 操作方便的优点， 然而由于增加了乳糖作 为附加剂， 容易在生产中引入残余蛋白和杂糖等有关物质带来的过敏原， 制剂的安全性得 不到保障。 发明内容 0009 本发明的目的是提供一种疼痛反应小， 刺激性小， 使用方便， 能耐较长时间高温， 稳定性好的盐酸吉西他滨注射制。

13、剂。本发明的另一目的是提供一种生产工艺简单， 成本低 廉， 产品质量好的盐酸吉西他滨注射制剂的制备方法。 0010 一方面， 本发明提供一种盐酸吉西他滨注射液， 其由如下重量百分比的组分组 成 ： 0011 0012 在其中一些实施方案， 本发明所述的盐酸吉西他滨注射液， 其中， 所述注射液由如 下重量百分比的组分组成 ： 0013 说 明 书 CN 103830177 A 5 3/12 页 6 0014 在其中一些实施方案， 本发明所述的盐酸吉西他滨注射液， 其中， 所述稳定剂为油 酸， 抗氧剂为抗坏血酸、 维生素、 植酸六钠中的一种或多种， 其中， 稳定剂与抗氧剂的重量 比为维生素 E、 。

14、抗坏血酸、 植酸六钠在制剂中的重量百分比分别为 0.05。 0015 在其中一些实施方案， 本发明所述的盐酸吉西他滨注射液， 其中， 所述注射用油为 大豆油、 玉米油、 菜油、 麻油、 橄榄油、 花生油、 葵花子油中的一种或多种组合。 0016 在其中一些实施方案， 本发明所述的盐酸吉西他滨注射液， 其中， 所述注射用油 为大豆油、 玉米油、 菜油、 麻油、 橄榄油、 花生油、 葵花子油中的一种， 所述大豆油、 玉米油、 菜油、 麻油、 橄榄油、 花生油、 葵花油在制剂中的重量百分比分别为 15-25、 15-25、 18-30、 18-40、 20-30、 20-30、 18-32。 001。

15、7 在其中一些实施方案， 本发明所述的盐酸吉西他滨注射液， 其中， 所述助乳化剂为 甘油、 乙醇、 丙二醇、 异丙醇中的一种或多种。 0018 另一方面， 本发明涉及本发明所述的盐酸吉西他滨注射液的制备方法， 包括如下 步骤 ： 0019 (1) 油相的制备 ： 按处方量称取盐酸吉西他滨、 注射用油和稳定剂， 混合后加热至 得油相 ； 0020 (2) 水相的制备 ： 按处方量称取乳化剂、 助乳化剂和一定量注射用水， 加热至 搅拌得水相 ； 0021 (3) 盐酸吉西他滨初乳的制备 ： 将制得的油相和水相在下混合 ； 高速 搅拌分钟，转 / 分， 得初乳送入下工序乳化 ； 0022 (4) 盐。

16、酸吉西他滨注射液的制备 ： 乳化方式选用高压均质机， 制备温度选用 制备压力选用均质次数次 ； 0023 (5) 得到的乳剂选用 0.45m 微孔滤膜过滤后充氮分装熔封， 采用流通蒸汽灭菌 100 ,30min 即得。 0024 在其中一些实施方案， 本发明所述的盐酸吉西他滨注射液的制备方法， 其包括如 下步骤 ： (1) 由如下重量百分比的组分配方 ： 0025 说 明 书 CN 103830177 A 6 4/12 页 7 0026 （2） 将盐酸吉西他滨浸润在橄榄油或大豆油中， 不断搅拌， 在 65水浴加热 5 分 钟， 将聚乙二醇 15- 羟基硬脂酸酯加热至 65， 混合， 加水和植酸。

17、六钠搅拌至溶液澄清， 用 水稀释至定量 ； 0027 (3) 用 0.45m 微孔滤膜初过滤， 0.22m 精滤， 中检， 分装， 得成品。 0028 本发明处方制备的盐酸吉西他滨注射液， 由于选择了合适的乳化剂、 助乳化剂和 稳定剂等组分及合适的制备方法， 使该亚微乳剂粒度小而均勻， 稳定性好， 贮藏期长。该乳 剂解决了传统盐酸吉西他滨注射液的疼痛感， 过敏性， 刺激性小， 且长期使用耐受性好。该 乳剂制备方法简便易行， 由于采用聚乙二醇 15- 羟基硬脂酸酯 （solutol HS15) 作为乳化 剂， 灭菌温度可达 121， 时间 15 分钟或者 100， 时间 30 分钟， 制备过程无。

18、需很高级别的 灭菌环境， 大大节约制造成本。 采用热压灭菌也未造成对药物的破坏， 适用于大量制备和工 业化生产。本发明以聚乙二醇 15- 羟基硬脂酸酯 （solutol HS15) 作为乳化剂， 比已有的亚 微乳剂型使用的聚乙烯二醇、 吐温、 司盘等常用乳化剂， 不但外观澄清， 并且降低了溶血性 和组胺释放， 减轻局部注射刺激性反应和过敏副反应， 从而提高本品的药效和安全性。 具体实施方式 0029 以下结合实施例来进一步解释本发明， 但实施例并不对本发明做任何形式的限 定。 0030 以下列举出本发明的具体实施例， 实施例中， 乳剂粒径用激光散射粒径仪检测， 乳 剂中盐酸吉西他滨含量用 HP。

19、LC 法检测。 0031 实施例 1 ： 0032 制备含量为 4%( 即 40mg/ml) 的盐酸吉西他滨亚微乳剂 0033 处方 1 0034 说 明 书 CN 103830177 A 7 5/12 页 8 0035 0036 将 40g 盐酸吉西他滨溶解于 200g 大豆油、 维生素 E 和 5g 油酸中作为油相， 不断 搅拌加热至 70， 将聚乙二醇 15- 羟基硬脂酸酯 （solutol HS15)20g、 大豆磷脂 2g、 甘油 2g 分散于水中作为水相， 不断搅拌加热至 70， 将油相缓慢加入水相， 用高速分散器高速搅拌 后 8 分钟 （转速 20000 转 / 分） 制得初乳，。

20、 将初乳用高压均质机均化 （压力 65MPa， 温度 75V)7 次后， 注射用水稀释至 1000ml， 0.45m 微孔滤膜过滤后充氮分装熔封， 热压灭菌 （121， 15min)， 即得。 0037 检测该乳剂， 其中， 外观为浅黄色， Zeta 电位为 -27.3mV， 乳剂平均粒径为 148nm， 盐酸吉西他滨含量为 3.97%， 为标示量的 98%， pH 为 6.2。 0038 实施例 2 ： 0039 制备含量为 ( 即 40mg/ml) 的盐酸吉西他滨亚微乳剂 0040 处方 2 0041 说 明 书 CN 103830177 A 8 6/12 页 9 0042 0043 将 。

21、40g 盐酸吉西他滨溶解于 200g 大豆油和 5g 油酸中作为油相， 不断搅拌加热至 70， 将聚乙二醇 15- 羟基硬脂酸酯 （solutol HS15)20g、 大豆磷脂 2g、 甘油 2g、 抗坏血酸 分散于水中作为水相， 不断搅拌加热至 70， 将油相缓慢加入水相， 用高速分散器高速搅拌 后 8 分钟 （转速 20000 转 / 分） 制得初乳， 将初乳用高压均质机均化 （压力 65MPa， 温度 75V)7 次后， 注射用水稀释至 1000ml， 0.45m 微孔滤膜过滤后充氮分装熔封， 热压灭菌 （121， 15min)， 即得。 0044 检测该乳剂， 其中， 外观为浅黄色， 。

22、Zeta 电位为 -27.1mV， 乳剂平均粒径为 155nm， 盐酸吉西他滨含量为 3.95%， 为标示量的 98%， pH 为 6.3。 0045 实施例 3 ： 0046 制备含量为 4%( 即 40mg/ml) 的盐酸吉西他滨亚微乳剂 0047 处方 3 0048 0049 说 明 书 CN 103830177 A 9 7/12 页 10 0050 将 40g 盐酸吉西他滨溶解于 200g 大豆油和 5g 油酸中作为油相， 不断搅拌加热至 70， 将聚乙二醇 15- 羟基硬脂酸酯 （solutol HS15)20g、 大豆磷脂 2g、 甘油 2g、 植酸六钠 分散于水中作为水相， 不断。

23、搅拌加热至 70， 将油相缓慢加入水相， 用高速分散器高速搅拌 后 8 分钟 （转速 20000 转 / 分） 制得初乳， 将初乳用高压均质机均化 （压力 65MPa， 温度 75V)7 次后， 注射用水稀释至 1000ml， 0.45m 微孔滤膜过滤后充氮分装熔封， 热压灭菌 （121， 15min)， 即得。 0051 检测该乳剂， 其中， 外观为浅黄色色， Zeta 电位为 -27.0mV， 乳剂平均粒径为 165nm， 盐酸吉西他滨含量为 3.96%， 为标示量的 98%， pH 为 6.5。 0052 实施例 4 ： 0053 制备含量为 ( 即 40mg/ml) 的盐酸吉西他滨亚微。

24、乳剂 0054 处方 4 0055 0056 0057 将 40g 盐酸吉西他滨溶解于 250g 大豆油和 15g 油酸中作为油相， 不断搅拌加热 说 明 书 CN 103830177 A 10 8/12 页 11 至 70， 将聚乙二醇 15- 羟基硬脂酸酯 （solutol HSM)75g、 大豆磷脂 8g、 甘油 8g、 植酸六钠 分散于水中作为水相， 不断搅拌加热至 70， 将油相缓慢加入水相， 用高速分散器高速搅拌 后 8 分钟 （转速 20000 转 / 分） 制得初乳， 将初乳用高压均质机均化 （压力 65MPa， 温度 75V)7 次后， 注射用水稀释至 1000ml， 0.4。

25、5m 微孔滤膜过滤后充氮分装熔封， 热压灭菌 （121， 15min)， 即得。 0058 检测该乳剂， 其中， 外观为浅黄色， Zeta 电位为 -27.8mV， 乳剂平均粒径为 125nm， 盐酸吉西他滨含量为 3.95%， 为标示量的 98%， pH 为 6.2。 0059 实施例 5 ： 0060 制备含量为 ( 即 40mg/ml) 的盐酸吉西他滨亚微乳剂 0061 处方 5 0062 0063 0064 将 40g 盐酸吉西他滨溶解于 230g 大豆油和 15g 油酸中作为油相， 不断搅拌加热 至 70， 将聚乙二醇 15- 羟基硬脂酸酯 （solutol HSM)60g、 大豆磷。

26、脂 5g、 甘油 5g、 植酸六钠 2.5g 分散于水中作为水相， 不断搅拌加热至 70， 将油相缓慢加入水相， 用高速分散器高 速搅拌后 8 分钟 （转速 20000 转 / 分） 制得初乳， 将初乳用高压均质机均化 （压力 65MPa， 温 度75)7次后， 注射用水稀释至1000ml， 0.45m微孔滤膜过滤后充氮分装熔封， 热压灭菌 （121， 15min)， 即得。 0065 检测该乳剂， 其中， 外观为浅黄色， Zeta 电位为 -27.6mV， 乳剂平均粒径为 130nm， 盐酸吉西他滨含量为 3.98%， 为标示量的 98%， pH 为 6.2。 0066 生物测试 0067 。

27、样品 ： 采用本发明实施例 5 制备的样品进行一下试验。 0068 1. 影响因素试验 说 明 书 CN 103830177 A 11 9/12 页 12 0069 强光照射试验 0070 表一亚微乳剂强光照射试验结果 0071 0072 数据表明 ： 光照 5 天、 10 天， 盐酸吉西他滨亚微乳含量无明显变化， 其他参数无明 显变化， 质量稳定。 0073 高温试验 0074 表二亚微乳剂 40热稳定性试验结果 0075 0076 表三亚微乳剂 60热稳定性试验结果 0077 0078 说 明 书 CN 103830177 A 12 10/12 页 13 0079 数据表明 ： 40下放置。

28、 10 天， 盐酸吉西他滨亚微乳含量及其它指标均无明显变 化 ； 60放置 10 天， 盐酸吉西他滨亚微乳含量及其它指标均无明显变化， 稳定性好。 0080 2. 加速试验 0081 样品 ： 采用本发明实施例 5 制备的包装样品。 0082 表四亚微乳剂在 40， 75%RH 加速试验结果 0083 0084 说 明 书 CN 103830177 A 13 11/12 页 14 0085 数据表明 ： 盐酸吉西他滨亚微乳在 40， 75%RH 加速放置 6 个月， 各项指标均无明 显变化， 稳定性好。 0086 3. 长期试验 0087 样品 ： 采用本发明实施例 5 制备的包装样品。 0088 表五亚微乳剂在 25， 60%RH 长期试验结果 0089 0090 说 明 书 CN 103830177 A 14 12/12 页 15 0091 数据表明 ： 盐酸吉西他滨亚微乳在 25， 60%RH 长期放置 6 个月， 各项指标均无明 显变化， 稳定性佳。 0092 稳定性试验结论表明 ： 本发明盐酸吉西他滨亚微乳剂稳定性非常好。 说 明 书 CN 103830177 A 15 。