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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510931149.6 (22)申请日 2015.12.15 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 北大方正集团有限公司 地址 100871 北京市海淀区成府路 298 号方 正大厦 申请人 方正医药研究院有限公司 北大医疗产业集团有限公司 (72)发明人 易崇勤 王海超 冀蕾 (74)专利代理机构 北京万象新悦知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 11360 代理人 李稚婷 (54) 发明名称 一种瑞戈非尼分散片及其制备方法 (57)。
2、 摘要 本发明提供了一种瑞戈非尼分散片及其制备 方法， 该分散片是由活性成分瑞戈非尼以及填充 剂、 崩解剂以及润滑剂药用辅料组成。 本发明所制 得的瑞戈非尼分散片能快速完全崩解， 缩短达峰 时间， 溶出度达到 90以上， 具有服用方便、 药效 释放快、 生物利用率高等特点 ； 其制备工艺简单， 易于控制， 操作方便， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 CN 106880605 A 2017.06.23 CN 106880605 A 1.一种瑞戈非尼分散片， 其特征在于， 所述瑞戈非尼分散片是由活性成。
3、分瑞戈非尼以 及填充剂、 崩解剂以及润滑剂药用辅料组成。 2.根据权利要求1所述的瑞戈非尼分散片， 其特征在于， 所述的分散片按重量百分比由 以下成分组成： 活性成分瑞戈非尼10-50、 填充剂30-80、 崩解剂1-10、 润滑剂 0.5-5。 3.根据权利要求2所述的瑞戈非尼分散片， 其特征在于， 所述的填充剂包括微晶纤维 素、 乳糖、 预胶化淀粉、 糊精、 甘露醇、 淀粉中的一种或多种的组合， 优选微晶纤维素、 乳糖、 甘露醇中的一种或多种。 4.根据权利要求2所述的瑞戈非尼分散片， 其特征在于， 所述的崩解剂包括交联聚维 酮、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙基纤维素中。
4、的一种或多种的组合。 5.根据权利要求2所述的瑞戈非尼分散片， 其特征在于， 所述的润滑剂包括二氧化硅、 滑石粉、 硬脂酸镁、 硬脂酸、 硬脂富马酸钠中的一种或多种的组合， 特别优选二氧化硅、 硬脂 酸镁中的一种或多种。 6.权利要求15任一所述瑞戈非尼分散片的制备方法， 其特征在于， 通过原辅料处理、 制软材、 制粒、 干燥、 整粒、 总混及压片制得瑞戈非尼分散片。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 在原辅料处理中， 将活性成分瑞戈非 尼与部分或全部填充剂共微粉化， 控制粒径DV90为1-50 m， 优选1-30 m， 其中瑞戈非尼与填 充剂的比例为1:0.5-1:10(w/。
5、w)， 优选1:1-1:5(w/w)； 其余辅料过60-200目筛备用。 8.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 制备过程中制粒和整粒所用筛网孔径 为16-40目， 优选18-30目； 物料烘干温度控制在40-70， 优选45-55； 颗粒水分控制在1- 4， 优选2-3； 总混时间为10-30min， 优选15min。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106880605 A 2 一种瑞戈非尼分散片及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物领域， 具体涉及一种瑞戈非尼分散片及其制备方法。 背景技术 0002 瑞戈非尼(Regorafenib)， 化学名为4-4-(4-。
6、氯-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰 氨基)-3-氟苯氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物。 其分子式为C21H15ClF4N4O3H2O， 分 子量为500.83， 其化合物结构式如下： 0003 0004 多以盐的形式存在， 如盐酸盐、 甲磺酸盐和苯基磺酸盐， 是一种有效的抗癌和抗血 管生成剂， 包括对VEGFR、 PDGFR、 raf、 p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性， 并且其可用 于治疗各种疾病和病症， 如过度增殖疾病， 例如癌症、 肿瘤、 淋巴癌、 肉瘤和白血病。 其薄膜 衣片剂Stivarga(规格40mg)由德国拜耳医药公司研发， 美国FDA于2012年9月27日批准。
7、上 市。 0005 目前国内有关瑞戈非尼制剂方面的专利较少。 原研专利CN 104902878 A公开了一 种含有瑞戈非尼的包衣的药物组合物， 专利CN 104546776 A公开了一种瑞戈非尼片剂药物 组合物和制法。 两篇发明均将活性成分与固体分散剂分散于溶剂混合物， 采用流化床一步 造粒制备普通素片并进行薄膜包衣， 其中重点强调了固体分散液的配制及造粒方法， 涉及 到特殊的有机溶剂组合物， 另外鉴于国内由于设备及辅料的限制， 一般不采用流化床一步 造粒。 0006 瑞戈非尼存在的最主要的问题是由于其本身微溶于水， 制成片剂后， 溶出速率低。 普通片剂存在着崩解速度慢的缺点， 影响药物的吸收。
8、； 此外， 普通片剂的体积较大， 或一次 常需用多片(粒)， 需用水冲服， 服用不方便， 特别对给老、 幼和有吞咽功能障碍的病人治疗 有一定困难。 本发明将瑞戈非尼制成分散片， 加快崩解速度， 服用方便。 发明内容 0007 本发明的目的在于克服现有技术的缺点， 提供一种瑞戈非尼分散片， 该分散片能 快速完全崩解， 缩短达峰时间， 提高了药物的吸收度， 具有成分简单， 服用方便， 药效释放 快， 利用率高的特点。 0008 本发明制备的瑞戈非尼分散片是由活性成分瑞戈非尼以及填充剂、 崩解剂以及润 滑剂药用辅料组成。 0009 上述的瑞戈非尼分散片通过原辅料处理、 制软材、 制粒、 干燥、 整粒。
9、、 总混以及压片 说 明 书 1/4 页 3 CN 106880605 A 3 等工序值得。 0010 上述的瑞戈非尼分散片按重量百分比由以下成分组成： 活性成分10-50、 填充 剂30-80、 崩解剂1-10、 润滑剂0.5-5。 0011 上述填充剂为微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 糊精、 甘露醇、 淀粉中的一种或它们 的组合， 特别优选微晶纤维素、 乳糖、 甘露醇中的一种或多种。 0012 上述崩解剂为交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙基纤 维素中的一种或它们的组合。 0013 上述润滑剂为二氧化硅、 滑石粉、 硬脂酸镁、 硬脂酸、 硬脂富马酸钠中的一种。
10、或它 们的组合， 特别优选二氧化硅、 硬脂酸镁中的一种或多种。 0014 制备上述的瑞戈非尼分散片包含以下步骤： 0015 (1)原辅料处理： 活性成分瑞戈非尼与部分填充剂共微粉， 其余辅料过60-200目筛 备用； 0016 (2)制软材： 称取处方量活性成分及填充剂、 崩解剂混合均匀后， 以水制成软材； 0017 (3)制粒： 取上述软材制粒； 0018 (4)干燥： 将湿颗粒干燥； 0019 (5)整粒： 将干燥后颗粒整粒； 0020 (6)总混： 计算收率后称量并加入折算后的润滑剂及适量崩解剂混合均匀， 取样进 行中间体检测； 0021 (7)中间体检测合格后， 折算片重进行压片； 0。
11、022 (8)待包装样品检验合格后包装即得。 0023 上述的瑞戈非尼分散片制备过程中活性成分瑞戈非尼与部分填充剂共微粉控制 粒径DV90为1-50 m， 优选1-30 m， 其比例为1:0.5-1:10(w/w)， 优选1:1-1:5(w/w)； 制粒和整 粒所用筛网的孔径为16-40目， 优选18-30目； 物料烘干温度控制在40-70， 优选45-55； 颗粒水分控制在1-4， 优选2-3； 总混时间为10-30min， 优选15min。 0024 本发明具有以下优点： 0025 1、 本发明原辅料经过严格配比， 辅料选用品种少， 廉价易得， 药品安全性好； 0026 2、 本品溶出度达。
12、到90以上， 人体吸收好， 起效快， 生物利用度高； 0027 3、 本品为分散片， 崩解速度快， 放入水中可分散成均匀的混悬液， 服用方便。 克服 了普通片剂需要用水冲服， 服用不方便， 特别是对老、 幼和有吞咽功能障碍的病人服用不方 便的缺陷； 0028 4、 本发明的分散片制备工艺简单， 易于控制， 操作方便， 适合工业化生产。 具体实施方式 0029 下面的实施能更详细地说明本发明， 但本发明不受其限制。 0030 实施例1 0031 处方(规格： 20mg) 说 明 书 2/4 页 4 CN 106880605 A 4 0032 0033 制备方法： 0034 (1)原辅料处理： 活。
13、性成分瑞戈非尼与甘露醇共微粉Dv90为21.8 m， 其余辅料过80 目筛备用； 0035 (2)制软材： 称取处方量共微粉化物、 微晶纤维素、 2的羧甲基淀粉钠混合均匀 后， 以水制成软材； 0036 (3)制粒： 取上述软材用18目筛网制粒； 0037 (4)干燥： 将湿颗粒干燥， 控制物料温度505， 使颗粒水分达到2左右； 0038 (5)整粒： 将干燥后颗粒用24目筛网整粒； 0039 (6)总混： 将整粒后的颗粒加入折算后的硬脂酸镁以及1的羧甲基淀粉钠混合均 匀， 混合时间为15min， 取样进行中间体检测； 0040 (7)中间体检测合格后， 折算片重进行压片， 即得。 0041。
14、 实施例2 0042 处方(规格： 40mg) 0043 0044 制备方法： 0045 (1)原辅料处理： 活性成分瑞戈非尼与甘露醇共微粉Dv90为22.5 m， 其余辅料过80 目筛备用； 0046 (2)制软材： 称取处方量共微粉化物、 微晶纤维素、 2的羧甲基淀粉钠混合均匀 后， 以水制成软材； 0047 (3)制粒： 取上述软材用18目筛网制粒； 0048 (4)干燥： 将湿颗粒干燥， 控制物料温度505， 使颗粒水分达到2左右； 0049 (5)整粒： 将干燥后颗粒用24目筛网整粒； 0050 (6)总混： 将整粒后的颗粒加入折算后的硬脂酸镁以及1的羧甲基淀粉钠混合均 匀， 混合时。
15、间为15min， 取样进行中间体检测； 说 明 书 3/4 页 5 CN 106880605 A 5 0051 (7)中间体检测合格后， 折算片重进行压片， 即得。 0052 实施例3 0053 处方(规格： 20mg) 0054 0055 制备方法： 0056 (1)原辅料处理： 活性成分瑞戈非尼与甘露醇共微粉Dv90为18.6 m， 其余辅料过80 目筛备用； 0057 (2)制软材： 称取处方量共微粉化物、 甘露醇、 微晶纤维素、 2的羧甲基淀粉钠混 合均匀后， 以水制成软材； 0058 (3)制粒： 取上述软材用18目筛网制粒； 0059 (4)干燥： 将湿颗粒干燥， 控制物料温度50。
16、5， 使颗粒水分达到2左右； 0060 (5)整粒： 将干燥后颗粒用24目筛网整粒； 0061 (6)总混： 将整粒后的颗粒加入折算后的硬脂酸镁以及1的羧甲基淀粉钠混合均 匀， 混合时间为15min， 取样进行中间体检测； 0062 (7)中间体检测合格后， 折算片重进行压片， 即得。 0063 将实施例1、 2、 3的样品置于相温度402、 相对湿度75RH5RH恒温恒湿 培养箱中连续放置6个月， 分别于1、 2、 3、 6月时取样送检。 结果所有样品均符合规定， 表明本 发明所得样品稳定性良好， 质量可靠， 样品含量、 溶出度、 有关物质结果详见下表。 0064 说 明 书 4/4 页 6 CN 106880605 A 6 。