技术领域
本发明涉及一种注射用药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种注射用盐酸丁卡因药 物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
注射用盐酸丁卡因作为一种局麻药，作用于外周神经，稳定神经组织细胞膜，减少钠 离子内流，使正常的极化与去极化交替受阻，神经冲动传递无法进行，起到止痛作用。临 床上主要用于表面局麻、神经传导阻滞及椎管内阻滞。上市产品剂型有注射液和注射用冻 干粉针。由于盐酸丁卡因注射液不稳定，放置时间稍长便会分解或析出沉淀，因此开发一 种质量稳定的注射用盐酸丁卡因冻干粉针显得尤为重要。
申请号为97110524.6的中国专利，公开了一种注射用盐酸丁卡因冻干粉针剂，通过将 盐酸丁卡因溶于注射用水中，加活性炭过滤，分装后冷冻干燥制得。该专利未公开所制得 产品的质量研究数据，产品效果不得而知。
申请号为98110524.6的中国专利，公开了一种注射用盐酸丁卡因的制备方法。通过配 制一定浓度的盐酸丁卡因溶液，将所配溶液依次经过充氮、消毒、过滤、分装后，经真空 冷冻干燥工艺制成注射用盐酸丁卡因。但由于该专利使用充氮工艺，对设备的要求较高， 而且充入的氮气无色无味，从外观上无法判断充入的氮气是否足够，若在制备过程中发生 设备故障而停止充氮，也不能迅速察觉，产品质量难以保障。
针对上述问题，本领域需要寻找一种确保盐酸丁卡因质量稳定，疗效显著，毒副作用 少，工艺简单的新的组合物及工艺，本发明符合这样的需求。
发明内容
本发明提供一种新的注射用盐酸丁卡因药物组合物及其制备方法，处方简单，工艺易 于操作，制备得到的产品质量稳定，安全可靠。
为实现上述目的，本发明提供的注射用盐酸丁卡因药物组合物，由盐酸丁卡因、酒石 酸组成。
优选的，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸丁卡因25mg～50mg，酒石酸 0.5mg～2.5mg。
更优选的，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸丁卡因25mg～50mg，酒石 酸1.0mg～2.0mg。
其中，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸丁卡因25mg，酒石酸0.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸丁卡因25mg，酒石酸2.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸丁卡因25mg，酒石酸1.0mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸丁卡因25mg，酒石酸1.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸丁卡因25mg，酒石酸2.0mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸丁卡因50mg，酒石酸0.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸丁卡因50mg，酒石酸2.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸丁卡因50mg，酒石酸1.0mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸丁卡因50mg，酒石酸1.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸丁卡因50mg，酒石酸2.0mg。
本发明还提供了一种注射用盐酸丁卡因药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
加入配制总量80%注射用水于不锈钢容器中，先加入处方量的酒石酸，搅拌溶解后， 加入处方量的盐酸丁卡因，搅拌使完全溶解，加入0.1%活性炭50℃保温搅拌15分钟，趁 热用0.45μm微孔滤膜粗滤，得滤液；加注射用水至近全量，用0.1mol/L盐酸溶液调pH至 4.8～5.1，加注射用水至全量；用0.22μm微孔滤膜精滤，进行半成品检验，待合格后以每 瓶装1.0ml灌装于3ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内，-50℃～-40℃预冻1～4h，开始抽真空， 真空控制在10～30Pa之间，升温至-25℃～0℃保持4～12h，升温至20℃～30℃保持4～10h， 压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。
通过本发明制备的注射用盐酸丁卡因具有以下优点：
（1）本发明处方中使用少量的酒石酸，使得产品稳定性显著提高，在高温、高湿和光 照条件下也能长时间保持稳定，贮存时间得以延长；
（2）本发明制备工艺简单，不需要进行充氮操作，降低了对生产设备的要求，更适于 大生产需要，同时避免了充氮不充分造成产品质量不稳定的风险，更能确保产品质量符合 要求。
（3）产品质量更好。采用本发明的处方和工艺制备的注射用盐酸丁卡因，在外观、复 溶速度、溶液的澄清度与颜色、水分和有关物质方面均优于现有技术；另外，与0.9%氯化 钠注射液配伍后在24小时内样品的质量优于相同条件下的现有技术。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发 明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1：注射用盐酸丁卡因（以1000瓶计，单位：g）
盐酸丁卡因 25g 酒石酸 0.5g 注射用水加至 1000ml
制备工艺：在配液罐内注入800ml的注射用水，先加入0.5g酒石酸，搅拌溶解后，加 入25g盐酸丁卡因，搅拌使完全溶解，加入0.1%活性炭50℃保温搅拌15分钟，趁热用0.45μm 微孔滤膜粗滤，得滤液；加注射用水至近全量，用0.1mol/L盐酸溶液调pH至4.8，加注射 用水至全量；用0.22μm微孔滤膜精滤，进行半成品检验，待合格后以每瓶装1.0ml灌装于 3ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内，-40℃预冻4h，开始抽真空，真空控制在10～30Pa之 间，升温至-25℃保持12h，升温至30℃保持4h，压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。
实施例2：注射用盐酸丁卡因（以1000瓶计，单位：g）
盐酸丁卡因 25g 酒石酸 2.5g 注射用水加至 1000ml
制备工艺：在配液罐内注入800ml的注射用水，先加入2.5g酒石酸，搅拌溶解后，加入25g 盐酸丁卡因，搅拌使完全溶解，加入0.1%活性炭50℃保温搅拌15分钟，趁热用0.45μm 微孔滤膜粗滤，得滤液；加注射用水至近全量，用0.1mol/L盐酸溶液调pH至5.1，加注射 用水至全量；用0.22μm微孔滤膜精滤，进行半成品检验，待合格后以每瓶装1.0ml灌装于 3ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内，-50℃预冻1h，开始抽真空，真空控制在10～30Pa之 间，升温至0℃保持4h，升温至20℃保持10h，压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。
实施例3：注射用盐酸丁卡因处方（以1000瓶计，单位：g）
盐酸丁卡因 25g 酒石酸 1.0g 注射用水加至 1000ml
制备工艺：在配液罐内注入800ml的注射用水，先加入1.0g酒石酸，搅拌溶解后，加入25g 盐酸丁卡因，搅拌使完全溶解，加入0.1%活性炭50℃保温搅拌15分钟，趁热用0.45μm 微孔滤膜粗滤，得滤液；加注射用水至近全量，用0.1mol/L盐酸溶液调pH至4.9，加注射 用水至全量；用0.22μm微孔滤膜精滤，进行半成品检验，待合格后以每瓶装1.0ml灌装于 3ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内，-40℃预冻3h，开始抽真空，真空控制在10～30Pa之 间，升温至-15℃保持6h，升温至20℃保持6h，压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。
实施例4：注射用盐酸丁卡因（以1000瓶计，单位：g）
盐酸丁卡因 25g 酒石酸 1.5g 注射用水加至 1000ml
制备工艺：在配液罐内注入800ml的注射用水，先加入1.5g酒石酸，搅拌溶解后，加入25g 盐酸丁卡因，搅拌使完全溶解，加入0.1%活性炭50℃保温搅拌15分钟，趁热用0.45μm 微孔滤膜粗滤，得滤液；加注射用水至近全量，用0.1mol/L盐酸溶液调pH至5.0，加注射 用水至全量；用0.22μm微孔滤膜精滤，进行半成品检验，待合格后以每瓶装1.0ml灌装于 3ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内，-40℃预冻4h，开始抽真空，真空控制在10～30Pa之 间，升温至-10℃保持9h，升温至25℃保持5h，压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。
实施例5：注射用盐酸丁卡因（以1000瓶计，单位：g）
盐酸丁卡因 25g 酒石酸 2.0g 注射用水加至 1000ml
制备工艺：在配液罐内注入800ml的注射用水，先加入2.0g酒石酸，搅拌溶解后，加入25g 盐酸丁卡因，搅拌使完全溶解，加入0.1%活性炭50℃保温搅拌15分钟，趁热用0.45μm 微孔滤膜粗滤，得滤液；加注射用水至近全量，用0.1mol/L盐酸溶液调pH至4.8，加注射 用水至全量；用0.22μm微孔滤膜精滤，进行半成品检验，待合格后以每瓶装1.0ml灌装于 3ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内，-45℃预冻2h，开始抽真空，真空控制在10～30Pa之 间，升温至-5℃保持8h，升温至25℃保持8h，压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。
实施例6：注射用盐酸丁卡因（以1000瓶计，单位：g）
盐酸丁卡因 50g 酒石酸 0.5g 注射用水加至 1000ml
制备工艺：在配液罐内注入800ml的注射用水，先加入0.5g酒石酸，搅拌溶解后，加入50g 盐酸丁卡因，搅拌使完全溶解，加入0.1%活性炭50℃保温搅拌15分钟，趁热用0.45μm 微孔滤膜粗滤，得滤液；加注射用水至近全量，用0.1mol/L盐酸溶液调pH至4.9，加注射 用水至全量；用0.22μm微孔滤膜精滤，进行半成品检验，待合格后以每瓶装1.0ml灌装于 3ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内，-45℃预冻3h，开始抽真空，真空控制在10～30Pa之 间，升温至-20℃保持10h，升温至25℃保持6h，压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。
实施例7：注射用盐酸丁卡因（以1000瓶计，单位：g）
盐酸丁卡因 50g 酒石酸 2.5g 注射用水加至 1000ml
制备工艺：在配液罐内注入800ml的注射用水，先加入2.5g酒石酸，搅拌溶解后，加入50g 盐酸丁卡因，搅拌使完全溶解，加入0.1%活性炭50℃保温搅拌15分钟，趁热用0.45μm 微孔滤膜粗滤，得滤液；加注射用水至近全量，用0.1mol/L盐酸溶液调pH至5.0，加注射 用水至全量；用0.22μm微孔滤膜精滤，进行半成品检验，待合格后以每瓶装1.0ml灌装于 3ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内，-50℃预冻2h，开始抽真空，真空控制在10～30Pa之 间，升温至-25℃保持4h，升温至30℃保持10h，压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。
实施例8：注射用盐酸丁卡因（以1000瓶计，单位：g）
盐酸丁卡因 50g 酒石酸 1.0g 注射用水加至 1000ml
制备工艺：在配液罐内注入800ml的注射用水，先加入1.0g酒石酸，搅拌溶解后，加入50g 盐酸丁卡因，搅拌使完全溶解，加入0.1%活性炭50℃保温搅拌15分钟，趁热用0.45μm 微孔滤膜粗滤，得滤液；加注射用水至近全量，用0.1mol/L盐酸溶液调pH至5.1，加注射 用水至全量；用0.22μm微孔滤膜精滤，进行半成品检验，待合格后以每瓶装1.0ml灌装于 3ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内，-50℃预冻3h，开始抽真空，真空控制在10～30Pa之 间，升温至-10℃保持7h，升温至20℃保持4h，压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。
实施例9：注射用盐酸丁卡因（以1000瓶计，单位：g）
盐酸丁卡因 50g 酒石酸 1.5g 注射用水加至 1000ml
制备工艺：在配液罐内注入800ml的注射用水，先加入1.5g酒石酸，搅拌溶解后，加入50g 盐酸丁卡因，搅拌使完全溶解，加入0.1%活性炭50℃保温搅拌15分钟，趁热用0.45μm 微孔滤膜粗滤，得滤液；加注射用水至近全量，用0.1mol/L盐酸溶液调pH至4.8，加注射 用水至全量；用0.22μm微孔滤膜精滤，进行半成品检验，待合格后以每瓶装1.0ml灌装于 3ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内，-46℃预冻1h，开始抽真空，真空控制在10～30Pa之 间，升温至0℃保持12h，升温至28℃保持5h，压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。
实施例10：注射用盐酸丁卡因（以1000瓶计，单位：g）
盐酸丁卡因 50g 酒石酸 2.0g 注射用水加至 1000ml
制备工艺：在配液罐内注入800ml的注射用水，先加入2.0g酒石酸，搅拌溶解后，加入50g 盐酸丁卡因，搅拌使完全溶解，加入0.1%活性炭50℃保温搅拌15分钟，趁热用0.45μm 微孔滤膜粗滤，得滤液；加注射用水至近全量，用0.1mol/L盐酸溶液调pH至5.1，加注射 用水至全量；用0.22μm微孔滤膜精滤，进行半成品检验，待合格后以每瓶装1.0ml灌装于 3ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内，-43℃预冻2h，开始抽真空，真空控制在10～30Pa之 间，升温至-18℃保持11h，升温至24℃保持9h，压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。
对比制剂1：按照申请号为97109821.2的中国专利中实施例1的处方和工艺制备得到，规 格：每瓶50mg；
对比制剂2：按照申请号为98110524.6中国专利中实施例2的方法制备得到对比制剂2， 盐酸丁卡因浓度为2%（g/ml）。
试验例1质量研究试验
取本发明实施例1、3、7、10制备的样品和对比制剂1、对比制剂2样品各20支，分 别在高温（60℃）、光照（4500lx，25℃）、高湿（25℃，RH92.5%）条件下放置10天，分 别于第0天、5天、10天取样进行外观、复溶速度、溶液的澄清度与颜色、水分、有关物 质的测定，其中用0.9%氯化钠注射液测定复溶速度，试验结果如表1所示。
表1本发明实施例与对比制剂质量比较
结果表明，在0天时，本发明实施例样品与对比制剂1、2样品均外观饱满，呈白色疏 松块状物，溶液均为无色澄明液体，含量、有关物质均符合规定，相互之间无明显差异； 但本发明实施例样品的水分明显小于对比制剂1、2样品，且复溶速度明显快于对比制剂1、 2样品。
在高湿（25℃，RH92.5%）条件下放置10天后，本发明实施例样品与对比制剂1、2 样品各项指标与0天相比，均未发生明显变化。
在高温（60℃）与光照（4500lx，25℃）条件下放置10天后，本发明实施例样品各项 指标均未发生明显变化；对比制剂1、2样品的水分含量未发生明显变化，其余各项指标均 发生了显著的变化。对比制剂1样品外观从白色疏松块状物变为类白色萎缩块状物，对比 制剂2样品则变为类白色疏松块状物；另外，两者复溶速度明显变慢，溶液颜色均由无色 变为淡黄色。而且对比制剂1样品有关物质超出规定范围，对比制剂2样品在高温条件下 放置后有关物质超出规定范围，在光照条件下放置后有关物质接近规定限度。
从上述结果可以看出，在影响因素条件下放置10天后，本发明实施例样品各项指标均 非常稳定，未发生明显变化；而对比制剂1、2样品在外观、溶液澄清度、复溶速度指标上 发生了显著变化。对比制剂1样品有关物质超出了规定范围，对比制剂2样品在高温条件 下放置后有关物质超出规定范围，在光照条件下放置后有关物质接近规定限度。由此可见， 本发明实施例样品在外观、复溶速度、溶液的澄清度和颜色、水分、有关物质方面均优于 对比制剂1、对比制剂2样品，产品质量和稳定性更好。
试验例2配伍试验
按照国家食品药品监督管理局批准的注射用盐酸丁卡因说明书上规定的用法用量，分 别将本发明实施例1、3、7、10样品和对比制剂1、2样品用0.9%氯化钠注射液配制成盐 酸丁卡因浓度为0.1%（g/ml）的溶液，考察其在配伍后于室温下放置0h、12h、24h时性 状、含量和有关物质的变化情况。试验结果见下表2。
表2配伍试验结果
结果表明：实施例1、3、7、10样品配伍后药液的性状、含量和有关物质均未发生明 显改变，对比制剂1、2样品配伍后药液放置24h时溶液颜色发生明显变化，对比制剂1 样品配伍溶液由无色变为黄色，对比制剂2样品配伍溶液由无色变为淡黄色；另外，两者 含量略有降低，有关物质均超出标准规定范围。从试验结果可以看出与0.9%氯化钠注射液 配伍并放置24h过程中，本发明实施例1、3、7、10样品质量稳定，显著优于相同条件下 的对比制剂1与对比制剂2样品。
试验例3安全性试验
通过溶血性和局部刺激性试验，对本发明制备的注射用盐酸丁卡因药物组合物的安全 性进行验证。
供试品溶液的制备：用0.9%氯化钠注射液将实施例1、实施例3、实施例7、实施例 10样品分别配制成盐酸丁卡因浓度为0.1%（g/ml）的溶液，作为供试品溶液，备用。
（1）溶血和凝聚试验
2%红细胞混悬液的制备：取健康家兔血液，放入锥形瓶中，用玻璃棒搅动血液，以除 去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入0.9%氯化钠溶液约10倍量，摇匀，每分钟1000～1500 转离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9%氯化钠溶液按上述方法洗涤2～3次， 至上清液不显红色为止。将所得的红细胞用0.9%氯化钠溶液制成2%的混悬液，供试验用。
取洁净玻璃试管14支并编号，其中1、2号管为实施例1样品供试品管，3、4号管为 实施例3样品供试品管，5、6号管为实施例7样品供试品管，7、8号管为实施例10样品 供试品管，9号管为阴性对照管，10号管为阳性对照管，11号管为实施例1供试品对照管， 12号管为实施例3供试品对照管，13号管为实施例7供试品对照管，14号管为实施例10 供试品对照管。按下表所示依次加入2%红细胞悬液、0.9%氯化钠溶液、蒸馏水，混匀后， 立即置37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育，3小时后观察溶血和凝聚反应。
表3溶血和凝聚试验方案
肉眼观察各管的溶血情况，结果发现，阳性对照管（10号管）加入蒸馏水后15分钟 内即出现溶血现象；11～14号管均为无色澄明液体，1～9号管红细胞下沉，上层清液无色 澄明，与11～14号管几乎无差异，表明本发明实施例1、3、7、10样品均无溶血现象发生； 将1～9号管轻轻倒转3次，可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。结果表明：本发明 实施例1、3、7、10所提供的注射用盐酸丁卡因对家兔红细胞无溶血及致凝聚作用。
（2）刺激性试验
取健康、耳缘无损伤家兔30只，随机分为A、B、C、D、E五个组，每组6只。其中， A组：实施例1样品供试品溶液、B组：实施例3样品供试品溶液、C组：实施例7样品 供试品溶液、D组：实施例10样品供试品溶液、E组：0.9%氯化钠注射液对照组。分别以 无菌操作法在家兔耳缘静脉滴注上述A、B、C、D、E五组注射液。经过多次给药，肉眼 观察现象为：静脉缓慢滴注时动物无挣扎反应，用药局部未见充血、红肿等症状，血管纹 路非常清晰，周围组织无明显水肿。病理组织切片检查结果可见：耳缘静脉无内皮细胞脱 落，内皮结构完整，无血栓形成，也未见其他异常，与0.9%氯化钠注射液组比较无明显差 异。结果表明，本发明注射用盐酸丁卡因药物组合物对血管无刺激性。
通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备得到的注射用盐酸丁卡因药物 组合物，处方简单，仅使用少量的酒石酸，便使得产品稳定性显著提高，在高温、高湿和 光照条件下能长时间保持稳定，贮存时间得以延长；而且，与0.9%氯化钠注射液配伍后在 24小时内样品的质量优于相同条件下的现有技术。另外，本发明制备工艺简单，不需要进 行充氮操作，降低了对生产设备的要求，更适于大生产需要，同时避免了充氮不充分造成 产品质量不稳定的风险，更能确保产品质量符合要求。