技术领域
本发明涉及软胶囊技术领域，具体涉及一种延缓胶皮老化的软胶囊液、软胶囊和前列胶囊及其制法。
背景技术
软胶囊剂的剂型特点决定了胶囊壳内装药物与外界隔绝，其外观性状，崩解与溶出，稳定性等质量指标，无一不受囊壳材料的影响；同时，胶囊内的药物组成和性质也会影响囊壳的稳定性。传统软胶囊胶皮配方由明胶、甘油、水、二氧化钛、羟苯乙酯和色素等组成，储存过程中胶皮容易被氧化成醛类，形成一层薄膜，使胶囊难以溶出。
同时软胶囊具有可塑性和弹性，可防潮、防氧化、避光，并可提高药物的稳定性，外观精美，易受病人接受，其中治疗前列腺炎的药物具有多种挥发性或易氧化性的抗菌消炎成分，尤其适用于制成软胶囊剂。但是现有的软胶囊剂的缓释曲线并不能很好满足前列腺炎药物的需求。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种延缓胶皮老化的软胶囊液及相应的软胶囊，本发明的另一目的在于提供与该软胶囊配合并提高前列腺炎的疗效的前列胶囊及制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种延缓胶皮老化的软胶囊液，所述软胶囊液包括如下重量份的原料：
本发明通过添加合适比例的山梨醇作为保湿剂，配合甘油的增塑剂作用，使软胶囊的胶皮老化延缓,胶丸崩解时限和溶出等指标在储存期内符合要求，，提高中药软胶囊的稳定性和保质期。
优选地，所述胶囊液由如下重量份数的原料组成：
其中，所述遮光剂为二氧化钛。食用二氧化钛俗称白色素，是食品级二氧化钛的简称。它是较高分性非包膜处理的锐钛型二氧化钛，也称作食品级钛白粉，或者医药级钛白粉，作为着色剂和食品增白剂使用，无毒、无味、白色粉末状，有时候为了方便分散，也制成液体状，广泛应用于制药，食品和化妆品行业中。但中药软胶囊添加二氧化钛，若使用量过大，则会影响胶囊皮的可塑性，容易导致胶囊破裂，用量过小则影响其遮光效果，造成内容物容易变质，因此某些中药软胶囊会添加色素以增强其遮光效果。不但可以减少二氧化钛的添加量，而且将中药软胶囊制备成各种不同颜色，方便人们辨别和食用，另外，中药软胶囊的内容物大都是黑色的粉末，病人、尤其是儿童看到其内容物会对其产生较大的抗拒心理，不肯食用，则会影响病情的治疗，因此用更为鲜艳的颜色掩盖其内容物，能大大提高病人的接受度，极大地发挥药效。
其中，所述防腐剂为羟苯乙酯。羟苯乙酯全名为4-羟基苯甲酸乙酯，为白色结晶性粉末，在甲醇、乙醇或乙醚中易溶，在三氯甲烷中略溶，在甘油中微溶，在水中几乎不溶。本发明选用甘油作为增塑剂，可以有效增强羟苯乙酯的防腐作用，可减少羟苯乙酯的添加量，减少对人体的不良影响。
本发明还提供了如上所述的一种延缓胶皮老化的软胶囊液的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)取遮光剂和一部分水进行研磨分散，得到遮光剂分散液；
(2)取色素溶于另一部分水，得到色素溶液；
(3)甘油、山梨醇和剩余的水进行混合，并加热至40-80℃，依次加入遮光剂分散液、色素溶液、明胶和防腐剂，搅拌溶解，抽真空排气泡，即得到所述胶囊液。
其中，所述步骤(1)的一部分水总占比10wt％-20wt％，步骤(2)的一部分水以能完成溶解色素为宜。
本发明还提供了一种前列胶囊，包括由如上所述的延缓胶皮老化的软胶囊液制得的软胶囊以及装载于软胶囊中的中药组合物，所述中药组合物包括如下重量份数的原料：
其中，还包括如下重量份数的原料：
优选地，由如下重量份数的原料组成：
得的软胶囊以及装载于软胶囊中的中药组合物，所述中药组合物包括如下重量份数的原料：
优选地，由如下重量份数的原料组成：
本发明还提供该种前列胶囊的制备方法：取所有原料进行粉碎混合，加入溶解辅料，再与所述延缓胶皮老化的软胶囊液进行混合压丸，干燥，抹丸，即得到所述前列胶囊。
本发明前列胶囊涉及的原料功效：
紫花地丁：紫花地丁性寒味微苦，有清热解毒的功效。主治黄疸、痢疾、乳腺炎、目赤肿痛、咽炎；外敷治跌打损伤、痈肿、毒蛇咬伤；而紫花地丁富含的秦皮乙素具有显著平喘活性，有松弛气管平滑肌及抗组织胺作用，可以起到镇静、抗惊厥、镇痛、利尿及促进尿酸排泄等作用。
金银花：味甘性寒，归肺、心、胃经，长于清热解毒，疏散风热，为治疔、疮、痈、肿之君药。
野菊花：性味归经为苦、辛、微寒、归肝、心经，具有清热解毒、消肿的作用，可广泛用于治疗风热感冒、肺炎、白喉、胃肠炎、高血压、疔疮痈肿、咽喉肿痛、风火赤眼、头痛眩晕等疾病。
败酱草：性凉，味辛、苦，具有清热解毒、消痈排脓、祛瘀止痛的功效。
蒲公英：味苦、甘，性寒。清热解毒，消肿散结，利尿通淋，用于疔疮肿毒、乳痈、瘰疬、目赤、咽痛、肺痈、肠痈、湿热黄疸、热淋涩痛。
车前子：味甘，性寒。归肝、肾、肺、小肠经。清热利尿通淋，渗湿止泻，明目，祛痰。用于热淋涩痛，水肿胀满，暑湿泄泻，目赤肿痛，痰热咳嗽。
王不留行：味苦，性平。归肝、胃经。活血通经，下乳消肿，利尿通淋。用于经闭，痛经，乳汁不下，乳痈肿痛，淋证涩痛。
党参：味甘，性平。有补中益气、止渴、健脾益肺，养血生津。用于脾肺气虚，食少倦怠，咳嗽虚喘，气血不足，面色萎黄，心悸气短，津伤口渴，内热消渴。
乳香，味辛苦，温。入心、肝、脾经。调气活血，定痛，追毒。
没药，苦，辛，平。入肝、脾、心、肾经。散血去瘀，消肿定痛。
独活，味辛、苦，温；入肺、脾、肾三经，具有疏风解毒，活血祛瘀，止痛之效。
延胡索：位辛、苦，性温。归肝、脾经。活血，行气，止痛。用于胸胁、脘腹疼痛，胸痹心痛，经闭痛经，产后瘀阻，跌扑肿痛。
鱼腥草：辛，微寒。归肺经。清热解毒，消痈排脓，利尿通淋。用于肺痈吐脓，痰热喘咳，热痢，热淋，痈肿疮毒。
鸡血藤：味苦、甘，性温，归肝、肾经，具有扩张血管，补血活血，调经，舒筋活络的功效，主治血虚有淤之月经不调，四肢疼痛不仁，腰膝酸软、疼痛等证。
葶苈子：味辛、苦，性寒。入肺、膀胱、大肠经。泻肺降气，祛痰平喘，利水消肿，泄热逐邪。主治痰涎壅肺之喘咳痰多，肺痈，水肿，胸腹积水，小便不利，慢性肺源性心脏病，心力衰竭之喘肿。亦治痈疽恶疮，瘰疬结核。
本发明以紫花地丁、金银花和野菊花为君，起清热解毒、抗菌消炎之效，以败酱草、蒲公英、车前子和王不留行为臣，增强君药之效，并且使本发明的前列胶囊具有清热利水、活血化瘀、通络调经之效，经现代药效学研究实验，可用于治疗各种前列腺炎，尤其适用于慢性前列腺炎，党参、乳香、没药、独活为佐使，乳香、没药行气活血，加强君臣的治疗效果，党参和独活调和肝脾肺，提高疗效之余，可以缓和药性，使人体更快恢复自卫防御和自净能力，降低君臣烈性，整个配方合理配伍，经辩证配伍，在作用上相互佐助，共奏清热解毒、清热利水、活血化瘀、通络调经之效，用于治疗各种前列腺炎疗效显著可靠。
本发明进一步优选地加入延胡索、鱼腥草、鸡血藤和葶苈子为臣，共奏清热解毒之余，可以增强补血活血、利水消肿、祛瘀止痛之效，从而增强对各种前列腺炎的疗效。
本发明的有益效果在于：1、本发明通过添加合适比例的山梨醇作为保湿剂，配合甘油的增塑剂作用，使软胶囊的胶皮老化延缓，胶丸崩解时限和溶出等指标在储存期内符合要求，提高中药软胶囊的稳定性和保质期，崩解稳定性可长达24个月；2、本发明的软胶囊胶液和软胶囊制备方法简单实用，可控性强，适用于工业化生产；3、本发明提供的前列胶囊以紫花地丁、金银花和野菊花为君，起清热解毒、抗菌消炎之效，以败酱草、蒲公英、车前子和王不留行为臣，增强君药之效，并且使本发明的前列胶囊具有清热利水、活血化瘀、通络调经之效，经现代药效学研究实验，可用于治疗各种前列腺炎，尤其适用于慢性前列腺炎；4、本发明的前列胶囊制备方法简单实用，可控性强，适用于工业化生产，前列胶囊的贮存稳定性好，缓释功效稳定。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员的理解，下面结合实施例对本发明作进一步的说明，实施方式提及的内容并非对本发明的限定。
实施例1
一种延缓胶皮老化的软胶囊液，所述软胶囊液包括如下重量份的原料：
其中，所述遮光剂为二氧化钛，所述防腐剂为羟苯乙酯。
实施例2
一种延缓胶皮老化的软胶囊液，所述软胶囊液包括如下重量份的原料：
其中，所述遮光剂为二氧化钛，所述防腐剂为羟苯乙酯。
实施例3
一种延缓胶皮老化的软胶囊液，所述软胶囊液包括如下重量份的原料：
其中，所述遮光剂为二氧化钛，所述防腐剂为羟苯乙酯。
实施例4
一种延缓胶皮老化的软胶囊液，所述软胶囊液包括如下重量份的原料：
其中，所述遮光剂为二氧化钛，所述防腐剂为羟苯乙酯。
实施例5
一种延缓胶皮老化的软胶囊液，所述软胶囊液包括如下重量份的原料：
其中，所述遮光剂为二氧化钛，所述防腐剂为羟苯乙酯。
对比例1
一种软胶囊液，包括如下重量份的原料：
其中，所述遮光剂为二氧化钛，所述防腐剂为羟苯乙酯。
实施例6崩解稳定性试验
取实施例1-5和对比例1的软胶囊液与测试内容物制成软胶囊，软胶囊的胶皮厚度控制一致，将软胶囊置于恒温恒湿稳定性考察试验箱中分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月分别进行崩解时限检测，结果如下表：
从上表可以看出，本发明添加山梨醇的软胶囊比不添加山梨醇的对比例1崩解稳定性均有一定程度的提成，其中以8％-15％的添加量效果突出，在24个月仍可以实现崩解，而10％的添加量效果最为突出。
实施例7
一种前列胶囊，包括由如上所述的延缓胶皮老化的软胶囊液制得的软胶囊以及装载于软胶囊中的中药组合物，所述中药组合物包括如下重量份数的原料：
其中，前列胶囊的制备方法：取所有原料进行粉碎混合，加入溶解辅料，再与所述延缓胶皮老化的软胶囊液进行混合压丸，干燥，抹丸，即得到所述前列胶囊。
实施例8
一种前列胶囊，包括由如上所述的延缓胶皮老化的软胶囊液制得的软胶囊以及装载于软胶囊中的中药组合物，所述中药组合物包括如下重量份数的原料：
其中，前列胶囊的制备方法：取所有原料进行粉碎混合，加入溶解辅料，再与所述延缓胶皮老化的软胶囊液进行混合压丸，干燥，抹丸，即得到所述前列胶囊。
实施例9
一种前列胶囊，包括由如上所述的延缓胶皮老化的软胶囊液制得的软胶囊以及装载于软胶囊中的中药组合物，所述中药组合物包括如下重量份数的原料：
其中，前列胶囊的制备方法：取所有原料进行粉碎混合，加入溶解辅料，再与所述延缓胶皮老化的软胶囊液进行混合压丸，干燥，抹丸，即得到所述前列胶囊。
实施例10
一种前列胶囊，包括由如上所述的延缓胶皮老化的软胶囊液制得的软胶囊以及装载于软胶囊中的中药组合物，所述中药组合物包括如下重量份数的原料：
其中，前列胶囊的制备方法：取所有原料进行粉碎混合，加入溶解辅料，再与所述延缓胶皮老化的软胶囊液进行混合压丸，干燥，抹丸，即得到所述前列胶囊。
实施例11
一种前列胶囊，包括由如上所述的延缓胶皮老化的软胶囊液制得的软胶囊以及装载于软胶囊中的中药组合物，所述中药组合物包括如下重量份数的原料：
其中，前列胶囊的制备方法：取所有原料进行粉碎混合，加入溶解辅料，再与所述延缓胶皮老化的软胶囊液进行混合压丸，干燥，抹丸，即得到所述前列胶囊。
实施例12
一种前列胶囊，包括由如上所述的延缓胶皮老化的软胶囊液制得的软胶囊以及装载于软胶囊中的中药组合物，所述中药组合物包括如下重量份数的原料：
其中，前列胶囊的制备方法：取所有原料进行粉碎混合，加入溶解辅料，再与所述延缓胶皮老化的软胶囊液进行混合压丸，干燥，抹丸，即得到所述前列胶囊。
实施例13急毒实验
取4组小鼠，每组10只，体重在20±2g，雌雄各5只，禁食5小时，取实施例8的中药组合物按0g/Kg、20g/Kg、80g/Kg、160g/Kg分别对每组小鼠灌胃，观察小鼠活动情况，24小时内观察4次，以后每天观察2次，至7天，发现小鼠给药组和空白组在行动、神经系统反应和自主行动系统反应无明显差异，LED50为零。
实施例14
60只雄性SD大鼠，体重200克左右，腹腔注射0.9％戊巴比妥钠按0.5ml/100g麻醉，无菌条件下腹部正中切口，暴露膀胱和精囊内侧的前列腺背叶，正常对照组10只大鼠于前列腺背叶注射0.2mL/只生理盐水，其余50只大鼠于前列腺背叶注射25％消痔灵注射液0.2ml/只，关腹。术后第7天将造模的50只大鼠随机分成5组，每组10只，即模型组、阳性药对照组(1g/kg)、受试药低剂量组(0.5g/kg)、受试药中剂量(1.0g/kg)、受试药高剂量(3.0g/kg)、灌胃给药，每天一次，连续给药30天，其中，阳性药对照组为市售常规紫苓胶囊中的中药组成物，受试药组为实施例8的中药组合物。
TNF-a是最早引起全身炎症反应的因子，能引起血管内皮细胞结构改变，导致血管内皮细胞损伤，使血浆蛋白和水大量渗进局部组织，加重局部炎症反应。IL-8是相对低分子质量强效炎症趋化因子，在炎症刺激后由巨噬细胞、内皮细胞等大量产生，进一步加重炎症反应，TNF-a和IL-8水平越高，炎症反应越重。
本发明通过对小鼠的前列腺系数、TNF-a和IL-8水平进行监测，得到下表的试验结果。
其中，*与正常对照组比较P＜0.05，**与正常对照组比较P＜0.01。
由以上试验结果可知，本发明受试药和阳性药均可以降低大鼠的前列腺系数和前列腺组织中的TNF-a和IL-8水平，表明受试药和阳性药均可以减轻慢性前列腺炎的炎症反应，对慢性前列腺炎和增生有效，而受试药在低剂量时效果已经超越阳性药，在合适剂量下，疗效还有更显著的提升。
经临床试验表明，本发明每粒紫花地丁胶囊中中药组合物的用量宜为0.3g，每次宜服用2-4粒，服用频率为一日3次。
实施例15临床试验
取慢性前列腺炎患者2组，每组100例，每组分别应用实施例8和对照组紫苓胶囊进行治疗，其中实施例8的每粒胶囊的中药组合物为0.3g，每个患者每次服3粒，一日3次，对照者按紫苓胶囊的使用说明的频率进行服用，治疗3周后，采用4级标准进行疗效判断。
4级标准如下：
痊愈临床改善率≥95％；
显效临床改善率＜95％，≥60％；
有效临床改善率＜60％，≥20％；
无效临床改善率＜20％。
治疗结果见下表：
痊愈/例 显效/例 有效/例 无效/例 有效率 实施例8 25 42 23 10 90％ 对照组 19 37 24 20 80％
由上表可知，本发明的前列胶囊对慢性前列腺炎疗效显著，治疗三周，治疗有效率高达90％。
上述实施例为本发明较佳的实现方案，除此之外，本发明还可以其它方式实现，在不脱离本发明构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。