本发明的领域
本发明涉及糖尿病神经病的治疗，特别是它涉及用于局部治疗这种 疾病的一种新方法及组合物。
本发明的技术背景
糖尿病神经病(也叫糖尿病神经炎)是许多糖尿病患者患有的一种 疼痛性疾病，特别是由身体末端如脚趾和脚的神经机能障碍而引起。
表1根据1988年美国糖尿病协会的介绍，概括了糖尿病神经病的分 类和分期。糖尿病的正常神经功能的两个主要病理失调中，首先包括升 高的血糖含量(高血糖)、多元醇途径(由高糖含量和产生的终产品叫 做多元醇的醇糖诱发的生化途径)、肌醇(一种细胞贮能底物)、Na+/K+腺苷三磷酸酶(离子泵酶)活性与神经传导即神经冲动传递的速度之间 的假定关系(Greene et al.2)。
糖尿病的正常神经功能失调的第二个假定病理生理机制与神经纤维 内缺氧有关，它是由升高的血糖含量和多元醇途径的激活化学诱导的， 导致神经内通过微脉管的血流改变(Williamson et al.3)。
表1 糖尿病神经病1的分类和分期(根据1988年美国糖尿病协会 的介绍)。
第1类：亚临床神经病 A. 异常的电诊断学试验：
1.减小的神经传导速度
2.减小的诱发肌肉或神经动作电位的振幅 B. 异常的定量感觉试验：
1.震动的/触觉的。
2.温热/冷 C. 异常的自主性功能试验：
1.减弱的窦性心律失常(跳动的心率改变)
2.减弱的催汗功能
3.增加的瞳孔潜伏期
第2类：临床神经病 A. 扩散的神经病：
1.末梢对称性的感觉运动多神经病。
2.自动性的神经病
a.异常的瞳孔功能，
b.催汗机能障碍，
c.生殖泌尿器的自主性神经病，
i 膀胱机能障碍
ii 性机能障碍
d.胃肠自主性神经病
i 胃张力缺乏
ii 胆囊张力缺乏
iii 糖尿病腹泻
e.心血管自主性神经病
f.低血糖的意识不清 B. 灶性神经病
1.单神经炎/多神经炎，
2.丛病，
3.神经根病，
4.颅神经病
用电流(离子电渗疗法)直接(通过血管的衬细胞)和间接(通 过最细的皮肤感觉神经)刺激皮肤产生潮红反应的方法以及皮肤血 流量改变的测定(用激光多普勒测速法)是已知的，且这些技术已 被其他人4，5，6以及本发明人和同事7，8采用。
Pfeifer等人9、10(1993)近来回顾了现有技术中用于处理 糖尿病神经病的疗法，他们描述了三种不同的临床类型及用于诊断 和处置的详细的步骤。
以下列出的是处置疼痛性糖尿病神经炎或神经病中的最常用 的治疗方法的类型(其中一些pfelfer9、10已提及)： (a)用于受影响的疼痛部位的物理疗法有时可以减轻症状，例如：
i电刺激比如TENS、干扰、震动、超声
ii按摩
iii水疗法
iv运用温、热或冷
v针刺疗法或针压法
vi使用相对敷料薄膜11、12。 (b)为减轻疼痛口服药物和药剂：
I 非甾族止痛药(例如，阿斯匹林、扑热息痛、布洛芬、
酮洛芬，等)；
ii 镇痛药，例如可待因、吗啉、哌替啶、和持续释放吗啉
制剂；
iii 包括三环类的抗抑郁药例如阿米替林等；
iv 对疼痛信号的传递具有抑制作用的抗惊厥药，例如卡马
西平、氯硝西泮；
v 降低细胞的电兴奋性的抗心律失常化合物，例如美西
律、利多卡因；
vi 醛糖还原酶抑制药，例如索比尼尔、Ponalrestat
(ICI)、依帕司他(Ono)、托端司他(Wyeth-Ayerst)、
Zepolrestat(Pfizer)，它们可提高神经内的能量底物(肌
醇)的含量，减少多元醇糖聚集(山梨(糖)醇)，并
增强Na+/K+腺苷三磷酸酶的功能；
vii 提供基本脂肪酸(糖尿病中减少)的补充药物，例如用
作月见草油的γ-亚麻酸(GLA)13、14。 (c)促进神经再生(如修复、再生长和再连接)的化合物(经注 射)；
例如神经节苷脂(Cronassial)、维生素B12(氰钴铵)和胰 岛素类生长因子。 (d)使传递疼痛信号的表面神经纤维脱敏的局部疗法，例如：
i 辣椒辣素乳剂或软膏(通常为0.025％或0.075％)，它
是一种神经毒素，已用于带状疱疹后的神经痛15、16、17
，和疼痛性的糖尿病神经病16。
ii Kassirer19报道的能减轻带状疱疹后的神经痛的阿斯匹
林雪花膏或Sorbolene并且它已被本发明人(Westerman
和Zimmet，未公开的)使用，发现有时它对极端疼痛
的糖尿病神经病有效。
现已发现局部使用胰岛素可以用作疼痛性糖尿病神经病的局 部疗法。局部胰岛素疗法以前未见报道，特别是在糖尿病神经病治 疗方面。
1980年，Snyder和Kim20首先提出胰岛素可能是一种神经生 存因子。不久后，Low等人4论述了神经病中由于小纤维机能障碍 而对催汗轴索反射试验的反应降低，并且发现糖尿病中电诱发的轴 索反射反应下降7，在大鼠实验性链脲霉素性糖尿病中用单剂量的 胰岛素大部分得到恢复21。在寻找可能的运用胰岛素的方法的过程 中，Waldbillig和LeRoith关于周围神经中的胰岛素受体的论证22以及Liewellyn对比的定位法23使得本发明人对胰岛素在正常感觉 神经功能中的作用进行了研究24。
已发现皮肤病学25中经皮的离子电渗疗法技术在促进多肽26包括胰岛素27、28的运送中是有效的。本发明人已研究了链脲霉素 诱导的糖尿病大鼠和胰岛素依赖型糖尿病患者29中胰岛素对小神 经和轴索反射功能的短期作用。在糖尿病患者和大鼠中，虽然小血 管本身的反应没有减少，但对有害刺激产生的皮肤潮红反应的大小 (叫做“轴索反射潮红”)显著减小。这表明炎症减少是由于感觉 神经机能异常而不是微血管损伤。经过六分钟叫做离子电渗疗法的 阴极电流局部使用胰岛素，导致胰岛素依赖性糖尿病病人和化学上 用链脲霉素诱发糖尿病的大鼠两者中的轴索反射的大小极显著地 恢复。胰岛素离子电渗疗法的这种立即恢复作用表明轴索反射减退 是可逆的，并且其原因是由于传递反应的神经的功能变化，而不是 任何结构的缺损。胰岛素对神经产生的这些剧烈作用的机制是已知 的，但是根据胰岛素这些作用的其它间接依据30、31，该作用的快 速时间过程(以分钟计)提示某些离子的或兴奋性的改变，例如神 经内的钙含量。
一般认为迄今为止还不存在疼痛性糖尿病神经病的特殊性疗 法。目前使用的所有治疗方法(上述的)均是针对减轻症状。其中 一些在不定程度上也针对出现在糖尿病中的可确定的生理失调，并 且其中不存在特殊的试验或评价。
本发明的摘要
最主要的方面，本发明提供了局部使用胰岛素用于治疗患者的 糖尿病神经病。
一方面，本发明提供了治疗患者的糖尿病神经病的方法，它包 括在患者受影响的皮肤范围内局部给予治疗上有效量的胰岛素。
另一方面，本发明提供了治疗患者的糖尿病神经病的组合物， 它包括局部的、药学上可接受的稀释剂或载体中的治疗上有效量的 胰岛素。
还有一方面，本发明提供了将治疗上有效量的胰岛素用于制造 局部治疗患者的糖尿病神经病的药物的用途。 本发明的详细说明书
本发明使用的胰岛素优选人胰岛素(可获得的，例如，绿草素， Velosulin，Actrapid)。然而，很清楚本发明也扩展到使用猪胰岛 素、牛胰岛素或来源于其它非人类的动物种胰岛素。
这儿使用的“胰岛素”一词意思是不仅包括胰岛素本身，而且 包括单独或结合的胰岛素的α-或β-亚链。
根据本发明所述，胰岛素是按治疗上有效量给药。治疗上有效 量意思是指至少达到部分所需的效果，或者延迟所治疗的糖尿病神 经病的发生、阻止其发展，或者同时阻止其发生或发展所需要的数 量。当然，这些数量依据所治疗的特定疾病、疾病的严重性以及患 者的个体参数包括年龄、身体状况、身材、体重和其它同时进行的 治疗的不同而不同。对于本领域普通技术人员来说这些因素是众所 周知的，并且仅仅通过常规实验便可得出。根据合理的医学判断通 常优选使用最小的有效剂量。但是，本领域的普通技术人员都清楚 由于医学原因、心理上的原因或由于任何其它实际原因，可以给予 较高的剂量。
局部给予的制剂或组合物的配方对于本领域技术人员来说是 众所周知的。适合的药学上可接受的载体和/或稀释剂包括所有任 何常用溶剂、分散介质、填料、水溶液、抗菌剂和抗真菌剂、促进 吸收剂等。将这些介质和试剂用于药学上的活性物质中在本领域是 众所周知的，例如，在Mack出版公司，Pennsylvania，U.S.A的 第18版Remington′s药剂学中有记载。除了与活性成分不相容的 任何常用介质或试剂外，都可用于本发明的药学组合物中。也可以 将补充的活性成分用于组合物中。
本发明计划使用的局部制剂包括含水乳剂、软膏、凝胶、洗剂、 滚动液、喷雾剂、玻璃珠伤口涂剂、用胰岛素浸渍的合成聚合物涂 剂，或任何其它经皮使用胰岛素的方法。乳剂包括缓冲剂和疏水成 分。这些制剂也可以包括使用DMSO(二甲基亚砜)之类的化合 物，它们能使胰岛素经皮肤角蛋白屏障进入表皮的通道畅通。
由于已证实乳剂在促进运送胰岛素活性成分通过并进入受影 响的皮肤方面可能最有效，制备乳剂的方法的详细说明在此用实施 例的方式包括了。
局部胰岛素乳剂。70g含净化水、硬脂酸、二甲聚硅氧烷、异 丙基肉豆蔻酸酯、十六烷醇、三乙醇胺、多乙氨基醚80、芦荟提 取物、羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯和香料的雪花膏基质(例如 Home牌皮肤修复乳剂、Sorbolene、聚乙二醇乳剂)。将70IU或 210IU绿草素、Velosulin、Actrapid，它们均为中性的人单组分 胰岛素，100IU/ml，加入磷酸钠缓冲液中，用0.3％甲酚保存. 这样得到每克乳剂1-3IU的最终浓度。
从初步试验来看，相对于乳剂的功效，雪花膏基质的最终配方 似乎并不重要。一种不同类型的Sorbolene洗剂也被用作赋形剂并 且有效。它包括去离子水、甘油、山梨(糖)醇、轻矿物油、十六 烷醇、聚乙二醇1000、硬脂酸、三乙醇胺、醋酸维生素E、咪唑 烷基脲、对羟苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸、对甲酚。一种相似但疏 水性更好且PH缓冲的乳剂现在便制成了。
较合适的是，本发明的局部用制剂至少每天一次或一天数次用 于患者皮肤的受影响部位。例如，可以一天使用两次(早晚)，或 甚至一日三次。
有效的治疗首先是认真选择患有与细纤维机能障碍有关的糖 尿病神经病和症状的合适病人。局部胰岛素疗法最好适合且可能最 有效的临床情况是特殊的症状复合性神经病，包括伴有感觉迟钝或 感觉异常的表皮极其不适型(pfelfer等9、10)。最为适合的是非 胰岛素依赖性糖尿病且以前未用胰岛素治疗的病人。
局部用胰岛素乳剂一天使用两次，通常局限在表皮极不适的皮 肤部位。最为常见的是脚趾、脚和腿的较低部位。
根据Jamal等32、33、34和Delaney等6、24所述的方法使用 MedelecT TT装置进行隔月一次的受治疗皮肤区域的热感觉阈重 复测定。测定冷和温感觉阈两种。
临床可观察到的效果除疼痛减轻(症状评分)外，还有热感觉 阈下降，它可解释为热感觉灵敏度增加。这可能与感觉神经功能增 强有关。冷阈增加较温阈更快，表明对传递冷感觉的有髓鞘A-δ 神经纤维的作用更大。
优选的局部使用胰岛素治疗糖尿病神经病的情形包括以下： i 乳剂中的胰岛素浓度范围可以为0.01-20IU/g，优选0.1-
10IU/g，更好的优选为1-3IU/g。 ii 使用的乳剂量通常约为每脚/腿0.5g。优选乳剂的浓度倾向于
轻流质，因而易于扩散并擦入皮肤中直至消散。 iii 推荐的使用次数为每天二至三次，但经过较长时期的试验后，
为了维持治疗或预防皮肤溃疡，较少次数如一日一次也是可
接受的。 iv 经过了解细致的症状史(见Pfelfer algorithm9、10)和用一
组调查研究对神经病进行试验后，可确定症状性的病人，特
别是那些最适用局部胰岛素乳剂治疗的II型(非胰岛素依赖
性)糖尿病病人。这些研究包括通过对针刺和药棉的敏感性
以及腕和足背部的温和冷感觉阈，和AC-电流感觉阈
(250Hz或5Hz)来测定小感觉神经功能。通过下肢的感觉
和运动神经传导/肌电图的研究(腓肠的、腓骨的TA，
EDB)，并用生物震感阈测量器测定震动敏感性，以及较高
频率如2000Hz时的AC-电流感觉阈，可以测试较大的神经
纤维。 v 为了表明II型受治疗者的胰岛素敏感性和I型与II型受治疗
者两者的糖血控制的质量，还测量了体重、身高、身体总的
指标(BMI)、腹围、空腹血浆葡萄糖和胰岛素及血红蛋白
A1C。由于逻辑原因这些研究中没有使用血糖正常的夹板测
定。 vi 如果小纤维机能障碍引起受影响皮肤的极其不适，则通常温
和冷阈升高。 vii 低频率刺激时测定电流感觉阈(如250Hz、5Hz)可提供另
一种定量测定小感觉神经功能的方法35、36、37、38。
用于本发明胰岛素的给药中的适合的局部赋形剂，及其制剂的 方法，包括如下： 1.雪花膏 (I)聚乙二醇乳剂
多肽 适量
聚乙二醇乳化蜡 15
液状石蜡(重量) 10
氯甲酚 0.1
丙二醇 5
蒸馏水至 100
在约70℃用石蜡熔化聚乙二醇乳化蜡。在约50份蒸馏水中溶 解氯甲酚和丙二醇，加热至约相同的温度。混合，调整重量并搅拌 至冷却。然后加入适当浓度的多肽，再彻底混合。 (ii)含水乳剂APF
多肽 适量
乳化软膏 30
甘油 5
苯氧基乙醇 1
蒸馏水至 100
在约70℃熔化乳化软膏。在蒸馏水中溶解苯氧基乙醇，加热 至相同温度。混合，调整重量并搅拌至冷却。加入多肽，彻底搅拌。 (iii)缓冲乳剂BPC 73
多肽 适量
柠檬酸 5
磷酸钠 25
氯甲酚 1
氯化软膏 300
蒸馏水 669
轻微加热熔化乳化软膏，加入磷酸钠、柠檬酸和相同温度下预 先溶解在蒸馏水中的氯甲酚，再轻轻搅拌至冷却。加入多肽并彻底 混合。 2.软膏 (i)乳化软膏APF
多肽 适量
乳化蜡 30
白软蜡 50
液状石蜡(重量) 20
一同熔化并搅拌直至冷却。在一部分基质中加入适当浓度多 肽，然后慢慢加入剩余部分，彻底混合。 (ii)多肽软膏-同新霉素和杆菌肽软膏BPC 73
多肽 适量
液状石蜡 10
白软蜡至 100
熔化白软蜡，加入液状石蜡，搅拌至冷却。用一部分基质滴定 药物，再逐渐加入剩余的基质。 3.凝胶 (i)多肽凝胶一同用于利多卡因和洗必太凝胶APF者
多肽 适量
黄蓍胶 2.5
甘油 25
蒸馏水至 100
将黄蓍胶与甘油混合，并加入大部分蒸馏水。加热至沸腾，冷 却，加入多肽，调整重量并混合均匀。使所得的产品避光。 4.喷雾剂 (i)-与用于肾上腺素和阿托品喷雾剂BPC 73的相同
多肽 适量
偏亚硫酸氢钠 1
偕三氯叔丁醇 5
丙二醇 50
蒸馏水至 1000 (ii)-与用于吲哚喷雾剂的相同
多肽 适量
醇 95％ 5.洗剂 (i)-与用于氨基苯甲酸洗剂BPC73的相同
多肽 适量
甘油 20
醇95％ 60
蒸馏水至 100 (ii)-聚乙二醇洗剂APF
多肽 适量
聚乙二醇乳化蜡 3
液状石蜡 10
甘油 10
葡糖酸洗必太溶液 0.1
蒸馏水至 100
在约60℃用液状石蜡熔化聚乙二醇乳化蜡，然后在同样温度 下将它加入到预先用蒸馏水稀释至50份的洗必太溶液中，同时快 速搅拌。混合，调整体积并搅拌至冷却。
除非上下文要求外，一般认为本篇整个说明书中 “comprise”一词，或其变体如“Comprises”或“Comprising” 意思是指包括所阐述的整体或整体群，但并不排除任何其它的整体 或整体群。
在附图中，
图1-3图示了根据前面所述的标准(见第10页，IV、V 段和Pfeifer9、10)选择的有关糖尿病神经病病例中疼痛剧烈的足 部用局部胰岛素疗法的结果。
下面的实施例中更全面地描述了本发明的进一步特点。但是， 很显然，这种详细的说明仅仅是为了举例说明本发明，无论如何不 应认为是对上述本发明的主要说明书的限定。
实施例
已经进行了疼痛性周围神经病的局部胰岛素治疗的初步公开 试验。
所有的试验者是使用Pfeifer′s标准选择的，且患有因糖尿病 而引起的疼痛性感觉多神经病。通过一组神经生理学试验对此进行 验证，包括用动作电位潜伏期和振幅测定感觉和运动神经传导速 度，用生物震感阈测量器测定振动感觉阈，用Medelec TTT装置 测定腕部和足背部的温阈和冷阈，并且在许多专利中，用神经测量 器CPT在2000Hz、250Hz、5Hz测定食指和大趾的电流感觉阈。
根据说明，给患者使用上述组合物的局部胰岛素乳剂(每克所 得的乳剂含1IU胰岛素)约为每只脚/腿0.5g，每天二或三次。
结果如图所示。图1和2涉及最多为30例未用系统胰岛素治 疗的II型糖尿病患者。图3描述了已接受系统胰岛素治疗的最多 16例患者的结果。
所有图中，垂直轴表示热阈：空心矩形为热感觉阈，黑色实心 矩形为冷阈。以10分直观模拟标准评价的疼痛剧烈的症状的严重 性也在垂直轴上用实心圆圈表示。水平轴表示进行的试验和再试验 的治疗时间。水平的点线表示正常95％置信限的上限(均值+2.2 标准误)。
图1表示12周治疗的结果，0-4周患者数为30，12周时 下降为16。它表明用局部胰岛素治疗，经过四周后症状评分的提 高和δ神经纤维的功能增强两者均有统计学意义，并逐渐提高超出 此水平。
图2图示了按月计算的时间标准时相同的趋势，它表明经过四 个月的治疗温阈显著提高(如WPT诱导的)。
因此，从图1和2的数据清楚看到，在这些伴有剧烈疼痛的神 经症状的非胰岛素依赖性糖尿病患者中，症状的减轻和热灵敏度证 实了两类小感觉神经纤维的感觉神经功能增强了。最引人注目的结 果是在冷纤维中，同时有大多数患者诉说意识到他们脚部的总的感 觉增强了，麻木减退以及感觉袜子、地毯和其它脚所踏的表面的能 力增强了。这可能包含某些大感觉纤维功能的增强，但还没有测 定。
图3表示一个已接受系统胰岛素治疗的较小组患者的治疗结 果。这些患者包括一些II型糖尿病患者，这种疾病的恶化最终需 要系统胰岛素治疗；剩下的包括I型糖尿病患者。与前一组形成明 显对比，这一组中的温阈和冷阈未见升高，而且奇怪的是发现这些 患者症状改善了。
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