一种硼替佐米冻干粉针剂及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310383198.1 (22)申请日 2013.08.28 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104414982 A (43)申请公布日 2015.03.18 (73)专利权人 山东新时代药业有限公司 地址 273400 山东省临沂市费县北外环路1 号 (72)发明人 赵志全 郝贵周 邵杰 范锋 吴善霞 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 31/69(2006.01) A61K 38。

2、/05(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 102784114 A,2012.11.21, CN 103070835 A,2013.05.01, CN 103142509 A,2013.06.12, US 2012/0083457 A1,2012.04.05, 朱桢禄， 等.参麦冻干粉针的工艺实验研究 及质量考察. 中国中医急症 .1994,第3卷(第1 期),第35-38页. 陈怡， 等.注射用中药冻干粉研究进展. 中 国药师 .2003,第6卷(第11期),第743-745页. 审查员 吴泰宗 (54)发明名称 一种硼替佐米冻干粉针剂及其制备方。

3、法 (57)摘要 本发明提供了一种硼替佐米冻干粉针剂及 其制备方法， 所述的冻干粉针剂含硼替佐米和甘 露醇， 不含有机溶剂。 其制备方法如下： 硼替佐米 溶解在甲醇中， 加入甘露醇， 分散均匀， 干燥除去 甲醇， 得到硼替佐米甘露醇混合物； 将此混合物 加入注射用水中， 搅拌完全溶解， 氢氧化钠调节 药液pH至4.07.0； 配制好的溶液经0.22m微 孔滤膜过滤， 得滤液； 将滤液装入到注射剂瓶中， 冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂。 本 发明将甘露醇加入到硼替佐米的甲醇溶液中， 使 硼替佐米与甘露醇充分反应， 完全形成复合物， 大大提高了硼替佐米的溶解度， 缩短了配药时 。

4、间， 且产品复溶迅速。 权利要求书1页 说明书10页 CN 104414982 B 2018.06.22 CN 104414982 B 1.一种硼替佐米的冻干粉针剂， 其特征在于： 所述的冻干粉针剂含有硼替佐米和甘露 醇， 不含有机溶剂， 由如下方法制备： 硼替佐米溶解在甲醇中， 加入甘露醇， 分散均匀， 干燥除去甲醇， 得到硼替佐米甘露醇 混合物； 将此混合物加入注射用水中， 搅拌完全溶解， 氢氧化钠调节药液pH至4.07.0； 配 制好的溶液经0.22 m的微孔滤膜过滤， 得滤液； 将滤液装入到注射剂瓶中， 冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂。 2.根据权利要求1所述的冻干。

5、粉针剂， 其特征在于： 所述硼替佐米与甘露醇的质量比为 1： 530。 3.根据权利要求2所述的冻干粉针剂， 其特征在于： 所述硼替佐米与甘露醇的重量比为 1： 812。 4.根据权利要求1所述的冻干粉针剂， 其特征在于， 所述的冷冻干燥包括如下三个阶 段： 预冻阶段： 将搁板温度降至-50， 迅速放入制品， 待制品温度达-30后， 继续保温6小 时， 保持箱内真空度为7Pa； 一次干燥阶段： 保持箱内真空度为7Pa； 以0.10.15/min的升温速度将搁板温度缓 慢升至-6， 保温待制品冰晶完全消失后， 继续保温6-8小时； 二次干燥阶段： 以0.10.2/min的升温速度将搁板温度缓慢升。

6、至25， 保温2h， 再以 0.81/min的升温速度升温， 待制品温度达40后， 继续保温4小时。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104414982 B 2 一种硼替佐米冻干粉针剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体而言， 涉及一种硼替佐米冻干粉针剂及其制备方 法。 背景技术 0002 硼替佐米(Bortezomib， PS-341)， 商品名万珂(Velcade)， 是由美国Millennium制 药公司研发的新型抗肿瘤药物。 该药通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白 质的降解， 导致肿瘤细胞死亡。 大量研究发现， 硼替佐米对多种肿瘤， 尤。

7、其是血液肿瘤中的 多发性骨髓瘤、 套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤、 霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活 性。 0003 易文渊等在 蛋白酶体抑制剂逆转肿瘤多药耐药的研究进展 ( 国外医学药学分 册 ， 2007年4月， 第34卷第2期)中指出， 硼酸肽类包括硼替佐米(bortezomib， VelcadeTM， PS-341)、 dansyl-phenylalanyl-1eucyl-boronic acid(DFLB)等， 比醛肽类具有更强的蛋 白酶体抑制作用。 此类抑制剂作用可逆， 与活性位点结合与解离的速度均较慢， 在体内作用 时间长， 不易氧化失效， 代谢稳定。 此外， 硼酸肽类比醛肽类。

8、更具选择性， 是很弱的硫醇蛋白 酶抑制剂。 因此， 硼酸肽类是比较理想的蛋白酶体抑制剂。 其中， PS-341选择性高， 副作用 小， 是第一个应用于临床研究的蛋白酶体抑制剂。 0004 目前仅有注射用粉针上市， 规格为1mg和3.5mg， 由于硼替佐米水溶性差、 易于氧 化。 因此在药物制备过程中存在两大难点， 一是主药难溶； 二是容易氧化， 成品中氧化杂质 含量高。 现有制剂复溶后澄明度较差， 且随着放置时间增加杂质增加很快， 给用药带来一定 的安全隐患。 0005 CN102784114A采用将硼替佐米与多元醇类赋形剂混合研磨的方法， 使两者在研磨 过程中充分混合， 加入注射用水后形成均。

9、匀的混悬液， 搅拌十几分钟可以全部溶解， 避免了 加热、 超声等方法的使用， 可以有效避免药品杂质在配药过程中的增大。 同时为了增加稳定 性， 另外加入了抗氧剂。 但研磨增加了药物被污染的机会， 同时抗氧剂的加入给临床用药带 来安全性隐患。 0006 CN103212055A公开了一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法， 药物组合物中含 有硼替佐米、 叔丁醇、 氯化钠和赋形剂， 叔丁醇使硼替佐米快速地溶解， 从而快速和甘露醇 等多元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯， 解决了硼替佐米冻干粉针剂本身的稳定性 问题； 而药物活性成分氯化钠的添加， 则使其充分保证了体内正常的生理、 生化活动和功 能。。

10、 加入了叔丁醇， 且有微量残留， 会给患者带来安全隐患。 0007 CN103070835A公开了一种硼替佐米的冻干组合物， 以及这种冻干组合物的制备方 法， 利用添加有甘露醇、 叔丁醇的混合溶剂， 显著增加了硼替佐米的溶解速率， 同时通过物 料的添加顺序可以进一步提高硼替佐米的溶解速率。 但同样含有有机溶剂残留， 且配药时 首先对叔丁醇进行了加热， 并制成了水溶液， 水加入过早不利于硼替佐米的溶解。 0008 CN103142509A提供一种硼替佐米药物组合物， 所述药物组合物包含质量比为1:2 说 明 书 1/10 页 3 CN 104414982 B 3 100的硼替佐米和氨基酸。 本发。

11、明可有效提高硼替佐米溶解度。 但氨基酸本身具有药效， 同样给患者用药带来隐患。 0009 CN201080004118.1发明中采用硼替佐米和氨基丁三醇制成冻干剂， 其中氨基丁三 醇支撑剂， 同时具有一定助溶作用， 经试验证明溶解效果较好。 但是采用氨基丁三醇作为助 溶剂存在以下缺点： 首先， 氨基丁三醇本身为碱性， 需要再次用酸调节至人体可接受的PH范 围， 硼替佐米在水溶液中， 在酸、 碱条件下易发生降解使有关物增高； 其次， 进行调节时如果 发生超出PH值7.68.4范围时则会有硼替佐米析出， 且此析出是不可逆的。 0010 WO2010114982公开了一种冻干制剂包括硼替佐米或药学上。

12、可接受的盐或酯、 包合 物、 至少一种调理剂和表面活性剂。 该发明是通过加入包合物和表面活性剂来增加药物溶 解性的， 对于提高药物溶解度起到一定效果， 但是加入了大量辅料， 大大增加了复溶液体 量， 引起输注不便， 另外表面活性剂具有一定毒性和刺激性。 0011 硼替佐米可以与多元醇类如甘露醇、 葡萄糖、 聚乙二醇等形成硼酸酯， 但将硼替佐 米加入到多元醇溶液中并不能快速反应， 需要使用加热、 超声等方法加快其反应， 而加热会 导致硼替佐米降解， 杂质增多， 超声时间过长也会出现同样的问题。 而且由于硼替佐米本身 溶解度较小， 仅为3mg/mL左右， 在水中溶解需要较长时间。 在生产过程中为了。

13、使硼替佐米较 快溶解， 通常也采用加热、 超声等方法， 然而这些方法都会导致杂质增加， 影响药物稳定性。 0012 现有技术中， 均未能从根本上解决药物复溶困难的问题， 即使在灌装前溶解度良 好， 但复溶需要较长时间， 给临床应用带来不便。 发明内容 0013 针对现有技术的不足， 本发明第一个目的是提供一种不含抗氧剂， 不含有机溶剂， 复溶迅速， 稳定性好的硼替佐米冻干粉针剂。 0014 本发明第二个目的是提供一种硼替佐米冻干粉针剂的制备方法。 0015 具体而言， 本发明是通过如下技术方案实现的： 0016 一种硼替佐米的冻干粉针剂， 含有硼替佐米、 甘露醇。 0017 优选地， 所述硼替。

14、佐米、 甘露醇的质量比为1： 530。 0018 进一步优选地， 所述硼替佐米与甘露醇的重量比为1： 812。 0019 所述硼替佐米冻干粉针剂可以按照如下方法制备： 0020 硼替佐米溶解在甲醇中， 加入甘露醇， 分散均匀， 干燥除去甲醇， 得到硼替佐米甘 露醇混合物； 将此混合物加入注射用水中， 搅拌完全溶解， 氢氧化钠调节药液pH至4.0 7.0； 配制好的溶液经0.22 m的微孔滤膜过滤， 得滤液； 将滤液装入到注射剂瓶中， 冷冻干 燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂。 具体冻干工艺包括如下三个阶段： 0021 预冻阶段： 将搁板温度降至-50， 迅速放入制品， 待制品温度达。

15、-30后， 继续保 温6小时， 保持箱内真空度为7Pa； 0022 一次干燥阶段： 保持箱内真空度为7Pa； 以0.10.15/min的升温速度将搁板温 度缓慢升至-6， 保温待制品冰晶完全消失后， 继续保温6-8小时； 0023 二次干燥阶段： 以0.10.2/min的升温速度将搁板温度缓慢升至25， 保温2h， 再以0.81/min的升温速度升温， 待制品温度达40后， 继续保温4小时。 0024 与现有技术相比， 本发明具有以下技术效果： 说 明 书 2/10 页 4 CN 104414982 B 4 0025 1） 、 本发明制备工艺简单， 药物溶解及冻干后复溶迅速， 产品质量稳定。 。

16、0026 2） 、 本发明中， 发明人创造性的将甘露醇加入到硼替佐米的甲醇溶液中， 使硼替佐 米与甘露醇充分反应， 完全形成硼酸酯复合物， 大大提高了硼替佐米的溶解度， 明显缩短了 配药时间， 简化了生产过程， 降低了杂质产生。 具体实施例 0027 以下实施例进一步描述本发明的有益效果， 实施例仅用于例证的目的， 不限制本 发明的范围， 同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在 本发明范围之内。 0028 实施例1 0029 0030 制备方法： 0031 按上述处方量称取3.5g硼替佐米溶解在甲醇中， 加入28g甘露醇， 分散均匀， 40 干燥除去甲醇， 得到硼替。

17、佐米甘露醇混合物； 将此混合物加入注射用水中， 搅拌完全溶解， 氢氧化钠调节药液pH至4.07.0； 配制好的溶液经0.22 m的微孔滤膜进行二次终端过滤除 菌， 得滤液； 将滤液装入到注射剂瓶中， 低温冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂； 0032 所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段： 0033 预冻阶段： 将搁板温度降至-50， 迅速放入制品， 待制品温度达-30后， 继续保 温6小时， 保持箱内真空度为7Pa； 一次干燥阶段： 保持箱内真空度为7Pa； 以0.15/min的升 温速度将搁板温度缓慢升至-6， 保温待制品冰晶完全消失后， 继续保温8小时； 二次干燥 阶段： 。

18、以0.2/min的升温速度将搁板温度缓慢升至25， 保温2h， 再以1/min的升温速度 升温， 待制品温度达40后， 继续保温4小时。 0034 实施例2 0035 0036 制备方法： 0037 按上述处方量称取3.5g硼替佐米溶解在甲醇中， 加入42g甘露醇， 分散均匀， 40 干燥除去甲醇， 得到硼替佐米甘露醇混合物； 将此混合物加入注射用水中， 搅拌完全溶解， 氢氧化钠调节药液pH至4.07.0； 配制好的溶液经0.22 m的微孔滤膜进行二次终端过滤除 说 明 书 3/10 页 5 CN 104414982 B 5 菌， 得滤液； 将滤液装入到注射剂瓶中， 低温冷冻干燥， 压塞， 轧。

19、盖， 包装， 得到冻干粉针剂； 0038 所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段： 0039 预冻阶段： 将搁板温度降至-50， 迅速放入制品， 待制品温度达-30后， 继续保 温6小时， 保持箱内真空度为7Pa； 0040 一次干燥阶段： 保持箱内真空度为7Pa； 以0.1/min的升温速度将搁板温度缓慢 升至-6， 保温待制品冰晶完全消失后， 继续保温6小时； 0041 二次干燥阶段： 以0.1/min的升温速度将搁板温度缓慢升至25， 保温2h， 再以 0.8/min的升温速度升温， 待制品温度达40后， 继续保温4小时。 0042 实施例3 0043 0044 制备方法： 0045 按上述。

20、处方量称取1g硼替佐米溶解在甲醇中， 加入30g甘露醇， 分散均匀， 35干 燥除去甲醇， 得到硼替佐米甘露醇混合物； 将此混合物加入注射用水中， 搅拌完全溶解， 氢 氧化钠调节药液pH至4.07.0； 配制好的溶液经0.22 m的微孔滤膜进行二次终端过滤除 菌， 得滤液； 将滤液装入到注射剂瓶中， 低温冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂； 0046 所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段： 0047 预冻阶段： 将搁板温度降至-50， 迅速放入制品， 待制品温度达-30后， 继续保 温6小时， 保持箱内真空度为7Pa； 0048 一次干燥阶段： 保持箱内真空度为7Pa； 以0.1。

21、/min的升温速度将搁板温度缓慢 升至-6， 保温待制品冰晶完全消失后， 继续保温7小时； 0049 二次干燥阶段： 以0.1/min的升温速度将搁板温度缓慢升至25， 保温2h， 再以 0.8/min的升温速度升温， 待制品温度达40后， 继续保温4小时。 0050 实施例4 0051 0052 0053 制备方法： 0054 按上述处方量称取3.5g硼替佐米溶解在甲醇中， 加入17.5g甘露醇， 分散均匀， 40 干燥除去甲醇， 得到硼替佐米甘露醇混合物； 将此混合物加入注射用水中， 搅拌完全溶 解， 氢氧化钠调节药液pH至4.07.0； 配制好的溶液经0.22 m的微孔滤膜进行二次终端过。

22、 滤除菌， 得滤液； 将滤液装入到注射剂瓶中， 低温冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针 说 明 书 4/10 页 6 CN 104414982 B 6 剂； 0055 所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段： 0056 预冻阶段： 将搁板温度降至-50， 迅速放入制品， 待制品温度达-30后， 继续保 温6小时， 保持箱内真空度为7Pa； 0057 一次干燥阶段： 保持箱内真空度为7Pa； 以0.1/min的升温速度将搁板温度缓慢 升至-6， 保温待制品冰晶完全消失后， 继续保温7小时； 0058 二次干燥阶段： 以0.1/min的升温速度将搁板温度缓慢升至25， 保温2h， 再以 。

23、0.8/min的升温速度升温， 待制品温度达40后， 继续保温4小时。 0059 实施例5 0060 0061 制备方法： 0062 按上述处方量称取3.5g硼替佐米溶解在甲醇中， 加入42g甘露醇， 分散均匀， 40 干燥除去甲醇， 得到硼替佐米甘露醇混合物； 将此混合物加入注射用水中， 搅拌完全溶解， 氢氧化钠调节药液pH至4.07.0； 配制好的溶液经0.22 m的微孔滤膜进行二次终端过滤除 菌， 得滤液； 将滤液装入到注射剂瓶中， 低温冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂； 0063 所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段： 0064 预冻阶段： 将搁板温度降至-50， 迅速。

24、放入制品， 待制品温度达-30后， 继续保 温6小时， 保持箱内真空度为7Pa； 0065 一次干燥阶段： 保持箱内真空度为7Pa； 以0.5/min的升温速度将搁板温度缓慢 升至-6， 保温待制品冰晶完全消失后， 继续保温6-8小时； 0066 二次干燥阶段： 以0.4/min的升温速度将搁板温度缓慢升至25， 保温2h， 再以 0.7/min的升温速度升温， 待制品温度达40后， 继续保温4小时。 0067 对比实施例1 0068 0069 制备方法： 0070 将3.5g硼替佐米， 加入42g甘露醇， 加入注射用水中， 搅拌完全溶解， 氢氧化钠调节 药液pH至4.07.0； 配制好的溶液。

25、经0.22 m的微孔滤膜进行二次终端过滤除菌， 得滤液； 将 滤液装入到注射剂瓶中， 低温冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂； 0071 所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段： 0072 预冻阶段： 将搁板温度降至-50， 迅速放入制品， 待制品温度达-30后， 继续保 说 明 书 5/10 页 7 CN 104414982 B 7 温5小时， 保持箱内真空度为8Pa； 一次干燥阶段： 保持箱内真空度为6Pa； 以0.5/min的升 温速度将搁板温度缓慢升至-5， 保温待制品冰晶完全消失后， 继续保温4小时； 二次干燥 阶段： 以0.5/min的升温速度将搁板温度缓慢升至18， 。

26、保温2h， 再以1/min的升温速度 升温， 待制品温度达37后， 继续保温4小时。 0073 对比实施例2 0074 0075 制备方法： 0076 按上述处方量称取3.5g硼替佐米溶解在甲醇中， 加入42g甘露醇， 分散均匀； 将此 混合物加入注射用水中， 搅拌完全溶解， 氢氧化钠调节药液pH至4.07.0； 配制好的溶液经 0.22 m的微孔滤膜进行二次终端过滤除菌， 得滤液； 将滤液装入到注射剂瓶中， 低温冷冻干 燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂； 0077 所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段： 0078 预冻阶段： 将搁板温度降至-50， 迅速放入制品， 待制品温度达-3。

27、0后， 继续保 温5小时， 保持箱内真空度为8Pa； 一次干燥阶段： 保持箱内真空度为6Pa； 以0.5/min的升 温速度将搁板温度缓慢升至-5， 保温待制品冰晶完全消失后， 继续保温4小时； 二次干燥 阶段： 以0.5/min的升温速度将搁板温度缓慢升至18， 保温2h， 再以1/min的升温速度 升温， 待制品温度达37后， 继续保温4小时。 0079 对比实施例3 0080 0081 制备方法： 0082 按上述处方量称取3.5g硼替佐米溶解在甲醇中， 加入42g乳糖， 分散均匀， 40干 燥除去甲醇， 得到硼替佐米甘露醇混合物； 将此混合物加入注射用水中， 搅拌完全溶解， 氢 氧化钠。

28、调节药液pH至4.07.0； 配制好的溶液经0.22 m的微孔滤膜进行二次终端过滤除 菌， 得滤液； 将滤液装入到注射剂瓶中， 低温冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂； 0083 所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段： 0084 预冻阶段： 将搁板温度降至-50， 迅速放入制品， 待制品温度达-30后， 继续保 温5小时， 保持箱内真空度为8Pa； 一次干燥阶段： 保持箱内真空度为6Pa； 以0.5/min的升 温速度将搁板温度缓慢升至-5， 保温待制品冰晶完全消失后， 继续保温4小时； 二次干燥 说 明 书 6/10 页 8 CN 104414982 B 8 阶段： 以0.5/。

29、min的升温速度将搁板温度缓慢升至18， 保温2h， 再以1/min的升温速度 升温， 待制品温度达37后， 继续保温4小时。 0085 对比实施例4 0086 0087 0088 制备方法： 0089 称取甲醇50ml， 补加注射用水至配液总体积的90%， 混合均匀， 充氮保护1小时； 称 取甘露醇， 加入混合溶液中， 搅拌至甘露醇完全溶解， 得辅料溶液； 称取硼替佐米加入辅料 溶液中， 搅拌至完全溶解， 补充注射用水至配液总体积， 得到制剂中间体溶液， 配置过程全 程充氮保护； 制剂中间体溶液检测合格后， 过滤， 按照2ml体积进行灌装， 送入冻干机冻干， 获得冻干成品。 0090 冻干方。

30、法： 制品进箱后， 降温至约-47预冻， 保持该温度3小时； 开冷阱， 开真空； 7 小时升温至约-25， 然后保持12小时； 1小时升温至约-20， 然后保持8小时； 3分钟升温至 30， 然后保持10小时； 充氮压塞。 0091 对比实施例5 0092 0093 制备工艺： 0094 将叔丁醇加热至40， 使其融化为液态， 称取40g叔丁醇， 补加注射用水至配液总 体积的90%， 混合均匀， 充氮保护1小时； 称取1750mg的甘露醇， 加入混合溶液中， 在40条件 下， 搅拌至甘露醇完全溶解， 得辅料溶液； 称取175mg硼替佐米加入辅料溶液中， 在40下， 搅拌至完全溶解， 补充注射用。

31、水至配液总体积， 得到制剂中间体溶液， 配置过程全程充氮保 护； 制剂中间体溶液检测合格后， 过滤， 按照2ml体积进行灌装， 送入冻干机冻干， 获得冻干 成品。 0095 冻干方法： 制品进箱后， 降温至约-47预冻， 保持该温度3小时； 开冷阱， 开真空； 7 小时升温至约-25， 然后保持12小时； 1小时升温至约-20， 然后保持8小时； 3分钟升温至 30， 然后保持10小时； 充氮压塞。 0096 对比实施例6 说 明 书 7/10 页 9 CN 104414982 B 9 0097 0098 制备方法： 0099 1） 按上述处方量称取3.5g硼替佐米、 1.75g叔丁醇、 35。

32、g甘露醇和3.5g氯化钠； 0100 2） 在配液罐中加入处方量的硼替佐米， 再加入处方量的叔丁醇， 密闭容器， 得到混 悬液， 将混悬液加热至45保持5min使药物完全溶解， 得到溶液； 0101 3） 向步骤2） 的溶液中加入80%的注射用水， 搅拌， 再加入处方量的甘露醇和氯化 钠， 所得混合物搅拌完全溶解， 冷却至室温； 再加入20%处方量的注射用水， 搅拌至充分均 匀； 0102 4） 配制好的溶液经0.22 m的微孔滤膜进行二次终端过滤除菌， 得滤液； 0103 5） 将滤液装入到注射剂瓶中， 低温冷冻干燥， 充氮气， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干 粉针剂； 所述的低温冷冻干燥。

33、包括如下三个阶段： 0104 预冻阶段： 将搁板温度降至-50， 迅速放入制品， 待制品温度达-35后， 继续保 温4小时， 保持箱内真空度为10Pa； 0105 一次干燥阶段： 保持箱内真空度为6Pa； 以0.25/min的升温速度将搁板温度缓慢 升至-3， 保温待制品冰晶完全消失后， 继续保温4小时； 0106 二次干燥阶段： 以0.35/min的升温速度将搁板温度缓慢升至18， 保温0.5h， 再 以0.7/min的升温速度升温， 待制品温度达37后， 继续保温4小时。 0107 验证实施例 0108 1.主药溶解时间： 制药工艺过程中主药硼替佐米的溶解时间。 0109 2.产品复溶速度。

34、 0110 取冻干后样品， 加6mL注射用水振摇至全溶， 同时用秒表计时， 记录溶解时间， 结果 见表1。 0111 3.不溶性微粒采用光阻法测定 0112 样品测定。 每批样品取10瓶， 每瓶加无粒子水5mL， 轻摇使之溶解后一并转至测液 杯中测定。 每次取样5mL， 分别测量3次， 记录10 m和25 m的不溶性微粒数， 见表1。 0113 4.溶液澄清度检查 0114 按照 中国药典（2010年版附录IX B） 方法检查样品， 结果见表1。 0115 5.有关物质测定结果， 见表2 0116 表1加速考察6个月前后结果， 加速条件： 40， 75%RH 说 明 书 8/10 页 10 C。

35、N 104414982 B 10 0117 0118 本发明实施例15， 在配药前已经形成硼酸酯， 故溶解速度快， 不溶性微粒基本为 0； 对比实施例1， 不加甲醇， 药物溶解速度慢， 复溶时间长； 对比实施例2， 甲醇在冻干过程中 除去， 故溶解时间可以， 但复溶时效果差， 溶解慢； 对比实施例3， 乳糖代替甘露醇， 溶解速度 慢， 复溶慢， 可能是乳糖对硼替佐米增溶效果差有关； 对比实施例4， 加主药之前加入水， 可 能影响溶解时间； 对比实施例5， 甘露醇和硼替佐米在配置过程中缓慢形成硼酸酯， 故溶解 速度慢， 复溶慢； 对比实施例6， 因配药时加热， 故溶解时间较快， 但配药时加热可能。

36、造成药 物不稳定。 0119 对比实施例16中不溶性微粒较多， 溶液澄清度加速后不合格， 应该是药物复溶 困难所致。 0120 表2加速考察6个月前后有关物质测定结果 0121 实施例0天总杂结果 （%）加速6个月后总杂结果 （%） 实施例10.110.23 实施例20.130.25 实施例30.120.22 实施例40.140.27 实施例50.160.28 对比实施例10.240.68 对比实施例20.250.69 说 明 书 9/10 页 11 CN 104414982 B 11 对比实施例30.260.72 对比实施例40.200.44 对比实施例50.240.51 对比实施例60.4。

37、10.82 0122 从表2中可知， 本发明实施例15加速前后， 有关物质基本不变； 对比实施例1、 2， 有关物质增加明显， 可能是因为原料未与甘露醇充分结合有关； 对比实施例3， 杂质增加明 显， 可能是因为乳糖不如甘露醇与硼替佐米结合牢固有关； 对比实施例4， 使用本发明处方 改变了制备工艺， 可能加主药之前加入了水， 且甲醇未提前除去， 影响了溶解性， 杂质有所 增加； 对比实施例5， 杂质增加明显， 可能是因为甘露醇加入时间晚， 配置过程中硼替佐米已 经降解有关； 对比实施例6， 0天杂质已较大， 可能是因为在溶解硼替佐米原料时加热， 造成 了药物降解。 说 明 书 10/10 页 12 CN 104414982 B 12 。