本发明涉及一种眼中停留时间长的眼药组合物，尤其是可滴用的凝胶、 软膏等类似剂型的该组合物，其中含有一种具较高粘度的可流动载体和一种 防腐剂，以及可能添加的一种或多种生物活性物质与常用添加剂，例如等渗 剂、调节pH值用的物质等等。本发明中的防腐剂基本上由一种苄基十二烷 基二甲基铵盐组成。此外，本发明还涉及苄基十二烷基二甲基铵盐在制造眼 药组合物中的应用。
同其它药物制剂一样，眼药组合物也会受各种不同微生物污染。使用眼 药组合物时，必须防止这样的微生物进入眼内或者抵及眼粘膜。因此，对眼 药制剂的消毒必须严格要求。鉴于这个理由，眼药制剂原则上要在消毒条件 下生产。
对于那些预计不会马上使用的眼药制剂，为了提高其无菌程度和保存 期，要在其中添加防腐剂。就此而言，一方面，防腐剂必须具有足够的灭菌 作用，以保证制剂持久无菌；另一方面，防腐剂本身不得对常常是先前已受 损伤的眼球产生刺激或者造成组织损伤。
这些要求尤其对眼药制剂须在较长时间内(一天或多天或更长)重复使 用。使眼中总存在防腐剂某一含量的情况是至关重要的。因为此时由防腐剂 所致刺激或者甚至组织损伤的危险特别大。
对于经过一次使用后在眼周或眼内停留时间较长(较之易于被泪液洗掉 的制剂如常用的含水滴眼液而言)的这些眼药组合物，也同样如此。这样的制 剂，其稠度调节到较高粘度。一个例子是经添加水溶性聚合物呈凝胶状增稠 的水性制剂，尤其是所谓的可滴凝胶。另一个例子是人们都知道的软膏，大 多为可涂用的乳剂形式。
为此目的而采用的防腐剂例如有硫柳汞(Thiomersal)、溴化十六烷基三甲 铵(Centrimide)以及类似物质。
另一种常被推荐使用的眼用制剂防腐剂是氯苄烷铵(Benz lkoniumchloride)。
氯苄烷铵是N-烷基-N-苄基-N,N-二甲基氯化铵的国际通用名 (intemationale Freiname)，其中烷基是C8H17和C18H37之间的烷基。氯苄烷铵 通常从天然脂或油中制得，是一种上述季化合物的各种不同成分的混合物， 取决于所用原料。
本申请中，只要未予另行说明，“氯苄烷铵”是指具有不同烷基的混合 物，其中烷基中的碳原子数在C8至C18范围内变化。
美国专利说明书US4053628中公开了一种可含有多种防腐剂的色甘 酸钠(Natriumcromoglicat)澄清溶液。除了硫柳汞、溴化十六烷基三甲铵、氯 扎乙铵及其它物质之外，也建议和举例提及氯苄烷铵，笼统提及了这些溶液 浓度的可以调节；但实施例涉及的溶液都不含能改变粘度的添加剂。该公开 出版物中，并未提到防腐剂对眼睛刺激的危险性。
美国专利说明书US2471143公开了氯苄烷铵作为一种缓释活性物质 在眼膏中的用途。关于眼中预定长停留时间内对眼睛的刺激未予报导。US 4271143中所述的每次眼内试验，仅持续几小时。这可能就是为什么这样的 凝胶在较长时间持续用药时出现的问题似乎未予觉察的理由。
在眼药制剂中，氯苄烷铵也具有优异的抗菌性能，特别是在水性眼药制 剂中。然而，正如上述专利说明书公开以来所表明的那样，氯苄烷铵的眼睛 耐受性很差，导致对眼的刺激，甚至损伤。B.Lopez等人(Current Eye Research, 1991,10(7,645至656页))报导了人造泪液中防腐剂对家兔角膜(Cornea)的损 伤作用。将有0.01％氯苄烷铵、0.001％多季化合物(Polyquat)或者0.004％ 硫柳汞的泪液的作用与使用不含防腐剂的人造泪液对比组的作用做了对 比。
将对羧基荧光素吸收能力的提高选作角膜损伤的量度。含有Polyquat或 硫柳汞的人造泪所起的作用，使吸收量提高1至4倍。含有氯苄烷铵的人造 泪所起的作用，使吸收量提高约10至100倍。
电子显微镜对照试验证明，角膜细胞损伤严重，这与对羧基荧光素的吸 收能力高有关。试验结果提醒人们不要在眼药中使用苄烷铵盐类。
最近，个别苄烷铵成分已引起人们关注。如此，JP-A1246227记叙 了一种在含有氯苄烷铵的液态含水眼药组合物中，尤其在滴眼液中防止配合 禁忌性的方法。在水溶液剂型中，许多医药活性物质表现出与氯苄烷铵的配 合禁忌性，致使可溶性化合物形成并絮状凝集。因此，不能在这样的水性组 合物中用氯苄烷铵作为防腐剂。而使用纯净的苄基十二烷基二甲基氯化铵 时，也即使用从氯苄烷铵混合物中得到的C12-同系化合物时，则不出现所 述的配合禁忌性。因此，滴眼液中使用苄基十二烷基二甲基氯化铵就能防止 活性物质与氯苄烷铵的配合禁忌性。
该现有技术未涉及氯苄烷铵在眼中没有耐受性的技术难题。
本发明的目的是，提供一种上面提及的那种眼药组合物，该组合物即使 在持久作用的情况下，眼睛仍具有良好的耐受性，克服了现有技术的缺点， 同时仍保留苄烷铵盐作防腐剂用的优点。
按照各独立权利要求中本发明的技术特征，可实现本发明目的。
这些独立权利要求限定了本发明优选的实施方案。
现已出乎意料地确证，眼药制剂中以苄基十二烷基二甲基铵盐作防腐剂 减少甚至不产生对眼睛的刺激和损伤，而使用包括氯苄烷铵在内的其它防腐 剂，则观察到这种刺激和损伤。
因此，本发明特别能使这类眼药组合物比滴眼液等同剂型眼药能具更长 的眼中停留时间。故此，特别能够制得可滴凝胶、软膏等类眼药，这类眼药 经一次使用后在眼睛中能在很长时间内起作用，因它仅能被泪液缓慢洗除， 而且该防腐剂具有已知氯苄烷铵的所有优点，但又不会产生氯苄烷铵对眼睛 的刺激甚至损伤作用。
本发明眼药组合物优选的是那些具有水基载体的可滴凝胶。其中包括以 已知的方式使用一种较高粘度的合成或天然聚合物水溶液或水性分散液。
已知为凝胶生成剂的羧基乙烯基聚合物，尤其羧基亚甲基聚合物特别适 合于为此目的使用，所述聚合物可按商品名“Carbopol”市购而得。或者也 可以使用按商品名“EMA”市购而得的乙烯-马来酸酐共聚物。
至于天然聚合物，各种不同的又是因用于眼用凝胶而早已众所周知的纤 维素衍生物特别适宜，尤其是烷基纤维素、羟基纤维素、羟烷基纤维素等。 其优点是，可以附加使用天然胶或者作为另一种选择方案而采用天然胶例如 瓜耳胶、黄单胞菌胶等等。本发明可有效地使用的天然聚合物的其它例子是 糊精及其衍生物。
将本发明眼药组合物配制成基本上单一相水性液体，其它组分溶于其中 或者呈分散颗粒形式，这可能是有利的。
作为一种选择方案且常常是更具优点的是，可将组合物配制成包括一个 水相和一个憎水相的两相液体。尤其当制剂含有维生素A之类特定的活性物 质时，优选使连续的水相中分散有憎水相乳化液滴。适宜作憎水相的有油、 中等链长的甘油三酸酯等等。特别优越的是，在制剂含有维生素A作为生物 活性物质时，则以中等链长的甘油三酸酯作憎水相。
苄基十二烷基二甲基铵盐的浓度相当于添加氯苄烷铵时通常所用的浓 度。所述苄基十二烷基二甲基铵盐仅优选其氯化物。
本发明眼药组合物的优点除了上述已配制成在使用后能延长眼中停留 时间之外，还可体现在那些组合物虽然不含增粘组分(使眼药不会很快被洗 掉)，但在较长时间内反复使用的情况下同样能使眼中防腐剂保持较高含量。 这样的制剂如果含有有害作用的防腐剂，也会产生刺激甚或组织损伤，因此 用苄基十二烷基二甲基铵盐作防腐剂来替代有害的防腐剂，也是本发明的优 点。
适用的例子不仅是滴眼液，还有人造模拟泪液，例如上述Lopez等人所 报导试验中使用的。
下列各实施例仅用来阐明本发明，毫无限制本发明保护范围之意。
实施例1
含有0.01％苄基十二烷基二甲基氯化铵的眼药组合物
配制量：2kg
组分 用量，克
Carbopol 980NF 4.00
苯甲基十二烷基二甲基氯化铵0.2000
山梨糖醇 80.00
NaOH，固体 1.57
水 余量，加至配制量
实施例2
含有0.005％苯甲基十二烷基二甲基氯化铵的眼药组合物。
配制量：2kg
组分 用量，克
Carbopol 980NF 4.00
苯甲基十二烷基二甲基氯化铵0.1000
山梨糖醇 80.00
NaOH，固体 1.57
水 余量，加至配制量
用实施例1及2配制的组合物对家兔(Charles River)进行长时间试验。用 相应的对照组平行进行对比试验，其中各组使用相同的组合物，只是防腐剂 各不相同。替代苯甲基十二烷基二甲基氯化铵的一种是用同样浓度的氯苄烷 铵，另一种是用40μg/g(标准浓度)硫柳汞。
试验周期为5周。
试验结束时，用硫柳汞作防腐剂的组合物处理的对照组，8只家兔中7 只的眼睛显示出严重受刺激，有些还有眼组织损伤。
在用氯苄烷铵作防腐剂的对照组中，试验结束时所有家兔的眼睛均显现 出严重受刺激，有些还有眼组织损伤。
反之，试验结束时，本发明实施例1及2的眼药组合物并未引起任何家 兔眼睛产生可检测到的刺激。同样也未观察到任何组织损伤。