技术领域
本发明涉及一种环丙氨嗪尿素颗粒及制备方法，属于兽药及其制造领域。
背景技术
环丙氨嗪，化学名称：2-环丙氨基-4，6-二氨基-S-三嗪，其为昆虫生长调节剂，可抑制双翅目幼虫的蜕皮，特别是幼虫第l期蜕皮，使蝇蛆繁殖受阻而致蝇蛆死亡。体外试验表明，以1％环丙氨嗪药液处理蝇卵后，虽不影响孵化，但蝇蛆均在蜕皮前死亡。绐鸡内服，即使在粪便中含药量极低也可彻底杀灭蝇蛆，各种蝇的半数致死浓度约0.4～2mg/kg，当饲料中浓度达1mg/kg时即能控制粪便中多数蝇蛆的发育，5mg/kg时足以控制各种蝇蛆。一般在用药后6～24h发挥药效，可持续1～3周。环丙氨嗪药物代谢动力学研究表明，药物迅速被吸收和排泄，在排泄物中有内服剂量的99.1％环丙氨嗪，主要代谢途径是通过脱烃形成三聚氰酰胺。
环丙氨嗪杀灭蝇蛆的效果虽好，但随着环丙氨嗪的使用时间越来越长，极有可能会出现耐环丙氨嗪的蝇蛆，势必导致环丙氨嗪在饲料中添加量越来越大。环丙氨嗪的代谢产物三聚氰胺的残留量也会随之增加。所以，开发环丙氨嗪的外用剂型成为当下的研究重点。现在正在使用的外用环丙氨嗪制剂，使用的载体主要是石粉、玉米芯或一些无机盐。但是这些载体都会影响畜禽粪便的发酵，而且有些载体还会影响畜禽粪便的肥效并且浪费资源。另外，目前欧盟及日本已经禁止将环丙氨嗪加在饲料中使用。因此，外用环丙氨嗪已经成为最佳的使用途径，而且与口服环丙氨嗪相比，在畜禽粪便上直接喷洒环丙氨嗪更为方便。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种环丙氨嗪尿素颗粒及制备方法。本发明以尿素作为载体和内核，外层粘附药物环丙氨嗪。将环丙氨嗪尿素颗粒外用不仅能进行畜禽粪便中蝇蛆的控制和杀灭，并且还能增加畜禽粪便中氮的含量。解决了内服环丙氨嗪后畜禽食品中三聚氰胺残留及外用环丙氨嗪影响或降低畜禽粪便肥效的问题。
本发明的技术方案是：一种环丙氨嗪尿素颗粒，其特征是，以尿素作为药物环丙氨嗪的载体。
优选的，以尿素为内核和载体，外层包裹药物环丙氨嗪作为包衣，加入粘合剂制成环丙氨嗪尿素颗粒。
优选的，粘合剂优选聚乙二醇，更优选的为聚乙二醇6000。
进一步优选的，按照重量百分含量计，环丙氨嗪的含量为0.1-10％，尿素的含量为90％-99.8％，聚乙二醇的含量为0.1％-10％。
优选的，尿素的颗粒直径为0.1-3毫米，环丙氨嗪尿素颗粒的直径为0.1-4毫米。
上述环丙氨嗪尿素颗粒可以通过以下两种方法进行制备。
制备方法一：使用沸腾制粒制造环丙氨嗪尿素颗粒，步骤如下：
(1)环丙氨嗪药物配制：将聚乙二醇加热溶解，根据预生产环丙氨嗪尿素颗粒中环丙氨嗪的含量，取环丙氨嗪原药，投入溶解后的聚乙二醇中，混合3-60分钟，混合过程中保持聚乙二醇的温度在30-130℃；
(2)喷淋制粒：将尿素投入沸腾制粒机中，开启沸腾制粒机；将步骤(1)中的药物通过管道输送到沸腾制粒机的顶部喷头，开启阀门，喷淋；药物遇到表面温度较低的尿素颗粒，快速冷却，形成药物层；
(3)冷却：喷淋完成后的中间品，投入卧式混合机中继续混合3-60分钟，放料冷却；
(4)选粒：根据产品的质量标准，使用振动筛筛分选粒，环丙氨嗪尿素颗粒直径在0.1-4毫米。
优选的，所述步骤(1)混合过程中保持聚乙二醇的温度在40-80℃。
优选的，所述步骤(3)混合3-15分钟。
制备方法二：使用设有夹层加热系统的卧式混合机造粒。卧式混合机的外壁设有夹层，夹层内设有循环加热管道，步骤如下：
(1)尿素颗粒投入卧式混合机中，混合机外壁夹层内设有加热管道，通入加热油；开启混合机，加热尿素颗粒，使尿素颗粒的温度达到30-130℃，混合3-60分钟；
(2)将聚乙二醇加入到加热的尿素中，温度保持在30-130℃，混合3-60分钟。
(3)将环丙氨嗪原药，加入到上述混合后的尿素中，温度保持30-130℃，混合3-30分钟后放料，冷却；
(4)选粒：根据产品的质量标准，使用振动筛筛分选粒，环丙氨嗪尿素颗粒直径在0.1-4毫米。
优选的，所述步骤(1)-(3)混合过程中保持聚乙二醇的温度在40-80℃。
优选的，所述步骤(1)-(3)混合3-15分钟。
按照本发明制备方法一和制备方法二制造的环丙氨嗪尿素颗粒，其特征如下：环丙氨嗪尿素颗粒表面颜色一致，药物分布均匀，颗粒大小均匀，无脱落的环丙氨嗪药物粉末。
本发明还公开一种环丙氨嗪尿素颗粒，其特征是，将环丙氨嗪原药加入液态尿素中，通过尿素造粒塔直接生产环丙氨嗪尿素颗粒，按重量百分含量计，环丙氨嗪的含量为0.1-10％，尿素的含量为90％-99.9％。
制备方法具体步骤如下：
(1)尿素颗粒在容器中加热到130-170℃，使其全部溶解；
(2)按照预生产成品环丙氨嗪的含量，取环丙氨嗪原粉加入到液态尿素中，混合10-30分钟；将混合均匀的液态尿素通过管道输送到造粒塔内，按照尿素一般生产工艺，喷液造粒；
(3)根据产品的质量标准，使用振动筛筛分选粒，环丙氨嗪尿素颗粒直径在0.1-4毫米。
按照本发明制备方法三制造的环丙氨嗪尿素颗粒，其特征如下：环丙氨嗪尿素颗粒大小均匀一致，颜色统一，环丙氨嗪在尿素颗粒中含量偏差小。
该环丙氨嗪尿素颗粒的使用方法为：干撒、洒水或者喷雾，每10m2使用环丙氨嗪3-10g。
本发明的有益效果是：
1、本发明的环丙氨嗪尿素颗粒将环丙氨嗪外用，解决了内服环丙氨嗪后畜禽食品中三聚氰胺残留的问题。本发明通过实验表明：采用2％环丙氨嗪尿素颗粒试验组(干撒组、洒水组和喷雾组)1次性用药与饲喂环丙氨嗪试验组连用7天相比较，具有同样的临床控制蝇蛆效果。但是相比饲喂环丙氨嗪，本发明的外用制剂不仅具有“解决了内服环丙氨嗪后畜禽食品中三聚氰胺残留的问题”的优势，同时大大减少了环丙氨嗪的用药次数，节省了人工。
2、本发明以尿素作为载体和内核，外层粘附药物环丙氨嗪。当外层的环丙氨嗪作用于粪便的蝇蛆后，内层的尿素增加畜禽粪便中氮的含量。相比以石粉、玉米芯或一些无机盐载体，本发明不仅不会影响畜禽粪便的发酵，还会增加粪便中的尿素含量，增加了粪便的肥效。
3、环丙氨嗪尿素颗粒的制备方法有多种，第三种方法可以省略粘合剂聚乙二醇和采用常用尿素制备方法制备而成，但是环丙氨嗪不能作为尿素的包衣，不适宜直接撒施。相比第三种方法，本发明的第一、二种方法加热温度较低且以环丙氨嗪作为尿素的包衣，便于直接撒施灭蝇蛆。
4、本发明以尿素作为载体和内核，外层通过聚乙二醇粘附药物环丙氨嗪，环丙氨嗪尿素颗粒表面颜色一致，药物分布均匀，颗粒大小均匀，无脱落的环丙氨嗪药物粉末，其颗粒稳定性好。
具体实施方式
实施例1：
配方：尿素(粒度1-3mm)200kg，环丙氨嗪(含量95％)4.2kg，聚乙二醇6000 1.1kg。
制备方法：
(1)聚乙二醇6000在配液桶内加热到55-58℃，聚乙二醇6000全部溶解后，加入环丙氨嗪原粉，混合10分钟；上述混合物温度控制在55-58℃；
(2)将尿素投入到沸腾制粒机中，开启沸腾制粒机，将步骤(1)混合均匀的药物通过管道输送到沸腾制粒机的顶部喷头，开启阀门，喷淋；药物遇到表面温度较低的尿素颗粒，快速冷却，形成药物层；
(3)将上述喷淋完成后的中间品，投入卧式混合机中继续混合5分钟后放料；药物冷却至常温(15-25℃)。
(4)振荡筛选粒，选取的环丙氨嗪尿素颗粒直径为1-4mm。
实施例2：
配方：尿素(粒度1-3mm)800kg，环丙氨嗪(含量95％)16.8kg，聚乙二醇6000 9kg。
制备方法：
(1)首先将尿素投入卧式混合机中，混合机外壁夹层内设有加热管道，通入加热油，油温110℃；开启混合机，混合5分钟，加热尿素，使尿素的温度达到45-50℃；
(2)将聚乙二醇6000加入到加热的尿素中，温度保持在45-50℃，混合10分钟；
(3)将环丙氨嗪原药，加入到上述混合后的尿素中，温度保持45-50℃，混合5分钟后放料，冷却至常温(15-25℃)。
(4)振荡筛选粒，选取的环丙氨嗪尿素颗粒直径为1-4mm。
实施例3
配方：尿素800kg，环丙氨嗪(含量95％)16.8kg。
(1)尿素颗粒在容器中加热到130-170℃，使其全部溶解；
(2)取环丙氨嗪原粉加入到液态尿素中，混合20分钟；将混合均匀的液态尿素通过管道输送到造粒塔内，按照尿素一般生产工艺，喷液造粒；
(3)根据产品的质量标准，使用振动筛筛分选粒，环丙氨嗪尿素颗粒直径在1-4毫米。
实验例：2％环丙氨嗪尿素颗粒控制和杀灭粪便中蝇蛆的效果试验
1.材料与方法
1.1试验材料：2％环丙氨嗪尿素颗粒(实施例2提供)；1％环丙氨嗪预混剂，山东鲁西兽药股份有限公司生产，批号：20160510。
1.2试验地点：山东齐河田园牧歌养殖场。
1.3试验方法：选取山东齐河田园牧歌养殖场蛋鸡养殖舍一栋，养殖量海兰白蛋鸡5000只，分为5组，每1000只为一组。三个2％环丙氨嗪尿素颗粒试验组：干撒组、洒水组和喷雾组，两个对照组：饲喂组(饲喂1％环丙氨嗪预混剂)和空白对照组。动物分组及处理见下表1。
表1试验动物分组及处理
干撒组、洒水组和喷雾组从第6天开始用药，只使用一次。饲喂组从第5天开始饲喂含有环丙氨嗪的饲料，连续7天。
各组分别在处理前期(第1、3、5天)、使用药物期间(第6、8、10、12天)及停药后(第13、15、17、19天)采集鸡粪。采集点应均匀分布。把每组不同取样点的粪便混合并拌匀。每组每次的总取样量为1L。
1.4评价方法把每份样品分成6份分别放入6只200ml烧杯内，
杯口用纱布封闭，放在温度25℃，湿度约60％的环境中培养3周。这期间对出现的活蝇蛆和死蝇蛆进行计数，并计算每份样品的6只烧杯内蝇蛆的平均死亡率和标准偏差。3周后测定每份样品中氮的百分含量，磷(P2O5)的百分含量以及钾(K2O)的百分含量。
2结果与讨论
不同处理的鸡粪便，蝇蛆平均死亡率见表2。对这些数据进行方差统计分析。
表2粪便中蝇蛆的死亡率(％)
注：a和b同一列相同字母表示差异不显著(P>0.05)，同一列字母不同表示差异显著(P<0.05)。
结果表明，2％环丙氨嗪尿素颗粒各处理组(干撒组、洒水组和喷雾组)在给药后1天至停药后7天鸡粪中蝇蛆均显示了100％的死亡率，与空白对照组间差异显著(P<0.05)。饲喂组在给药后1天至停药后1天鸡粪中蝇蛆也均显示了100％的死亡率，与空白对照组间差异显著(P<0.05)。
三个2％环丙氨嗪尿素颗粒试验组(干撒组、洒水组和喷雾组)1次性用药与饲喂环丙氨嗪试验组连用7天相比较，具有同样的临床控制蝇蛆效果，差异不显著(P>0.05)。
不同处理的鸡粪便中氮磷钾平均含量如表3所示。对这些数据进行方差统计分析。
表3鸡粪便中氮磷钾平均含量
注：a和b同一列相同字母表示差异不显著(P>0.05)，同一列字母不同表示差异显著(P<0.05)。
从表3可以看出，在三个2％环丙氨嗪尿素颗粒试验组(干撒组、洒水组和喷雾组)所取的鸡粪便中，氮含量明显高于饲喂组和空白对照组，差异显著(P<0.05)。表明在粪便上直接使用本发明可明显提高鸡粪中氮的含量。
由以上可见，在畜禽粪便上直接使用(干撒使用或洒水使用或喷雾使用)本发明2％环丙氨嗪尿素颗粒，与给鸡喂饲环丙氨嗪预混剂相比较，控制和杀灭畜禽粪便内的蝇蛆效果没有差别。但是使用本发明更方便更经济实惠。更重要的是，给鸡饲喂环丙氨嗪，存在代谢产物三聚氰胺残留的风险，但使用本发明完全能够解决鸡肉鸡蛋等食品中三聚氰胺残留的问题。