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1、(10)申请公布号 CN 102558222 A (43)申请公布日 2012.07.11 CN 102558222 A *CN102558222A* (21)申请号 201110444832.9 (22)申请日 2011.12.26 C07F 7/30(2006.01) A61K 31/28(2006.01) A61P 39/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) (71)申请人 暨南大学 地址 510632 广东省广州市天河区黄埔大道 西 601 号 (72)发明人 杨培慧 姚述光 蔡继。
2、业 (74)专利代理机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 代理人 陈卫 (54) 发明名称 一种白藜芦醇倍半氧锗化合物及其制备方法 和应用 (57) 摘要 本发明公开一种白藜芦醇倍半氧锗化合物及 其制备方法和应用。所述白藜芦醇倍半氧锗化合 物由如下方法制备得到 ： 通过锗仿与具有白藜芦 醇结构的原料中的双键进行加成反应， 然后将加 成后的产物进行水解， 得到所述白藜芦醇倍半氧 锗化合物 ； 所述具有白藜芦醇结构的原料为白藜 芦醇或其衍生物。所述白藜芦醇倍半氧锗化合物 具有活性较高的 Ge-O 键， 从而提高白藜芦醇的活 性， 经实验证实， 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物 具有比白藜芦醇。
3、更高的活性， 在制备抗氧化、 抗肿 瘤、 抗菌或免疫调节的药物中具有良好应用前景。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种白藜芦醇倍半氧锗化合物， 其特征在于， 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物由如下 方法制备得到 ： 通过锗仿与具有白藜芦醇结构的原料中的双键进行加成反应， 然后将加成后的产物进 行水解， 得到所述白藜芦醇倍半氧锗化合物 ； 所述具有白藜芦醇结构的原料为白藜芦醇或其衍生物。 2. 如权利要求 1 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物， 其特征在于， 当。
4、所述具有白藜芦醇结 构的原料为反式白藜芦醇时， 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物具有如式 (I) 所示 ： 3. 权利要求 2 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： (1)锗仿的制备 ： 将GeO2、 次磷酸纳或次磷酸、 浓盐酸和蒸馏水加入圆底烧瓶中， 加热回 流得到无色透明溶液， 冷却后加入丙酮， 滤去不溶物， 得到锗仿溶液 ； (2) 加成 ： 将反式白藜芦醇溶液滴加到步骤 (1) 所得锗仿溶液中， 加热回流， 过滤， 收集 滤液并蒸干， 得到固体 ； (3) 水解 ： 将步骤 (2) 所得固体用乙醇溶解， 加入蒸馏水搅拌至水解完全， 收集沉淀 ； (4) 对步。
5、骤 (3) 所得沉淀采用甲醇与水的混合溶液进行重结晶， 真空干燥， 得到所述白 藜芦醇倍半氧锗化合物。 4. 如权利要求 3 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法， 其特征在于， 步骤 (1) 中， 所述 GeO2、 次磷酸纳或次磷酸、 浓盐酸的摩尔比为 0.5 2 0.5 3.5 4 20。 5. 如权利要求 3 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法， 其特征在于， 步骤 (2) 中， 反式白藜芦醇与锗仿的摩尔比为 1 1 1 3。 6.如权利要求3所述白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)所述 固体为红色固体。 7. 权利要求 1 或 2 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在。
6、制备抗氧化药物中的应用。 8. 权利要求 1 或 2 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 9. 权利要求 1 或 2 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备抗菌药物中的应用。 10. 权利要求 1 或 2 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备免疫调节药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102558222 A 2 1/4 页 3 一种白藜芦醇倍半氧锗化合物及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明属于天然药化、 药物合成和药理学技术领域， 具体涉及一种白藜芦醇倍半 氧锗化合物及其制备方法和应用。 背景技术 0002 近年来， 将金属离子引入到中药有机成分中使其产生协同作用的研究。
7、引起了许多 学者的关注。金属离子的引入可以提升配体原有的活性或产生配体所不具有的活性， 这为 新药的研发提供了一条新的途径。 0003 锗是一种毒副作用较小且对人体有益的微量金属元素。 锗是许多名贵中草药的成 分之一， 锗的协同作用被认为是这些名贵药材发挥药理作用的重要组成。含锗的化合物具 有广泛的生理活性， 包括抗肿瘤、 抗菌、 免疫调节等。相比无机锗， 有机锗具有毒性小、 活性 高的优点。 因此， 寻找活性更高、 毒性更低的有机锗化合物就成为目前锗化合物研究的主要 方向之一。 0004 多酚类化合物是一类具有多个酚羟基的天然化合物， 其广泛存在于各种水果、 蔬 菜、 茶叶中， 具有抗肿瘤、。
8、 抗氧化、 抗菌及免疫调节等活性。随着生活水平的提高， 人们对生 活的质量提出越来越高的要求， 具有较强抗氧化活性的多酚类化合物， 受到人们的广泛关 注。 白藜芦醇是从植物中提取出来的一种天然多酚类化合物， 富含于葡萄、 红酒和桑科植物 中。可分为顺式白藜芦醇和反式白藜芦醇， 其中， 反式白藜芦醇具有很强的氧化、 抗肿瘤活 性， 并且反式白藜芦醇的活性较顺式要高， 因此， 反式白藜芦醇逐渐成为人们关注的热点。 自由基是对人体有害的一类分子。过量的自由基可使 DNA、 蛋白质等受到氧化损伤， 同时可 引起基因突变， 从而使生物体产生诸如癌症、 - 地中海贫血症、 亨廷顿氏舞蹈症等一系列 严重的疾。
9、病。具有较强抗氧化活性的药物可用于上述病症的预防或治疗。因此， 开发具有 更强抗氧化活性药物成为目前的研究热点之一。 目前还未见白藜芦醇倍半氧锗化合物的制 备的报道。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种白藜芦醇倍半氧锗化合物， 所述白藜芦醇倍半氧锗化 合物具有比白藜芦醇更高的活性， 可应用于抗氧化、 抗肿瘤、 抗菌或免疫调节药物的制备。 0006 本发明的另一目的在于提供所述白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法。 0007 本发明的另一目的在于提供所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在医药领域中的应用。 0008 本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现 ： 0009 一种白藜芦醇倍半氧锗化合物，。
10、 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物由如下方法制备得 到 ： 0010 通过锗仿与具有白藜芦醇结构的原料中的双键进行加成反应， 然后将加成后的产 物进行水解， 得到所述白藜芦醇倍半氧锗化合物 ； 0011 所述具有白藜芦醇结构的原料为白藜芦醇或其衍生物。 说 明 书 CN 102558222 A 3 2/4 页 4 0012 白藜芦醇 (Resveratrol)， 又称芪三酚， 是植物体内一种天然的二苯乙烯类多酚物 质， 具有顺式和反式两种构象， 天然中以反式形式存在， 一般来说反式异构体的生理活性强 于顺式异构体。 0013 在自然条件下， 白藜芦醇还有以糖苷形式存在， 本发明所述白藜芦醇衍生物包括。
11、 这种白藜芦醇糖苷及其它类型的衍生物。 0014 作为一种优选方案， 当所述具有白藜芦醇结构的原料为反式白藜芦醇时， 所述白 藜芦醇倍半氧锗化合物具有如式 (I) 所示 ： 0015 0016 所述具有式 (I) 结构的白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法， 包括如下步骤 ： 0017 (1)锗仿的制备 ： 将GeO2、 次磷酸纳或次磷酸、 浓盐酸和蒸馏水加入圆底烧瓶中， 加 热回流得到无色透明溶液， 冷却后加入丙酮， 滤去不溶物， 得到锗仿溶液 ； 0018 (2) 加成 ： 将反式白藜芦醇溶液滴加到步骤 (1) 所得锗仿溶液中， 加热回流， 过滤， 收集滤液并蒸干， 得到固体 ； 0019 (。
12、3) 水解 ： 将步骤 (2) 所得固体用乙醇溶解， 加入蒸馏水搅拌至水解完全， 收集沉 淀 ； 0020 (4) 对步骤 (3) 所得沉淀采用甲醇与水的混合溶液进行重结晶， 真空干燥， 得到所 述白藜芦醇倍半氧锗化合物。 0021 其它白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备可以参考上述步骤。 0022 其反应原理如下 ： 0023 0024 将锗仿对白藜芦醇结构中的双键进行加成， 将锗引入到白藜芦醇的结构中， 然后 应用水解反应， 将结构中有较大毒副作用的 Ge-Cl 键转换成具有较高活性的 Ge-O 键， 从而 说 明 书 CN 102558222 A 4 3/4 页 5 提高白藜芦醇的原有活性 ；。
13、 同时 Ge-O 键的引入提升了白藜芦醇在乙醇等溶剂中的溶解度。 0025 作为一种优选方案， 步骤(1)中， 所述GeO2、 次磷酸纳或次磷酸、 浓盐酸的摩尔比优 选为 0.5 2 0.5 3.5 4 20。 0026 本发明所指的浓盐酸是 HCl 质量分数在 37以上的盐酸水溶液。 0027 作为一种优选方案， 步骤 (1) 中， 所述加热回流的时间优选为 1 4 小时。 0028 作为一种优选方案， 步骤 (2) 中， 反式白藜芦醇与锗仿的摩尔比优选为 1 1 1 3。 0029 作为一种优选方案， 步骤(2)中， 所述加热回流的温度优选为5090， 加热回流 优选为 6 48 小时。 。
14、0030 步骤 (2) 中， 所述固体为红色固体。 0031 作为一种优选方案， 步骤 (3) 中， 所述搅拌的时间优选为 1 4 小时。 0032 步骤 (4) 的产率维持在 30 70。 0033 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备抗氧化药物中的应用。 0034 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 0035 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备抗菌药物中的应用。 0036 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物在制备免疫调节药物中的应用。 0037 与现有技术相比， 本发明具有如下有益效果 ： 0038 本发明所述白藜芦醇倍半氧锗化合物具有活性较高的 Ge-O 键， 从而提高白藜芦 醇的活。
15、性， 经实验证实， 所述白藜芦醇倍半氧锗化合物具有比白藜芦醇更高的活性， 在制备 抗氧化、 抗肿瘤、 抗菌或免疫调节的药物中具有良好应用前景。 具体实施方式 0039 以下结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明， 但具体实施例并不对本发明 作任何限定。 0040 实施例 1 白藜芦醇倍半氧锗化合物的制备方法及其应用 0041 (1) 锗仿 (HGeCl3) 的制备 ： 将 GeO2 0.16g、 次磷酸钠 0.15g、 浓盐酸 3mL 加到 50mL 圆底烧瓶中， 加热回流1h得无色透明溶液。 冷却后加入少量丙酮， 滤掉不溶物， 得HGeCl3溶 液。 0042 (2) 加成 ： 取 0.3。
16、g 白藜芦醇， 用少量丙酮溶解， 然后滴加到 HGeCl3溶液中， 60加 热回流 6h， 然后过滤， 滤液用减压蒸馏蒸干， 得红色固体。 0043 (3) 水解 ： 将红色固体用少量乙醇溶解， 然后加适量蒸馏水搅拌 1h， 收集沉淀。 0044 (4) 对所得沉淀用甲醇与水的混合溶液重结晶， 真空干燥后得粉状固体， 产率为 39.4。 0045 本实施例的结构表征 ： (1) 熔点 ： 大于 300； (2) 紫外光谱 ： max 280nm ； (3) 红外 光谱 (KBr 压片法 ) ： 3419s(O-H)， 1612s、 1511s(C C)， 1338m、 1148s(C-O)， 。
17、837s(Ge-O)， 523m(Ge-C) ； (4)1HNMR(500MHZ， DMSO-d6)， 8.99(br s， 2H， H3， H5)， 8.90(br s， 1H， H4 )， 6.59-6.63(m， 4H， H2， H3， H5， H6 )， 6.00(s， 1H， H2)， 5.98(s， 1H， H6)， 5.95(s， 1H， H4)， 2.90-2.96(m， 3H， -O2GeCHCH2-) ； (5)ESI-MS 正离子模式 ： m/z 707M+CH3OH+Na+； (6) 热重分析结果表明， 该分子结构中不存在溶剂分子 ； (7) 元素分析 (C14H13O。
18、3Ge2O3： 理论值 ： 说 明 书 CN 102558222 A 5 4/4 页 6 C51.60， H 3.99 ； 实测值 ： C 52.09， H 3.79。 0046 产品的抗氧化活性研究 ： 以白藜芦醇作为对照， 利用 Fenton 体系、 DPPH 法来评价 所合成的化合物对自由基的清除能力。实验结果表明， 白藜芦醇倍半氧锗化合物对羟自由 基的清除能力有所提高， 其 EC50值 ( 清除 50自由基的浓度 ) 为 2.61ug/mL， 而白藜芦醇的 EC50值为3.66ug/mL ； 同时， 白藜芦醇倍半氧锗化合物对DPPH自由基的清除能力得到了较大 的提高， 其 EC50较白。
19、藜芦醇的 11.57ug/mL 下降至 6.63ug/mL。这些结果表明， 白藜芦醇倍 半氧锗化合物具有更强的抗氧化活性。 0047 产品的抗肿瘤活性研究 ： 以白藜芦醇作为对照， 采用 CCK8 法测定所合成的化合物 对 Hela 细胞株的生长抑制作用。实验结果表明， 在浓度为 25ug/mL 时对 Hela 细胞的抑制 率较白藜芦醇提高了 12.23。 0048 实施例 2 0049 (1) 锗仿 (HGeCl3) 的制备 ： 将 GeO2 0.31g、 次磷酸钠 0.30g、 浓盐酸 5mL 加到 50mL 圆底烧瓶中， 加热回流4h得无色透明溶液。 冷却后加入少量丙酮， 滤掉不溶物， 。
20、得HGeCl3溶 液。 0050 (2) 加成 ： 取 0.5g 白藜芦醇， 用少量丙酮溶解， 然后滴加到 HGeCl3溶液中， 80加 热回流 24h， 然后过滤， 滤液用减压蒸馏蒸干， 得红色固体。 0051 (3) 水解 ： 将红色固体用少量乙醇溶解， 然后加适量蒸馏水搅拌 4h， 收集沉淀。 0052 (4) 对所得沉淀用甲醇与水的混合溶液重结晶， 真空干燥后得粉状固体， 产率为 68.7。 0053 本实施例所得化合物的表征及应用结果与实施例 1 的相同。 0054 上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 102558222 A 6 。