本发明涉及可用于心脑血管疾病治疗的银杏叶制品，特别是一种复 方银杏叶制剂及其工艺。
银杏叶药品早在70年代上市于西德，随后银杏类保健品、化妆品相 继问世，现已遍及欧美及东南亚各国。现代药学研究证明，银杏叶中含 有黄酮类、萜类等有效成份，具有降低血清胆固醇、增加冠脉血流、改 善脑血液循环等作用。但国内外银杏叶制品多为单方制剂，临床使用发 现，有的患者在服用单方银杏叶制品后，出现弥漫性头痛以及复视、恶 心、呕吐等副作用。近年来，已发现国外研制银杏叶加人参(德国萨尔 大学)、银杏叶加大蒜(Zeller AG公司)复方制品的报道，中国专利申请 95110475.6公开了一种以刺梨为主要原料，配以酸枣仁、决明子、杜仲 叶和银杏叶，加工成刺梨保健茶，用以“祛痛强身、延年益寿”。
本发明之目的旨在充分利用我国特有的银杏叶资源优势，创制一种 具有中医药特色，疗效优于单方制剂的复方银杏叶制剂，它以中医药理 论为指导，在单味银杏叶基础上，辅以健脾和胃、消食导滞、减轻银杏 叶消化道不良反应，同时又能增强银杏叶防治心血管疾病作用的天然植 物刺梨，其总体治疗作用优于，而副作用小于单味银杏叶制品。
本发明以银杏叶为主，辅以刺梨，其特征是将银杏叶先提取其有效 成分制成干粉，刺梨鲜果榨汁制成干粉，配比为银杏叶干粉1-26％，刺 梨干粉12-60％，其余为制成片剂、胶囊、或口服液的常规辅料。银杏叶 提取物中，黄酮甙≥24％，萜内脂≥6％(每1000kg银杏中，提取物约为 1-3kg)。所说复方银杏叶制剂中，除银杏叶提取物及刺梨外，还添加有枸 杞子，将枸杞子制成干粉，加入比例为银杏与刺梨干粉总量的1-2倍。银 杏叶提取用60％乙醇提取2次，过滤后回收乙醇浓缩液，经过柱分离， 用梯度乙醇洗脱，洗脱液经回收乙醇后浓缩干燥成粉，刺梨以鲜果榨汁， 除杂质、浓缩至比重1.10，喷雾干燥成粉，枸杞以水煮、浓缩、喷雾干 燥成粉，片剂加糊精、硬脂酸镁等辅料；软胶囊加植物油等辅料；口服 液加蜂蜜、水等辅料，按常规工艺制剂。
本发明配方中，银杏叶活血化瘀为君药，臣药刺梨健脾益气、滋阴 养血，辅以枸杞滋补肝肾，补心安神，调和气血。三药合用补益五脏气 血津液，使干血得以濡润滑利，瘀血得以软化，产生增液行舟、活血化 瘀之功效。从而改善常见老年性疾病之脏腑气血津液不足、痰浊瘀血蓄 积等病理变化过程，有效防治高血脂、脑血栓、冠心病、糖尿病及老年 性痴呆等疾病。
实施例1：取银杏叶提取物1克加刺梨汁粉12克，辅料86克，配制 成混匀后，进行制粒，再压制成片或灌装成胶囊。
实施例2：取银杏叶提取物26克，加刺梨汁粉60克，辅料14克， 配制成混匀后，压制成片或灌装成胶囊。
实施例3：取银杏叶提取物18.5克，加刺梨汁粉51.5克，辅料30克， 配制成混匀后，压制成片或灌装成胶囊。
实施例4：取银杏叶提取物18.5克、刺梨汁粉27克、枸札提取物45.5 克，其余辅料9克，混匀后，压制成片或灌装成胶囊。
有关银杏叶的药用记载，最早见于明·刘文泰的《本草品汇精要》 一书。本品味苦、甘、涩，性平，入肺、脾、胃三经，具有涩肠止泻， 敛肺平喘的作用，原主要用于治疗泻痢、白带、咳喘等消化道、呼吸道、 妇科疾病。近代发现，本品尚有化痰活血作用，可用于治疗胸闷、心胸 疼痛等心血管疾病。现代实验研究发现，该药具有抗血小板聚集，抑制 血栓形成，降低血清胆甾醇水平，扩张血管等作用。临床应用已证明本 品对冠心病、老年性痴呆等老年心脑血管疾病具有显著疗效。但本品的 单方制剂有一定的消化道副反应，同时对引起冠心病等的重要原因—— 高脂血症的改善作用的报导尚不确定。
在开始研究复方银杏叶制品之前，我们首先制定了配伍品种的选择 标准，即：①具有能消除或减轻单方制剂消化道不良反应的作用者。② 对银杏叶的主要功效有协同作用者。③为安全无毒的，药食两用的动植 物。④来源丰富而易得，价格低廉者。在此四大原则限定下，通过大量 临床后认为，蔷薇科植物刺梨是最为理想的配伍品。
刺梨最早见于清·赵学敏的《本草纲目拾遗》。该品味甘而酸涩，性 平，具有健胃消食，滋阴润燥作用。古代主要用于食积饱胀，口渴引饮 诸证。现代研究证实，本品含多种维生素、微量元素及SOD酶，特别是 维生素C的含量远高出其他植物，且能促进胃液和胆汁的分泌，增加胃 蛋白酶活性，增强消化吸收的作用。同时近年来还发现本品能清除体内 氧自由基，降低动物心、肝、脑组织中脂褐素的含量，调节脂质代谢， 抗动脉粥样硬化，提高机体免疫功能，抗亚硝基物质，抗癌，抗基因突 变和延长果蝇寿命等多种抗衰老作用。近年，卫生部已将刺梨列为新资 源食品。从这些作用可以看出，将刺梨与银杏叶配伍，一方面可以促进 对银杏叶有效成分的吸收与利用，减轻或消除其消化道副反应；另一方 面可以增加银杏叶的功效作用，特别是增强降低胆固醇、甘油三酯，调 节脂质代谢的作用。对老年人动脉硬化引起的各种心脑血管疾病有更好 的预防效果。故两药配伍后可以起到很好的协同作用，使作用更加广泛、 更加全面，适应症范围将会超过单方银杏叶制剂。
本产品主要由银杏叶提取物、刺梨汁粉等原料制成的异型片。生产 工艺包括刺梨汁粉制备及片剂生产两部分，刺梨汁粉系购进符合刺梨汁 质量标准的原汁，经高速离心，真空减压浓缩，进行喷雾干燥，成淡黄 色固体粉末后密封包装备用。
按配方比例取银杏叶提取物、刺梨汁粉等原辅料，置V型混合器中 混匀，再用TK-70型干式制粒机造粒，所制颗粒经30目分级筛过筛， 80-100℃干热灭菌后，用天祥牌ZPY136型旋转式压片机制成长园形异形 片，每片重0.25克。
片剂中有效成分及含量为每100克含总黄酮480mg，总萜内酯 1200mg，相当于每片含总黄酮12mg，总萜内脂3mg。总黄酮含量分析方 法为高效液相法，总萜内酯定量检测用荧光薄层扫描法。
片剂其它质量指标及卫生学等要求根据我国保健食品通用标准 GB/T1.1-1993及BG/T16740-1997规范制定了相应企业标准。产品经江苏 省卫生防疫站测定和评价，加速稳定性、常温稳定性及卫生学测定结果 表明，本品符合Q/3200NZD01-1999复合银杏叶片企业标准要求。
采用大鼠代谢紊乱模型法，研究评价了本品调节大鼠血脂作用，结 果复方银杏叶片0.1、0.2、0.6g/kg/d连续28天灌胃后取血经全自动生化 分析仪测定，高剂量组血中甘油三酯含量为59±26mg/dl，高脂对照组为 83±33mg/dl，两者比较有显著差异(P＜0.05)，中剂量组血中甘油三酯含 量为60±30mg/dl，与对照组比较虽无统计学差异，但也见下降趋势。各 组血清中高密度脂蛋白胆固醇含量测定结果显示：高、中、低剂量组分 别为67±23、61±20、55±14mg/dl，对照组为47±12mg/dl，经方差分析表 明复方银杏叶片高、中剂量组动物血中高密度脂蛋白固醇与对照组比较 有显著差异(P＜0.01,P＜0.05)。可见本品既可降低血中甘油三酯，又可使 血中高密度脂蛋白胆固醇升高。这种非单纯降酯而是调节血脂的特点是 优于单方银杏叶制品的。也正是复方银杏叶片的优势所在。
采用氢化可的松与肾上腺素联合造型的阴虚血瘀模型大鼠试验，观 察复方银杏叶片5、3.5、2.5g/kg/d灌胃对模型大鼠全血粘度、血浆粘度、 红细胞压积及沉降率的影响，经G-R-80血液粘度测试仪测定，结果：本 品5g/kg灌胃14天的全血粘度高切为3.657±0.449(200S-1)，低切为 4.397±0.633(60S-1)；模型组高切为4.399±0.476(200S-1)，低切为 5.287±0.728(200S-1)，两组经方差分析显示均有非常显著性差异 (P＞0.01)。血浆粘度高剂量组为1.258±0.188，模型组为1.602±0.112， 两者经方差分析也有非常显著差异。本品高、中剂量组红细胞压积分别 为41.545±3.142、41.200±1.814(％)，模型组为45.364±2.656(％)，经数据 统计分析，高、中剂量组与模型组均有非常显著差异。血沉测定结果： 高、中、低剂组分别为4.318±3.101、8.000±7.587、7.800±3.254(mm·h-1)， 模型组为15.727±3.003(mm·h-1)，统计结果，三个剂量组均与模型组有显 著差异。由此认为，复方银杏叶片对阴虚血瘀模型大鼠的全血粘度、血 浆粘度、红细胞压积及沉降率有不同程度影响，提示本品对阴虚血瘀证 型疾病发展过程中血液流变异常变化有改善作用。
采用小鼠炭末排出时间测定试验观察复方银杏叶片对炭末排出时间 的影响，结果本品0.27、0.53、0.80g/kg/d、连续15天灌胃，末次药后禁 食24小时再灌入含1％伊文思蓝的试药悬液，结果高、中、低剂量组的 碳末排出时间(min)分别为160.0±15.8、92.5±16.3、254.2±39.4，与对照组 350.2±37.1分别比较，均有非常显著差异(P＜0.01)。提示复方银杏叶片 能促进肠内容推进速度，有益于改善消化功能。
采用大鼠、小鼠经口急性毒性试验，对各40只SD大鼠及昆明种小 鼠分别给予1000、2150、4640、10000mg/kg灌胃，观察14天，受试动 物未见有明显异常或死亡，雌、雄大鼠、小鼠的LD50均＞10000mg/kg， 可见复合银杏叶片属实际无毒类。
用鼠伤寒沙门氏菌哺乳动物微粒体酶验试验，观察复方银杏叶片 5000、1000、200、40、8μg/100μl/皿的回变菌落数，结果各剂量组试药 均无致基因突变作用。
用小鼠骨髓细胞微核试验，观察复方银杏叶片1250、2500、5000、 10000mg/kg的微核发生率，结果认为复合银杏叶片不引起体细胞染色体 完整性改变，与阴性对照组无显著差异(P＞0.05)。
用小鼠精子畸形试验观察复方银杏叶片2500、5000、10000mg/kg对 精子畸形率的影响，结果各剂量组数据与阴性对照组比较无显著性差异 (P＞0.05)，因此认为，复合银杏片对精子形态异常无诱变作用。
复合银杏叶片30天喂养试验：经连续30天给予SD大鼠复方银杏叶 片4000、1000、250mg/kgBW，结果表明，受试动物一般情况良好，动 物体重、食饲效率、血液学指标、血液生化指标均无异常，各脏器无明 显病理组织学改变，大鼠机体无靶器官损害。
本品配方依据工艺、质量及功效性、安全性等研究资料，经江苏省 保健食品专家评审委员会审议，认为本品各项质量指标均符合国家《保 健食品通用标准要求；本品无急性毒性，并未见致突变作用。产品符合 申报保健食品的有关技术要求。并经卫生部终审，认为本品符合《中华 人民共和国食品卫生法》和《保健食品管理办法》的规定，批准为调节 血脂保健功效的国产保健食品[批准文号：卫食健字(2000)第0177号]。
经中国中医药文献检索中心南京分中心从国内外16种检索数据库中 查找结果认为：“以银杏叶提取物与刺梨组方并进行调节血脂的研究在国 内外文献中均未见。”本发明与单方银杏叶制剂比较，不仅具有单纯活血 化瘀作用，更在于通过健脾通气，养阴活血的整体调理，对阴虚血瘀证 的多种老年性疾病起到增液行舟，活血化瘀的显著功效，申请人正在进 行国家三类新药的审批准备。