发明背景
本发明属于药理领域，并涉及减少患者对形成习惯的和潜在成瘾药 物包括麻醉药和抗抑郁剂依赖的药物疗法。
本文所用的术语“麻醉药”具有与标准医学参考书中所用的相同涵 义，这些医学参考书如在Stedman′s医学词典，第26版(Williams & Wilkins Publ.，Baltimore，1995)和在美国医学会(芝加哥)所出版的″Drag Evaluations″subscription service中的“镇痛剂”章节中所用的“更新的” 定义。简要地说，在任何定义(或者传统或者最近的)中所用的″麻醉药 ″包括：(1)阿片制剂，定义为来自于罂粟植物的天然混合物鸦片的任何制 剂或衍生物，包括许多医学上重要和/或形成习惯的或上瘾的药物，如吗 啡、可待因、那可丁、罂粟碱、蒂巴因和海洛因，以及(2)类阿片药物， 包括阿片制剂以及各种合成的具有相似的或相关的化学结构和作用的麻 醉药。这类合成的麻醉药包括度冷丁(出售的商标为DEMEROLTM)、氢可 酮(出售的商标例如为VICODINTM)、氢吗啡酮(出售的商标如 DILAUDIDTTM)、丙氧芬(出售的商标如DARVONTTM)、氧可酮(当与阿斯 匹林混合时出售的商标如PERCODANTTM或者当与对乙酰氨基酚混合时 商标为PERCOCETTTM)、左吗啡、芬太尼和美沙酮。
在已经逐渐被医学专家所接受的最近定义中，术语“麻醉药”已经 有所扩大，包括其他合成的具有“与阿片及其衍生物相似作用”的药物。 归类于“麻醉药”的药物，它的作用必须包括：(1)可诱导“心境和行为 显著变化”的能力；(2)可诱导“木僵的痛觉缺失”的状况的能力；以及(3) 实质上具有依赖、耐受和/或成瘾的风险。
本文所用的术语“麻醉药”特别排除：(1)巴比妥类药物(它是来自 于巴比土酸的药物的独立分类)，即使一些巴比妥类药物具有与麻醉药相 同作用类型；(2)可卡因及其衍生物，如crack；和(3)具有纯麻醉或镇痛活 性的药物，它不能改变心境或造成成瘾和滥用的严重危险。这三类都与 本发明没有关系。
本发明局限于使依赖的或成瘾的人“摆脱(weaning)”从如上述所定义 的形成习惯的麻醉药(或抗抑郁药，如下所讨论的)的控制中的方法和 化合物。本发明包括能够帮助患者(包括已经多年经受慢性的和顽固的 疼痛的患者)完全终止任何对形成习惯的麻醉药继续使用的药物疗法。
申请人已经承认这些相同或相似方法和化合物也可以广泛用于帮助患 者摆脱对巴比妥类药物、可卡因和某些其他具有与麻醉药相似作用成瘾 的或形成习惯的药物癖嗜或依赖。因此，本文所公开的联合药物疗法能够 和应当在对巴比妥类药物、可卡因和其他上瘾的药物成瘾的患者中评价。 但是，本文的教导和权利要求书没有包括终止使用可卡因(或crack，或 其他可卡因衍生物)或巴比妥类药物的任何方法，因为这两类药物已经 从本文教导中特别排除。
正如医生和其他保健提供者所熟知的，对麻醉药药物依赖和成瘾是一 个严重和广泛的医学和社会学的问题。它也是一个悲剧性问题，因为这 类成瘾大多数不是由获得“高的(high)”或“兴奋的(stoned)”不计后果 的使用者所引发的。相反，对麻醉止痛成瘾的大多数人首先开始使用它 们是需要使用强力的止痛药物来帮助处理严重的医学问题。
正如医生和其他保健提供者所熟知的，对帮助沉湎于麻醉药患者的更 好方法有很大的需求。目前可用的方法只在一些时间对一些人起作用； 但是，甚至在最好的条件下(如在全程居住的专业康复中心)，为戒断对 麻醉药的成瘾或任何长期使用麻醉药的斗争都是可怕的痛苦的经验。尽 管有些人通常在类似于Alcoholics Anonymous团体的支持帮助进行戒断， 可悲的事实是试图戒断麻醉药成瘾的大多数患者从来没有完全成功过。
甚至在只“依赖”于麻醉药的人群中和使用麻醉药帮助他们应付慢 性疼痛(如由癌症或化学疗法、糖尿病、自身免疫疾病、反复的背或颈 手术、神经病的或捉摸不定的疼痛、严重创伤或感染等的消磨作用)的 人中，由麻醉药引起的副作用会使生活悲惨。这类人必须经常为整天感 觉头昏的、摇摇晃晃的和半昏睡的以及经常恶心的和经常便秘而挣扎。 对任何可帮助他们恢复到更正常的生活，疼痛保持在可耐受的低水平同 时头昏的摇摇晃晃的、经常恶心、便秘的感觉和麻醉药的其他副作消失 的疗法他们都感到非常宽慰的和高兴。
本文所用的“长期”使用麻醉药或抗抑郁药是指患者为了足够长的时 期使患者形成实际上对麻醉药或抗抑郁药的依赖或成瘾的程度而使用这 类药物。本文所公开的疗法是为患者已经达到不能停止服用它们而没有 实质性医疗干涉和帮助的程度后，帮助患者戒断这类药物而设计的。
本文的发明人也认识到当DM加上氧化酶抑制剂与类阿片或其他麻 醉药和/或抗抑郁药共同给药治疗患有慢性和顽固的疼痛或其他长期医学 问题的患者时，相同的一般性方法(即右美沙芬与氧化酶抑制剂结合使 用)也可以帮助患者避免逐渐发展成对这类形成习惯的药物的依赖或成 瘾。在目前所得到的各种结果基础上，本发明人进一步相信这种疗法(即， DM加上氧化酶抑制剂结合麻醉药和/或抗抑郁药)可能产生比现有使用 右美沙芬(或其他轻度NMDA拮抗药)结合麻醉药任何和全部效果更好 的效果，从而减少对这类麻醉药依赖的形成。但是，该疗法的承诺形式 还没有被具体试验和评价，并且没有被本文权利要求书所强调或覆盖。 右美沙芬强化阿片制剂药物的已有用途
实际上有很多公开报道和专利已经表示右美沙芬、右吗喃和其他 NMDA拮抗药物能够“强化”和增加阿片制剂药物如吗啡的功效。所以， 这些报道表明DN与阿片制剂药物联合使用会减少需要达到所需止痛功 效水平的阿片制剂药物的剂量。一些报道也表明DM或其他NMDA拮抗 药物与阿片制剂药物一起给药也会帮助减少患者对阿片制剂药物耐受、 依赖或成瘾的可能性。美国专利包括US 5,321,012(Mayer等，1994)，US 5,556,838(Mayer等，1996)和US 5,654,281(Mayer等1997)。公开的文章 包括Koyuncuoglu等，1992，Trujillo等，1994，Elliott等，1994，Advokat 等，1995，Elliott等，1995，Grass等，1996，Mao等，1996，Manning等， 1996，Hoffmann等，1996，Kauppila等，1998和Plesan等，1998。
但是，上述所引用的所有文章似乎只包括了对降低需要达到减少疼 痛功效满意水平的阿片制剂剂量的努力。显然，没有一篇文章认真地涉 及或提出DM结合那些研究者没有使用或试验的完全不同的药物可能完 全和整体戒断和终止对需要阿片制剂的人的依赖或成瘾。
在土耳其进行了海洛因成瘾的两个小规模试验中，报道了DM与其他 药物如咪噻三唑或地西汀可能用于治疗患有脱瘾症状的成瘾者 (Koyuncuoglu等，1990和1995)。但是，那些文章和随后公开的论文(Bisaga 等，1997，它报道了几乎相同的结果)明显在其他试图治疗海洛因成瘾者 的研究者中没有产生极大的关注。
正如大多数文献一样，上述所引用的专利和文章没有用任何方式教 导或建议右美沙芬与细胞色素氧化酶抑制剂组合用于人们戒断阿片制 剂。
尽管试图帮助成瘾者和对阿片制剂和其他麻醉药依赖或成瘾的人的努 力在继续，但是到目前为止现有技术中还没有足够的和满意的方法帮助 阿片制剂使用者完全终止他们使用阿片制剂或其他形成习惯的麻醉药。 对帮助人们完全戒断对形成习惯的阿片制剂和其他麻醉药的依赖或成瘾 的改进方法仍然存在巨大和重要的需求。
也应当注意到在包括右美沙芬与氧化酶抑制剂组合的许多以前的美国 专利中本发明人/申请人Richard Smith也是发明人或共同发明人。那些以 前的美国专利包括US 5,166,207(治疗神经疾病)，US 5,206,248(治疗情感 不稳定性)，US 5,350,756(治疗顽固性咳嗽)，US 5,366,980(治疗皮炎)和 US 5,863,927(治疗慢性和顽固性疼痛)。在Zhang等，1992中也描述了 Smith在该领域中与其他合作试验人员联合的研究。但是，这些题目中没 有一个涉及或暗示本文所公开的最新发现的用途和疗法。
因此，本发明的一个目的是公开了一种能够帮助人们脱离对形成习 惯的麻醉药的依赖或成瘾的涉及特定类型的药物组合的疗法，使受影响 的的人们(包括患有慢性疼痛的患者)能够完全终止使用麻醉药。
在得出本发明的研究中，也发现患有慢性顽固疼痛的患者和使用DM/ 氧化酶抑制剂组合能够完全终止对止痛麻醉药依赖的患者在至少一些时 候也能够脱离抗抑郁药物。因此，本发明的另外一个目的是公开了一种 能够帮助人们终止长期使用抗抑郁药物的疗法。
本发明的这些目的和其他目的将通过下列概述和优选方案的描述变 得更加清楚。
发明概述
通过使用两种药物的治疗能够帮助患者脱离对形成习惯的麻醉药和 抗抑郁药的成瘾。一种药物是右美沙芬(DM)，它已经作为咳嗽糖浆中的 抗咳嗽(抑制咳嗽)药使用了几十年。另一种药是可称作细胞色素P450- 2D6的肝酶(也称作异喹胍羟化酶、鹰爪豆碱单氧化酶、细胞色素P450-DB 和CYP2D6).的活性的氧化酶抑制剂。在大多数的患者中，这种氧化酶能 够快速降解DM并将其转化成称作右吗喃的代谢物。可抑制细胞色素 P450-2D6活性的氧化酶抑制剂(如奎尼丁)能够增加DM在循环血液中 的半衰期和浓度。当把这种联合疗法给已经由于慢性顽固疼痛对吗啡和 抗抑郁药依赖的患者口服给药时，它开始帮助患者减少了吗啡和其他药 物包括抗抑郁药的剂量。当进行其他试验时，结合疗法使患者完全终止 了所有吗啡和抗抑郁药的使用，伴有最小的脱瘾或其他副作用。重要的 是，这些相同患者只服用DM而没有氧化酶抑制剂时，没有产生实质性 的益处。因此，右美沙芬加抗氧化酶药物组合能够至少使一些患者完全 脱离了麻醉药和/或抗抑郁药，即使在为慢性疼痛和其他医学问题使用多 年，即使当他们只用右美沙芬没有实质性帮助的患者。
优选方案的描述
本文所公开的疗法包括两种药物的治疗方案给药(如经口摄取)。一 种药物是右美沙芬(DM)，它已经作为抗咳嗽(抑制咳嗽)药物使用了多 年，主要是在咳嗽糖浆中。DM可以从许多供应商处得到。University Compounding Pharmacy(圣地亚哥，加利佛尼亚)提供了以下试验中所用 的全部装入胶囊的粉状形式的DM。
在本文所公开的结合疗法中第二种药物必须能够抑制主要存在于肝脏 中的酶的活性。最初这种酶是指异喹胍羟化酶(debrisoquin hydroxylase)， 这是基于早期发现它能够降解用作控制高血压的称作异喹胍的药物。
异喹胍羟化酶属于称作“细胞色素P-450”酶族(因为它们在450纳 米范围能够吸收光)或者“细胞色素氧化酶(因为他们能够氧化循环血 液中非天然的许多化合物)发现这些酶在肝细胞中浓度很高，在其他器 官和组织如肺浓度低(例如Fonne-Pfister等，1988)。通过氧化亲脂性化 合物，使其水溶性更好，细胞色素氧化酶能够帮助人体消除(通过尿或 肺中呼出的气)可能以别的方式作为毒素或累积到不需要的水平的化合 物。由于异喹胍羟化酶落入了酶的细胞色素P-450种类，所以将其称为 细胞色素P450-DB″，其中″DB″是指异喹胍。
几年后，其他研究者发现在肝脏组织中某些氧化酶能够降解被称作 鹰爪豆碱的完全不同的药物。他们将这种酶称之为鹰爪豆碱单氧化酶。 直到以后研究者们也没有认识到异喹胍羟化酶和鹰爪豆碱单氧化酶是相 同的酶。
之后，当其他研究者开始试图将细胞色素氧化酶复杂而重叠的设定 组织成有逻辑系统的命名时，他们开始将异喹胍羟化酶/鹰爪豆碱单氧化 酶称作细胞色素P450-2D6酶。另外，在最近的一些文章中，将细胞色 素P450-2D6的名称简称为″CYP2D6″。
因此，这种相同酶已经被称为至少5种不同的名称：异喹胍羟化酶、 细胞色素P450-DB、鹰爪豆碱单氧化酶、细胞色素P450-2D6和CYP2D6。
由于细胞色素P450-2D6名称似乎已经在最近公开的报道中成为主 导的分类名称，所以本文将这种酶称作细胞色素P450-2D6(或者为了方 便简称P450-2D6)。
在没有用氧化酶抑制剂药物治疗的″正常″和健康的人中，P450-2D6酶 能够快速降解右美沙芬，将其转化成相似的但已经改变了的称作右吗喃 的化合物。但是，能够抑制P450-2D6酶活性的某些药物是已知的。如 果用这些氧化酶抑制剂药物中一种治疗患者时，它将实际上增加患者循 环血液中DM的半衰期和浓度。
一种有效的氧化酶抑制剂药物称作奎尼丁，它是奎宁的右旋的立体 异构体。奎尼丁一般用来治疗心脏的心律不齐。Inaba等1986和Nielsen 等1990讨论了奎尼丁在动物体内试验中抑制鹰爪豆碱氧化的能力。Brinn 等1986、Brosen等1987和Broly等1989讨论了奎尼丁在肝脏细胞制剂 中抑制DM被P450-2D6酶降解的能力。
其他各种药物也已知是P450-2D6酶的抑制剂；在Inaba等1985中提 供了相当详细的名单。由于奎尼丁不能被每个人所耐受，并且由于奎尼 丁从来没有给予任何被称作“QT间隔延长”的心脏病的人，所以这些药 物可能对一些大夫和其患者是有益的。更有效的抑制剂包括育亨宾、氟 哌啶醇、阿吗灵、洛贝林、酰胺哌啶酮、和氟西汀。功效较差但仍具有 明显氧化酶抑制活性的其他药物包括拉贝洛尔、氯丙嗪、多潘立酮、去 甲替林、奎宁、氧烯洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、metaprolol、苯海拉明、 罂粟碱、和美西律。
由于一些人的氧化酶活性有较多差异，所以在医生监管下进行筛选 试验来选择对任何具体患者首选的抗氧化剂。如果这类药物为了增加DM 在试图终止对麻醉药或抗抑郁药依赖的患者的水平而被用来抑制P450 2D6酶，它们中任何一种的首选剂量可以通过试验-误差-试验(更准确地 称之为“试验-和-调节”试验)来决定。在这一步骤中，给患者指定没有 氧化酶抑制剂的初始剂量来建立某些基线值，以确保患者有细胞色素酶 的适当的功能设定而不是“差的代谢者”，并且确保患者对DM没有副反 应。在完成基准试验后，也给出了患者一段时期如一或两周的非常低的 氧化酶抑制剂的“起始”剂量或“最佳猜测”的氧化酶的抑制剂的剂量。 在试验期结束时，评价患者的幸福(well-being)感觉，以及他/她继续减少 形成习惯麻醉药的剂量到逐渐较低的水平，而没有经受不可接受的疼痛 程度的能力。此外，进行血液试验来评价在试验期间被试验的氧化酶抑 制剂存在时血液中DM的浓度。基于患者的口述报告和这种血液试验的 任一结果，在试验以后的1或2周调整两种药物(DM和氧化酶抑制剂) 或其中任何一种的剂量。
由于将包括至少三种不同药物(形成习惯的麻醉药、DM和氧化酶抑 制剂)，并且由于这种疗法的目标是逐渐减少并以后完全消除形成习惯的 麻醉药药物的剂量，所以该疗法包括每周、每两周或每月进行调整的步 骤，其中受过训练的医生能够在每期评估结束后调整三种药物中的任何 一个或全部的剂量。所以，这种过程被认为是“摆脱(weaning)”过程， 因为用(i)右美沙芬(作为“阿片制剂替代物”的药物)和(ii)氧化酶抑制剂(为 了增加和维持患者循环血液中DM的相对高的浓度)的帮助，使患者摆脱 (即逐渐而不是完全除去)形成习惯的麻醉药。
也应当认识到强有效的氧化酶抑制剂如奎尼丁(或甚至较低功效的 氧化酶抑制剂，在相对高的剂量)能够将患者转化成″差的代谢者″，这正 如在文章如Guttendorf等1988，Kupfer等1984和Koppel等1987中所述。 在少量但显著部分的人群中(大约7-10％的白种人成人中)，由于遗传因 素而具有相对低的P450-2D6酶的自然含量。这类人被医学专家认为是高 风险患者，他们必须用额外的关心和注意进行治疗，因为他们相对于具 有正常细胞色素P450酶(通常称之为“广泛的(extensive)代谢者”或“好 的代谢者”)的人来说对某些药物极其敏感。右美沙芬经常用作试验药物 来决定某些患者是否是“多方面的代谢者”(具有全部正常的细胞色素 P450酶)或“差的代谢者”(在他或她代谢和消除各种药物和潜在的毒 素的能力的不足)。所以，如果对患者给予氧化酶抑制剂如奎尼丁以故意 使患者的异喹胍羟化酶失活，应当建议患者尝试减少他/她潜在毒素包括 烟草产品和乙醇的摄取。
DM-加-抑制剂的联合疗法首先对到达本发明人Richard Smith博士(加 利佛尼亚的La Jolla的神经病研究中心的创建者和主管)的诊所的患者进 行了试验。在实施例1中进一步详细描述的患者是非常抑郁的，已经服 用麻醉药好几年来治疗外周神经病，该疾病会在她的手和脚引起灼烧感， 并且其自发出现而原因未知。她已经被疼痛所支配并且在La Jolla的 Scripps研究所中的其他医学专家能够给她的最好疗法是将其置于麻醉止 痛药(硫酸吗啡)和两种抗抑郁药(WELLBUTRINTM和ELAVILTM)的组 合中。所以，她首先开始体验手足的灼烧疼痛后大约5年，服用吗啡和 抗抑郁药后几年，她被指定给神经研究中心进行完全的神经病学上的评 价。
全部身体和神经病学上的检查没有发现任何她的前医生没有发现的 值得注意的症状。但是，Richard Smith教授(本文的发明人)在检查和治 疗时认识到两件事情。首先，他已经公开报道表明如果DM与吗啡联用， 它会在至少一些患者中增强吗啡的缓解疼痛的作用，这样可以降低达到 镇痛效果所需的吗啡剂量。其次，他也从他以前的研究中意识到奎尼丁 与DM一起给药会增加大多数患者血液中DM的水平。所以，他建议她 开始尝试与吗啡一起使用DM并且然后是DM/奎尼丁的结合。
在她首次尝试DM期间，Smith教授没有开奎尼丁，因为他想在没有 奎尼丁的任何潜在症状下评价单用DM的作用。她每天两次服用含有30 毫克的DM的胶囊。
在开始3周试验期间的结果不显著。在以后的检查中，患者报告她 的症状没有变化。尽管她已经稍微减少了一种抗抑郁药的剂量，她的使 用和吗啡与其他抗抑郁药的剂量保持相同。
在以后的检查中，Smith教授开出了DM(30mg)和奎尼丁(75mg)的组 合，一起包装在一个胶囊中，要求她一天服用两次。
该疗法的结果确实明显，患者开始注意到她的每日疼痛显著缓解， 并且当她的症状继续改善时，她逐渐终止了抗抑郁药和吗啡两种药物。
她开始脱离了抗抑郁药，并开始将她试图取消的药丸分成小块，开 始她服用估计是处方剂量的75％；然后她开始连续服用分割好的片的更 小部分。
她在10天期间通过逐渐减少每日剂量直到她减少到“碎屑”来完全 终止了各种药物。当她已经完全消除了药物时，她没有其他变化并在她 开始减少另外一个药物的剂量前一周维持了稳定期。
吗啡脱瘾发生几周后，她停止了抗抑郁药，并且她报告这将更加困 难。她尝试用相同的方式，将吗啡片分成小块。当她服用到“碎屑”的 时候，并在随后一周里，她体验了脱瘾症状包括出汗、焦虑和腹泻。但 是，这些症状在她不用吗啡一周后消失。
当在随访的检查中看到，她报告她的疼痛用DM/奎尼丁组合比使用 其他吗啡和抗抑郁药或者因为她早年外周神经病发作所开处方的其他任 何药物组合得到更好的控制。重要的是，她感到在意识上有很多变化和 反应，能够进行和享受日常生活的正常活动。她报告她比使用吗啡和其 他药物期间更能够保持房屋清洁，她与家人的关系已经大大改善。正如 这里所写的，她没有向以后的任何处方要求任何吗啡或其他麻醉药。
这就是Smith教授所观察的第一个在实施DM/Q联合治疗方案后完 全消除他或她对形成习惯的麻醉药依赖的患者的病例。在观察完这个病 例后，他随后对其他患者进行了相同类型的治疗，他们基本上有相同方 面的反应，正如在实施例2中所描述的。
由于样本数量少，这些例子还不适合统计分析。尽管如此，这些例 子已经清楚地证实DM/氧化酶抑制剂组合能够帮助至少一些患者完全终 止对抗抑郁剂和形成习惯的麻醉药的全部使用，甚至是为解决长期的慢 性疼痛使用多年抗抑郁剂和麻醉药。
所以，本发明包括使用DM与氧化剂抑制剂药物组合帮助患者“摆 脱”对形成习惯的麻醉药和/或抗抑郁药的依赖或成瘾的药物疗法。
本文所用的“摆脱”是指导致完全终止形成习惯的麻醉药或抗抑郁 药的过程。本发明没有要求只减少患者继续服用的形成习惯药物剂量的 方法；相反的是，它涉及帮助依赖或成瘾者完全戒断依赖或成瘾的方法。 氧化酶抑制剂的候选者
本文所用的术语“氧化酶抑制剂”是指实际上抑制快速分解右美沙芬 成代谢物右吗喃的细胞色素氧化酶的药学上可接受的药物。那些酶被不 同研究者称作异喹胍羟化酶、鹰爪豆碱单氧化酶、细胞色素P450-DB和 细胞色素P450-2D6。已知可抑制该酶的氧化酶抑制剂药物包括但不限定 为奎尼丁、奎宁、育亨宾、氟西汀、氟哌啶醇、阿吗灵、洛贝林和酰胺 哌啶酮。
奎尼丁在抑制细胞色素P450-2D6酶方面是高效的；所报道的 Michaelis-Menton抑制(Ki)值是非常低的，为0.06(Inaba等，1985)。低Ki 值表示高功效，因为它表示在体外试验中低浓度的药物能够引起50％降 低酶的活性。
列于Inaba等1985的下一类药物(按照功效排列)包括育亨宾 (Ki＝0.33)、氟哌啶醇(Ki＝1)、阿吗灵和洛贝林(二者都为Ki＝2)和酰胺哌 啶酮(Ki＝4)。
其他较低的但仍具有抑制P450-2D6酶显著能力的药物包括拉贝洛尔 和氯丙嗪(分别Ki＝7)、多潘立酮(Ki＝8)、去甲替林、奎宁、氧烯洛尔和 普萘洛尔(分别Ki＝15)、噻吗洛尔和metaprolol(分别为Ki＝18)、苯海 拉明(Ki＝20)、罂粟碱(Ki＝25)和美西律(Ki＝30)。氟西汀没有被Inaba 等试验，但实际上在服用PROZACTM的患者发现增加DM的浓度；这一 点随后被Otten等1993所证实。
优选地，为了用于本文所公开的理想功效，选自于这种用途的氧化 酶抑制剂应当具有相当于或高于氟西汀的氧化酶抑制功效的抑制功效(它 可以用肝细胞制剂或通过测定DM在特定患者的血液或尿液中的浓度测 定)。如果需要的话，可以联合使用两种或两种以上的氧化酶抑制剂。
值得注意的是许多已知氧化酶抑制剂自身具有神经活性；例如，氟 西汀更多是以商标名PROZACTM广为所知。它由于增加体液中5-羟色胺 的水平而被广泛用作抗抑郁剂。因此，在试图自己摆脱形成习惯的麻醉 药中它作为(i)可增强和延长血液中DM的水平和(ii)作为提高和改善患者 在困难和尝试期的幸福感的抗抑郁药是非常有用的。
相似地，药物氟哌啶醇(其商标名HALDOLTM更为熟知)能够帮助镇 静和调节神经系统，正如它是抗运动障碍和抗精神病药物的事实所证实 的。这样，它可以作为双功能氧化酶抑制剂与DM结合用于将要经历麻 醉药脱瘾的奋斗的人中。
苯海拉明(较弱但明显的氧化酶抑制剂之一)也是潜在显著的，因 为它是抗胆碱能剂；这样，它对神经系统具有通常的镇静效果，并且它 是广泛使用的睡眠丸的活性成分。所以，它可以作为睡眠帮助剂和将使 用形成习惯麻醉药的患者最常见的早晨疼痛降到最低的药物，提供给在 睡觉前服用的好的抗氧化药物。
育亨宾是一种难以理解的药剂；它扩展瞳孔并抑制神经系统中的α- 胆碱能受体。由于α-胆碱能系统通常能够抑制神经元的发热，育亨宾能 够增加神经元的活性程度，包括涉及性兴奋和反应的神经活性。这样， 育亨宾已经被人(尽管这种用途没有被组织如美国FDA正式认识或批准) 和被牲畜饲养员和其他动物饲养员用作催欲药。所以，如果患者由于麻 醉药的依赖或成瘾使其婚姻关系忍受痛苦，或者如果患者似乎抑郁并报 告对性缺乏兴趣(这是麻醉药使用的常见副作用)，育亨宾可以提供潜在 有用的双功能剂来与DM结合试验。在至少一些患者中，它可以帮助患 者在与戒断麻醉药依赖的斗争过程中增加由满意的性关系所支持和促进 的快乐和幸福感。
给予DM和氧化酶抑制剂药物的优选方法是通过口服消化常规单位 剂型丸如胶囊或片剂。如果需要的话，可以使用口服给药的另外一种形 式如糖浆或其他液体、锭剂、糖锭等。
在一个优选方式中，患者在服用DM前大约30到45分钟服用氧化 酶抑制剂。在两种剂型间的延迟将给出氧化酶抑制剂药物在异奎胍羟化 酶降解任何DM前有效抑制该酶的时间。
在另外一个最常用的优选方式中，患者能够服用同时含有氧化酶抑 制剂的单一片、胶囊或其他单位制剂。如果需要的话，DM和/或氧化酶 抑制剂能够包含在微胶囊的形式中，这种微胶囊能够提供两种化合物中 的一种或两种的持续释放。
实施例
实施例1：1号患者
一名40岁全身条件良好的女性患者被她以前的医生转给本文发明者 Richard Smith教授。她在5年前开始服用麻醉药来治疗出现的不明原因 的外周神经的症状，并在她的手足出现严重的灼烧感。她已看过疼痛控 制和其他医学专家包括在La Jolla的Scripps研究所的专家，但他们给她 的最好疗法是给她麻醉镇痛药，硫酸吗啡和NEURONTINTM，其也用作 治疗神经疼痛的一种抗抽搐药。她也服用了两种抗抑郁药， WELLBUTRINTM和ELAVILTM来帮助她克服由(i)持续多年没有改进的严 重身体疾病和(ii)长期服用麻醉药的各种她所厌恶的副作用所引起的抑 郁。
因为她不满意她的治疗状况和她的药物治疗方案的副作用，她被转 给史密斯博士，一名加利弗尼亚La Jolla神经病研究中心的神经病专家， 进行全面的神经学评价。
史密斯博士给她做了全部身体和神经学检查，并没有发现以前医生 所没有观察到的其他值得注意的情况。但是，他认识到两件与患者疗程 相关的事情。首先，他已经公布了报告，其中表示在一些患者与吗啡一 起使用DM时，DM明显增强了吗啡的缓解疼痛的活性，使患者使用较 低剂量的吗啡就能够达到缓解疼痛的理想水平。第二，他从以前的研究 中也认识到将DM与奎宁共同给药能够增加大多数患者血液中DM的水 平。
所以，由于他不能推荐任何比她已经服用的麻醉药和抗抑郁药可能 提供更好结果的药物，他建议患者开始自己尝试DM，并以后可能用DM/ 奎尼丁组合。
在患者开始的DM试验期，史密斯教授没有开奎尼丁，因为他想在 没有任何奎尼丁潜在并发症时评价单用DM的作用。患者每天两次服用 含有30毫克DM的胶囊。
结果不明显。在三周后的随访检查中，患者报告她的症状没有变化。 尽管她已经微微减少她的抗抑郁药之一的剂量，将ELAVIL的夜晚剂量 从250mg减少到100mg，其他用法和吗啡和WELLBUTRIN的剂量保持 相同。她没有感到DM疗法在她生活上产生任何较大不同。
在随访检查后，史密斯教授开出了DM(30mg)和奎尼丁(75mg)组合 物，包装在单一胶囊中，要求她一天服用两次。
DM/奎尼丁结合疗法的结果是显著的，对患者产生较大作用。她开 始注意到比她已经曾经使用的任何药物疗法实际上更好地缓解了每日疼 痛。随着过程的继续，她决定逐渐戒断其他药物。她在尝试停止吗啡前 开始戒断抗抑郁药，并开始把试图取消的抗抑郁药丸分成小部分，开始 服用她估计是处方剂量的75％，然后连续服用分开片的更小部分。她用 了10天时间逐渐减少，然后终止各种药物，减少每日剂量，增大到她下 降成药物的“碎屑”。当她完全消除药物，她没有其他变化并在她开始取 消其他药物前一周继续稳定期。
在随后随访检查中，她说她戒断ELAVIL和WELLBUTRIN后开始 感到“快速”和有点颤动现象，但这些问题逐渐消失。在她完全戒断 NEURONTINTM后，她报告说她的意识变化和视力敏感度实质上达到了 较高水平；当她描述时，她感觉到她好象已经“恢复了一部分大脑”。
吗啡的戒断发生在其他药物之后几周，她报告这将更加困难。她试 图用抗抑郁剂的相同方式，通过将片分开并逐渐服用较小部分。当她把 剂量降至片剂的“碎屑”那天，和之后的一周中，她体验了一些戒断症 状，包括出汗、眩晕和腹泻。但是，这些症状在她脱离吗啡后大约一周 消失，并且她认识到这些短暂的问题是完全可以忍受的，并且值得的， 因为他们使她完全消除了她的吗啡依赖。
当在随访检查中可见，她报告她的疼痛用DM/奎尼丁组合物比当时 使用吗啡和抗抑郁药，或者其他早年她的外周神经病开始时以前处方所 开药物组合更好控制。更重要的是，她感觉到意识更警觉和有反应，更 能够进行和享受日常生活的正常活动。她报告她比服用吗啡和其他药物 前保持房屋的整洁，并且她与家人的关系已经大大改善。当写这篇文章 时，她还没有要求任何吗啡或其他麻醉药的处方。
在她的过渡期结束并不再服用任何吗啡时，她继续服用DM/奎尼丁 组合物。她报告尽管她已经感到脚部有些疼痛(特别是在早晨，她服用 DM/Q胶囊之前)，DM/Q比她曾经使用过任何药物提供了更好的疼痛缓 解。
实施例2：2号患者
在观察了上述患者的成功后，本文发明人为另外一名50岁的患者开 出相似的处方。她患有许多医学疾病，包括关节炎和过度的体重并在1996 年摔倒造成腿部和肩膀的严重擦伤。并没有逐渐改善，她的病情在恶化， 最后造成膝盖手术和脚部和腿部神经疼痛。直到1997年1月，她正在以 常用或相对大的剂量(如每天10片VICODIN)服用或最近服用许多麻 醉药、抗抑郁药和其他药物，包括但不限于丙氯拉嗪、吗啡、VICODIM、 LORIBID、NEURONTIN、VALIUM、劳拉西泮、LORTAB、NORCO、 PERCOCET和PERCOGESIC。这些药物严重损害了她的记忆和其他意识 功能，并且已经给她的行走或做任何其他正常活动带来严重问题。在1998 年，她被转入神经病研究中心。
在1998年秋天，患者开始DM/奎尼丁治疗，并且一段时间后她逐 渐好转。但是，在1999年1月，她经历了明显一系列压迫性骨折造成好 几根肋骨折断，没有明显的创伤原因。所造成的疼痛驱使她好几个月使 用大量麻醉药，到了史密斯教授推荐的地方，她在门诊的基础上进入了 药物康复计划，从而尝试消减她使用和依赖麻醉药。这时候，她的婚姻 处于严重的紧张状态，她到了终止和崩溃的边缘处于完全绝望的状态。
不进行药物康复计划，她决心重新控制她的生活，报着新生感觉的 目的重新开始DM/奎尼丁的计划。在史密斯教授讲述的上述用DM/奎尼 丁疗法完全终止全部抗抑郁药和吗啡的女性患者的支持和鼓励下，第二 名患者决心用相同方法，并开始自己摆脱抗抑郁药和麻醉药。
在大约3个月内，通过在一段时间逐渐减少一种药物的剂量并针对 最初疼痛缓解的需要依靠每天两个胶囊的剂量率的30/75mgDM/奎尼丁的 组合，她完全终止了全部抗抑郁药的使用和全部麻醉药的使用。她仅仅 服用的其他止痛药是ULTRAM(曲马多)每片50mg，一般一天两次， 但如果需要的话允许每天服用4片。ULTRAM是止痛药，但它不是阿片 制剂或类阿片，它并不被药剂师看作是麻醉药。
当1999年4月进行治疗方案时，她的体重也下降大约40磅，并开 始进行其他正常活动如去花园，这是以前她完全不可能的事。她极其满 意DM/奎尼丁疗法的效果，并相信她能够帮助她戒断麻醉药和有效重新 享受到良好的生活质量。
所以，已经显示和描述新的有用的方法，使用右美沙芬和氧化酶抑 制药物来帮助患者完全终止和戒断对形成习惯的麻醉药和/或抗抑郁药的 依赖或成瘾。尽管本发明已经为详细说明和描述参考某些具体实施方案， 但是对本领域技术人员应当清楚对详细描述的例子的各种改良、变化和 等同都是可能的。直接从本文所教导得出的任何变化并不脱离于本发明 的构思和范围中都是被本发明所覆盖的。