技术领域：
本发明属于医药领域，特别涉及抑制VEGF的式Ⅰ化合物盐酸盐的气雾剂药物组合物，在药物上的用途和药用制剂，特别是针对肿瘤、血管新生的治疗。本发明也涉及该化合物的合成方法。
背景技术：
血管新生包括两个概念：胚胎期的血管发生(vasculogenesis，VG)和出生后的血管生成(ang1ogenesis，AG)。VG指的是在没有血管系统的情况下，由血管内皮祖细胞(Endothelial progenitor cell，EPCs)或成血管细胞(angloblasts)分化成内皮细胞，并形成血管网。AG指的是在成体血管，由已经存在的成熟内皮细胞冲破管壁基质迁移，增殖和重构，以发芽方式使血管树枝持续延长。本发明中的血管新生是指出生后的血管生成(anglogenesis，AG)。血管新生(anglogenesis)不但是正常生理变化中(如生长、伤口愈合)所必需有的过程，近年来科学家们也发现它和肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病的发展有密切的关系。抑制病理性的血管新生，可以治疗或减缓肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病。
目前临床治疗肿瘤的方法大多是针对不同肿瘤采用不同的方法，并且绝大部分是针对肿瘤细胞进行治疗。而肿瘤生长是一个复杂的过程，它受到多种因素的影响，其中包括肿瘤血管网的建立。许多研究已经证明肿瘤生长必须依赖血管生成，通过抑制血管生成的某些环节或整个过程，进而控制肿瘤的生长，对肿瘤治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。70年代初随着肿瘤生长依赖于血管形成概念的提出，也相应提出了抗血管形成治疗的概念，即通过阻止新生血管的发生和/或新生血管网的扩展和/或破坏新生血管来阻止小的实体瘤的产生或建立，以阻止肿瘤生长、发展和转移。国外报道较多的肝素加氢化可的松.被公认为能有效地抑制血管生成。实验证实，其二者联合应用能抑制鸡胚绒毛尿囊膜上血管的生成，井能使肿瘤消退和阻止转移，还可抑制肿瘤引起的兔角膜血管新生。
而血管内皮生长因子(VEGF)是一类多功能的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、诱导血管形成的作用，一般认为抑制血管内皮生长因子(VEGF)可以治疗或减缓病理性血管新生。
血管内皮生长因子(VEGF)与新生血管有关的疾病如肿瘤、眼部新生血管疾病、恶性血液病、支气管哮喘等疾病有密切关系，通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)，可以治疗或减缓这些疾病，大量文献均有这方面的报道如《综述VEGF的结构特征及生物学功能》(中华临床医学研究杂志,2007年13卷3期,388)、《血管内皮生长因子及其受体在妇科疾病中的研究进展》(河北医药2006年28卷12期，1192-1194)、《血管内皮生长因子与肿瘤关系研究进展》(广西医科大学学报，2006年23卷2期，333-335)、《VEGF相关抗肿瘤治疗的研究现状》(吉林医学，2006年27卷5期，454-457)、《靶向VEGF治疗恶性肿瘤的研究进展》(现代肿瘤医学，2006年14卷3期，370-372)、《VEGF和PEDF对眼底新生血管的共同调节作用》(国外医学：临床生物化学与检验学分册,2005年26卷11期,819-821)、《眼底新生血管防治的研究进展》(眼科新进展,2000年20卷6期,449-451)、《血管内皮生长因子及其受体与眼内新生血管性疾病》(眼科研究,2003年21卷1期,103-106)、《VEGF与恶性血液病的关系》(国外医学：生理病理科学与临床分册，2004年24卷2期，183-185)、《脑白质疏松患者血清VEGF水平的研究》(疑难病杂志,2007年6卷1期,10-11)、《血管内皮生长因子与支气管哮喘》(实用医学杂志，2007年第23卷第3期，433)。
发明内容：
本领域的技术人员可以认为，本文所涉及的“治疗”可以延伸为疾病的预防和以确定疾病的治疗。
一种气雾剂药物组合物，含有化合物Ⅰ盐酸盐、一种或几种适用于的吸入气雾剂给药的药用辅料，所述的药用辅料为适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂，
R＝含有3-10个碳原子的一个杂原子的环烷基，其中杂原子为N、O、S。
上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述的抛射剂为氟烃类化合物中的一种或几种。
上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述抛射剂为1,1,1,2－四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷(HFA 227)中的一种或其组合。
上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述抛射剂为1,1,1,2－四氟乙烷。
上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述抛射剂为1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷(HFA 227)。
上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述抛射剂为1,1,1,2－四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷(HFA 227)中的组合。
上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是附加剂中含有溶剂，溶剂选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或几种。上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述溶剂为乙醇。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R为含有3-8个碳原子的杂原子环烷基。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R中的杂原子为N。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R中的杂原子为O或S。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺,
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环辛烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环丁烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环辛烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环辛烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环丁烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环辛烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物或其盐作为治疗疾病的药物中的应用。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物或其盐作为血管内皮生长因子受体抑制剂。
血管新生性疾病，主要涉及肿瘤、眼部新生血管、恶性血液病、支气管哮喘、脑白质疏松疾病。
肿瘤主要是各种实体肿瘤如胃部肿瘤、肺部肿瘤、肝部肿瘤、各种腺体肿瘤、鼻部肿瘤、眼部肿瘤、咽部肿瘤、喉部肿瘤等；恶性血液病是指血液系统的恶性肿瘤，主要包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及恶性组织细胞病等。
上述的药用组合物在血管内皮生长因子受体抑制剂的药物中的应用。
上述的药用组合物，其特征在于药用组合物作为制备治疗病理性血管新生疾病的药物中的应用。
上述的药用组合物，其特征在于药用组合物在于制备治疗病理性血管新生疾病的药物中的应用。
上述的药用组合物，其特征在于药用组合物在制备治疗肺部肿瘤类疾病药物的应用。
上述的药用组合物，其特征在于药用组合物在制备治疗呼吸道炎症的药物中的应用。
上述的药用组合物，其特征在于药用组合物在制备治疗恶性血液病的药物中的应用。
上述的药用组合物，其特征在于药用组合物在制备治疗哮喘的药物中的应用。
上述的式Ⅰ化合物盐酸盐作为治疗疾病的药物中的应用。
上述的式Ⅰ化合物盐酸盐在血管内皮生长因子受体抑制剂的药物中的应用。
血管新生性疾病，主要涉及肿瘤、眼部新生血管、恶性血液病、支气管哮喘、脑白质疏松疾病。
肿瘤主要是各种实体肿瘤如胃部肿瘤、肺部肿瘤、肝部肿瘤、各种腺体肿瘤、鼻部肿瘤、眼部肿瘤、咽部肿瘤、喉部肿瘤等；恶性血液病是指血液系统的恶性肿瘤，主要包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及恶性组织细胞病等。
上述的式Ⅰ化合物盐酸盐在于制备治疗病理性血管新生疾病的药物中的应用。
上述的式Ⅰ化合物盐酸盐在制备治疗肿瘤类疾病药物的应用。
上述的式Ⅰ化合物盐酸盐在制备治疗呼吸道炎症的药物中的应用。
上述的式Ⅰ化合物盐酸盐在制备治疗恶性血液病的药物中的应用。
上述的式Ⅰ化合物盐酸盐在制备治疗哮喘的药物中的应用。
一种制备上述杂原子为N的式Ⅰ化合物的方法：
步骤一：
氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；
步骤二：
将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；
步骤三：
氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；
步骤四：
将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；
步骤五：
氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物9；
步骤六：制备化合物Ⅰ
将化合物9加入1-3个碳的常温液态卤代烷中搅拌，然后加入HCl/二氧六环，搅拌反应半小时，用有机碱调节PH>7后过滤，得化合物Ⅰ。
一种制备上述杂原子为O或S的式Ⅰ化合物的方法：
步骤一：
氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；
步骤二：
将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；
步骤三：
氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；
步骤四：
将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；
步骤五：
氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，
减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物Ⅰ。
一种制备上述式Ⅰ化合物的盐酸盐方法为将化合物Ⅰ溶于1-3个碳的常温为液态的卤代烷中，盐酸溶于8个碳以内的常温下为液体的醚或醇中，混合后调节PH值为酸性，室温搅拌半小时后过滤，即可得到化合物Ⅰ的盐。
一种制备上述杂原子为N的式Ⅰ化合物盐酸盐的方法：
步骤一：
氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；
步骤二：
将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；
步骤三：
氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；
步骤四：
将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；
步骤五：
氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物9；
步骤六：制备化合物Ⅰ的盐酸盐
化合物9→化合物Ⅰ的盐酸盐
将化合物9加入1-3个碳的常温液态卤代烷中搅拌，然后加入盐酸/5个碳以内的醚，调节PH值为酸性，搅拌反应半小时，过滤，得化合物Ⅰ的盐酸盐。
具体实施方式：
本发明中柱层析方法：
层析柱的长度最少70cm，内部装填254-硅胶，并将需要分离的有机物全溶于最少量的氯仿：甲醇＝1：1中，用最少量254-硅胶将该溶液吸收后置于层析柱内硅胶的上部，使用流动相洗脱，层析柱下用若干个10ml试管接经过柱层析得到的溶液，控制流速为10ml/3min，将每个试管的溶液用HPLC进行分析，将保留时间相同的试管溶液合并，取主点的化合物进行重结晶，得到相应的产物。
确定主点的方法：将需要分离的有机物用HPLC进行分析，除原料点外峰面积最大的点确定为主点，其保留时间为主点的保留时间。
本发明中手性柱分离相应的手性化合物柱的方法：
采用CHIRALPAK AS-H粒径5u 4.6mm(id)X 250mm分析柱，
流动相：正己烷：异丙醇：乙二胺＝90:9:0.1，
检测波长：紫外300纳米，
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
将实施例中的RS化合物分离出R或S的手性化合物。
13C，400MHz，DMSO-d6，1位至13位碳的δ数值:
C的位置 1 2 3 4 13C-NMR 161.3-163.6 143.6-144.5 118.7-119.4 169.5-171.0 C的位置 5 6 7 8 13C-NMR 110.2-112.0 160.1-160.8 110.3-110.8 128.9-129.7 C的位置 9 10 11 12 13C-NMR 110.3-110.8 160.1-160.8 123.8-124.9 149.6-150.9 C的位置 13 13C-NMR 146.8-148.2
实施例1-1至1-22中的R见上表。
实施例1-1化合物Ⅰ的
步骤一：
氮气保护下将化合物1(20g，0.235mol)加入干燥的100ml乙醚中搅拌溶解，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂(0.24mol)，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完成后保温反应直至无化合物1。
向反应液中滴加溴素(0.5mol)，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完成后缓慢升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液(2N，500ml)淬灭反应。
分层，水相用乙醚(200ml*3)萃取后弃去，合并有机相，连二亚硫酸钠溶液洗涤(100ml*2)、无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2。
本步骤中乙醚还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等溶剂代替。
步骤二：
将1mol化合物2加入装置中，冷至0℃以下。将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)缓慢滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出。过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品。所得粗品柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/20-1/10)纯化后得白色固体化合物3。
步骤三：
氮气保护下将1mol化合物4加入乙醚中，然后加入1.1molNaH室温搅拌1小时。然后加入化合物3(0.8mmol)，反应至TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/10-1/5)纯化得黄色固体化合物6。
本步骤中乙醚还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等溶剂代替。
步骤四：
将1mol化合物6和60g5％Pd/C加入甲醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应至无原料点，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7。
本步骤中甲醇还可以用乙醇、丙醇等溶剂代替。
步骤五：
氮气保护下将1.3mol化合物7和1mol化合物8加入500ml甲醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干。剩余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/5-1/2)纯化得化合物9。
本步骤中甲醇还可以用乙醇、丙醇等溶剂代替。
步骤六：
将1mol化合物9加入氯仿中搅拌，然后加入2N HCl/二氧六环，搅拌反应半小时，三乙胺调节pH>7后过滤，用氯仿洗涤后烘干，得化合物Ⅰ。
本步骤中氯仿还可以用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶剂代替。
通过溶解加入盐酸的常规方法，得到实施例1-1至1-22的复合盐酸盐，具体方法如下：
将0.1mol化合物9加入甲醇中，然后加入37％HCl中，混合后调节PH值为5-6，搅拌反应0.5小时后过滤，滤饼用甲醇洗涤后烘干，得化合物Ⅰ的复合盐酸盐。
本步骤中甲醇还可以用乙醇、甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、乙醚等溶剂代替。
用上述的制备方法得到的物质通过元素分析发现，物质中化合物1-1至1-22与盐酸盐的摩尔比为1.42-1.71，发现存在化合物1-1至1-22的单盐酸盐和二盐酸盐两种物质，即得到的应当是化合物1-1至1-22的单盐酸盐、双盐酸盐的复合盐酸盐。同时即使将化合物1-1至1-22与盐酸按照等摩尔反应，也会得到复合盐酸盐，仅是相应的收率会下降。化合物1-1至1-22的复合盐酸盐进行元素分析，，所以形成的是复合盐酸盐，即由单盐酸盐和二盐酸盐两种物质组成。
为了更好地获得化合物Ⅰ的单盐酸盐，通过反复研究，以下方法可以通过调节盐酸的加入量与化合物Ⅰ等摩尔，直接得到相应的单盐酸盐，并通过元素分析得到了验证。
实施例1-1盐酸盐的制备方法-1
0.1mol化合物Ⅰ溶于氯仿中，然后加入2N HCl/1,4-二氧六环中，并将PH调节为低于5-6后，减压浓缩，过滤，得到化合物Ⅰ的盐酸盐。
本步骤中1,4-二氧六环还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、乙醚等溶剂代替。
实施例1-1盐酸盐的制备方法-2
将1mol化合物9加入二氯甲烷中溶解，然后加入2N HCl/1,4-二氧六环中，混合后调节PH值为5-6，搅拌反应0.5小时后过滤，滤饼用甲醇洗涤后烘干，得化合物Ⅰ的盐酸盐。
本步骤中1,4-二氧六环还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、乙醚等溶剂代替。
本步骤中氯仿还可以用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶剂代替。
实施例1-2至1-12
化合物1-2至1-12的制备方法同实施例1-1的制备方法。
实施例1-13的制备方法
实施例1-13化合物Ⅰ的
步骤一：
氮气保护下将化合物1(20g，0.235mol)加入干燥的100ml乙醚中搅拌溶解，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂(0.24mol)，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完成后保温反应直至无化合物1。
向反应液中滴加溴素(0.5mol)，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完成后缓慢升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液(2N，500ml)淬灭反应。
分层，水相用乙醚(200ml*3)萃取后弃去，合并有机相，连二亚硫酸钠溶液洗涤(100ml*2)、无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2。
本步骤中乙醚还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等溶剂代替。
步骤二：
将1mol化合物2加入装置中，冷至0℃以下。将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)缓慢滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出。过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品。所得粗品柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/20-1/10)纯化后得白色固体化合物3。
步骤三：
氮气保护下将1mol化合物4加入乙醚中，然后加入1.1molNaH室温搅拌1小时。然后加入化合物3(0.8mmol)，反应至TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/10-1/5)纯化得黄色固体化合物6。
本步骤中乙醚还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等溶剂代替。
步骤四：
将1mol化合物6和60g5％Pd/C加入甲醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应至无原料点，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7。
本步骤中甲醇还可以用乙醇、丙醇等溶剂代替。
步骤五：
氮气保护下将1.3mol化合物7和1mol化合物8加入500ml甲醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干。剩余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/7-1/3)纯化得化合物Ⅰ。
本步骤中甲醇还可以用乙醇、丙醇等溶剂代替。
实施例1-14至1-22
化合物1-14至1-22的制备方法同实施例1-13的制备方法
实施例1-2至1-22的盐酸盐
化合物1-2至1-22盐酸盐的制备方法同实施例1-1盐酸盐的制备方法
在上述得到单盐酸盐和复合盐酸盐的试验中发现，得到的复合盐酸盐在常温中存放1小时后，表面存在类似于融化的状态，而单盐酸盐则不存在类似情况。鉴于化合物1-1至1-22的单盐酸盐和复合盐酸盐进行引湿性试验数据如下：
化合物1-1至1-22的单盐酸盐和复合盐酸盐引湿性试验：
将含水量低于0.5％的化合物1-1至1-22的单盐酸盐和复合盐酸盐各10g平铺3cmX3cm的玻璃盘中，放在常温高湿条件下储存，存储条件为相对湿度75％±5％，4小时后测定重量，并以此重量/10g-1，得出相对增重比例，说明盐的引湿性结果。
实验结果：
通过实验证明，化合物1-1至1-22的单盐酸盐的引湿性明显好于复合盐酸盐。由于原料药工业化生产和存储过程中，较大的引湿性会造成化合物表面对于空气中的水进行吸附，会造成化合物表面出现溶解，从而使化合物粘连，影响化合物的物理稳定性，不利于制剂使用。
实施例1-2至1-22的其他盐的制备方法
上述盐均通过元素分析进行验证
实施例1-1至1-22中的R见上表。
化合物1-2至1-22的盐的制备方法同实施例1-1的盐酸盐制备方法-1或2的方法。
微粒实施例1
将化合物溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之D90粒径达到2μm。
工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
化合物为实施例1-1至1-22中化合物、实施例1-1至1-22的盐中的一种。
微粒实施例2
将化合物溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之D90粒径达到4μm。
工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
化合物为实施例1-1至1-22中化合物、实施例1-1至1-22的盐中的一种。
微粒实施例3
将化合物溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之D90粒径达到7μm。
工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
化合物为实施例1-1至1-22中化合物、实施例1-1至1-22的盐中的一种。
微粒实施例4
取化合物用流能磨微粉化至D90粒径10μm。
化合物为实施例1-1至1-22中化合物、实施例1-1至1-22的盐中的一种。
气雾剂的配制，所用乙醇为无水乙醇，所用活性成分为微粉化至D90粒径为0.5-20μm。采用不同规格的剂量阀门系统使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。
1,1,1,2－四氟乙烷的缩写为HFA134a。
1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷的缩写为HFA 227。
制剂实施例1-1至1-44
处方：
活性成分
活性成分：1g
辅料：
代码 F1 f2 F3 F4 F5 附加剂 甘油 丙二醇 聚乙二醇 乙醇 油酸 代码 P1 P2 抛射剂 HFA 227 HFA134a
制备方法：
制备工艺：将处方量的活性成分加入乙醇，搅拌均匀，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入抛射剂，即得。剂量每揿活性成分100μg。
药理实施例1：体外实验
采用生长因子诱导的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管增生模型观察式Ⅰ化合物对血管增生的影响，了解式Ⅰ化合物对血管生成的作用。
实验材料：
受精3日龄鸡胚
玻璃纤维滤纸
血管内皮细胞生长因子(VEGF)Chem1con公司产品
将实施例1-13所制成的化合物先用DMSO溶解，再用PBS稀释至所需要的浓度(DMSO浓度<0.1％)
实验方法
1.CAM模型的建立：
75％乙醇清洗鸡胚卵壳于超净台中吹干，水平放置5min后，在100mm培养皿边缘小心将卵壳敲碎，卵内容物置于培养皿中(培养皿中预先加有10ml DMEM培养基)。将此培养皿放入150mm大培养皿中(大培养皿中加少许水)，盖上皿盖，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养。
2.对CAM血管增生的影响
用打孔机将玻璃纤维滤纸制成直径3mm的小圆片，湿热灭菌,将试剂各10μl滴于玻璃纤维滤纸上，制成药膜，吹干备用。鸡胚培养3d后，随机分组，每组10个，将实施例1-1至1-12所得的化合物设为12个给药组(1g/L)，同时给予生长因子(2μg/L)，以及生长因子(VEGF)单独刺激组(阳性对照组)和PBS(磷酸盐缓冲液，pH 7.4)刺激组(阴性对照组)。将药膜贴于CAM和卵黄囊膜(yolk sacmembrane，YSM)外2/3处血管较少的部位。加药48h后，显微镜下观察，计数药膜周围5mm内大、中、小血管数。
表1 对CAM血管增生的影响表(n＝10)
注：统计学方法数据以表示.组间比较应用t检验
3.结果
1式Ⅰ化合物对VEGF诱导的CAM
血管增生的影响结果见表1，PBS组血管生长良好.VEGF组小血管增生明显，式Ⅰ化合物的各组血管增生明显受到抑制.小血管显著减少，基本回到正常水平。
CAM是经典的血管生成评价模型，具有方法简便、易观察、价廉等优点.是目前最常用的在体模型。VEGF是重要的促血管生成因子，能刺激内皮细胞的增生和迁移，促进血管生成，且在多种肿瘤组织中发现过度表达。本研究表明：式Ⅰ化合物抑制VEGF诱导的CAM血管增生，表明式Ⅰ化合物具有抑制VEGF的促血管生成作用。
式Ⅰ化合物对血管生成有抑制作用，进一步证实了具有抑制肿瘤血管生成的潜力。
尤其是通过实验数据证明，化合物中含有氮杂环的化合物与含氧或硫杂环的化合物相比，抑制VEGF的促血管生成作用相对较低。
而化合物与相应的盐相比其疗效明显较低，证明化合物相应的盐药理作用更好，同时盐酸盐效果更好。
药理实施例2：体内抗肺癌实验
1.实验动物及瘤株
实验选用中国大耳白兔，体重2.5±0.1Kg，分组，每组2只。
2.肺癌模型制备方法
根据文献《兔VX2肺癌模型的建立及MR观察》(包头医学院学报，2013年第29卷第2期，7-9页)中的方法制备兔VX2肺癌模型。
3.治疗及分组：按下列表格给与药物
活性成分按照实施例1的处方和制备方法制备吸入制剂，试验分组情况表
注：实施例试验组中给药量按活性成分计。
4.给药方式
每天在5升左右的玻璃罩中进行给药，实验组是将的药物装入吸入装置中按照吸入途径同时给予药物，对照组不给药。
5.模型动物生存情况平均生存情况比较结果
表2 吸入制剂对肺癌的抑制作用
5结论
通过体内实验结果表明，式Ⅰ化合物及其生理上的盐能够显著提高试验肺癌动物的生存时间，但提高时间的存在明显的差别，尤其是通过实验数据证明，化合物中含有氮杂环的化合物与含氧或硫杂环的化合物相比，抑制肿瘤生长作用相对较低。
药理实施例3哮喘药理实验
1、动物模型
选取健康雄性Wistar大鼠(对检查出存在细菌、细菌感染的大鼠不予选用)，体重为200±10g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入3％氯化乙酞胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期(即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间)，引喘潜期小于70秒或大于120秒的大鼠不予选用。
2、实验方法
取经测定引喘潜伏期合格的大鼠，按照下表中的组别进行随机分组，每组10只，每天在5升左右的玻璃罩中进行给药，实验组是将实施例1-1至1-44中的药物装入吸入装置中按照吸入途径同时给予药物，模型组1不给药，给药的第10天当给予全部药物后1.5小时后喷雾给予0.3％二盐酸组织胺，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化(引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘伏期为360秒计算)。
本药理实施例中实验组号与活性成分对照方式与药理实施例2相同。
3、实验过程及结果：动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间见下表。
表1-1对照实施例实验结果(n＝10，mean±SD)
通过药理实施例3体内实验结果表明，式Ⅰ化合物能够提高动物引喘潜伏期时间，实施例组的引喘潜伏期和模型组的引喘潜伏期相比，两者差距明显，所以说明式Ⅰ化合物通过抑制新生血管生成，具有治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎等呼吸道炎症疾病的作用。
尤其是通过实验数据证明，式Ⅰ化合物及其生理上的盐中含有氮杂环的化合物与含氧或硫杂环的化合物相比，提高动物引喘潜伏期时间相对较高，疗效明显好。
通过药理实施例1、2、3中的数据可以证明，式Ⅰ化合物生理上的盐对血管新生和VEGF具有抑制作用，同时明显好于式Ⅰ化合物，可以治疗或预防与此有关的疾病，如能够抑制肿瘤的生长与增殖，提高引喘潜伏期等。
同时化合物的盐酸盐治疗哮喘的效果好于其他盐。