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1、(10)申请公布号 CN 103432184 A (43)申请公布日 2013.12.11 CN 103432184 A *CN103432184A* (21)申请号 201310419074.4 (22)申请日 2013.09.16 A61K 36/28(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A23L 1/30(2006.01) A23G 3/48(2006.01) A61K 131/00(2006.01) (71)申请人 延边大学 地址 133000 吉林省延边朝鲜族自治州延吉 市公园路 977 号延边大学药学院 (72)发明人 朴莲荀 南极星 朴虎男 (74)专利代理。
2、机构 延边科友专利商标代理有限 公司 22104 代理人 柳明哲 (54) 发明名称 牛蒡子提取物在制药或食品中的应用 (57) 摘要 本发明公开了一种牛蒡子提取物作为制备防 治抑郁症的药物或食品中的新用途。经药效试验 表明， 牛蒡子提取物具有较好的抗抑郁作用及抑 郁症引起的继发性学习记忆下降， 快感缺乏等症 状的影响， 可用于制备预防和治疗抑郁症的药物 或食品中。所述食品是保健品或食品添加剂。药 物可制成医学上可以接受的片剂、 颗粒剂、 胶囊剂 或复方制剂等。 该牛蒡子提取物经过22例抑郁症 患者服用观察， 有效率达 90.1%。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 。
3、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 (10)申请公布号 CN 103432184 A CN 103432184 A *CN103432184A* 1/1 页 2 1. 牛蒡子提取物在制备防治抑郁症的药物或食品中的应用。 2. 根据权利要求 1 所述的牛蒡子提取物在制备防治抑郁症的药物或食品中的应用， 其 中的牛蒡子提取物按以下制备方法制得 ： 将牛蒡子切碎， 加入牛蒡子重量 5 10 倍量的水 或 1095% 乙醇， 回流提取 2-3 次， 每次 1-2h， 合并滤液， 减压浓缩至 50 70下相对密度 为 1.05 1.15 的浸膏， 减压。
4、干燥或冷冻干燥得干浸膏， 粉碎， 得到牛蒡子提取物。 3. 根据权利要求 1 所述的牛蒡子提取物在制备防治抑郁症的药物或食品中的应用， 其 特征在于所述药物的制剂为片剂、 颗粒剂、 胶囊剂或复方制剂。 4. 根据权利要求 1 所述的牛蒡子提取物在制备防治抑郁症的药物或食品中的应用， 其 特征在于所述食品是保健食品或食品添加剂。 权 利 要 求 书 CN 103432184 A 2 1/8 页 3 牛蒡子提取物在制药或食品中的应用 技术领域 0001 本发明属于药品和食品领域， 涉及牛蒡子提取物在制药或食品中的应用， 特别是 指牛蒡子提取物在防治抑郁症的药物或食品中的新用途。 背景技术 0002。
5、 抑郁症是以意志消沉， 思维迟钝， 语言减少等为主要表现的精神障碍性疾病， 其发 病趋势逐年上升， 是精神科自杀率最高的疾病。 随着社会竞争的日益激烈， 人们的生理和心 理压力越来越大， 抑郁症已成为现代社会的常见病、 多发病。据世界卫生组织统计， 全球抑 郁症发病率约11%， 目前位居世界第四大疾病。 预计到2020年， 抑郁症将成为给社会造成严 重负担的第二大疾病 （仅次于心血管疾病） 。目前抑郁症的治疗仍首选西药， 但毒副作用大， 药价高及易复发等缺陷。所以研发高效、 低毒及副作用小的防治抑郁症的药物已成为国际 关注的课题。 0003 牛蒡子来源于菊科牛蒡属牛蒡 (Arctium lap。
6、pa L) 的干燥成熟的果实， 为传统中 药。其具有疏风散热、 宣肺透疹、 解毒利咽、 滑肠通便之功效。牛蒡苷及其苷元为牛蒡子的 主要活性成分， 属于木脂素类化合物。现代药理研究表明， 具有抗肿瘤、 抗癌、 降血糖、 降血 压、 抗菌、 抗病毒、 抗过敏、 抗炎、 抗热休克以及增强机体免疫力等作用。 0004 目前有关牛蒡子提取物制备及其用途方面的公开专利已有多项， 大多是糖尿病或 糖尿病肾病、 糖尿病并发症、 肾炎、 阴茎勃起功能障碍、 骨髓抑制等治疗方面的新用途。 如 CN102342929A; CN101766668A; CN1569019A; CN101007036A; CN18647。
7、05A; CN1491674; CN101081226A; CN102626417A 等。但是牛蒡子提取物抗抑郁作用的研究， 国内外尚未有文 献及专利报道。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供牛蒡子提取物在制药或食品中的应用， 特别是提供一种牛 蒡子提取物作为制备防治抑郁症的药物或食品中的新用途， 它具有预防与治疗各种原因引 起的抑郁症及其继发的学习记忆下降、 快感缺乏等作用。 0006 本发明的技术方案为 ： 牛蒡子提取物在制备防治抑郁症的药物或食品中的应用。 0007 所述食品是保健食品或食品添加剂。 0008 所述药物制剂的制备方法可以采用制药领域的常规方法， 根据需要使用常规的药。
8、 用辅料， 制成各种剂型。如 ： 为片剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 滴丸、 分散片、 口服崩解片、 丸剂、 口服 液或复方制剂等。 0009 本发明提供牛蒡子提取物的制备方法， 该方法是采用制药工业常规的工艺方法制 得 ： 将牛蒡子切碎， 加入牛蒡子重量 5 10 倍量的水或 10 95% 乙醇， 回流提取 2-3 次， 每 次 1-2h， 合并滤液， 减压浓缩至 50 70下相对密度为 1.05 1.15 的浸膏， 减压干燥或 冷冻干燥得干浸膏， 粉碎， 得到牛蒡子提取物。 说 明 书 CN 103432184 A 3 2/8 页 4 0010 本发明提供的牛蒡子提取物的使用量一般以干品计， 在。
9、药物、 保健食品或食品添 加剂的各种成品中占 0.001 100% 的重量比。当制备饮料时所添加浓度一般在 0.1 50(W/W) 范围。 0011 牛蒡子提取物， 可以取其浸膏状的提取物或粉末状干品添加到辅料等制品中用于 口服， 也可以和其他的药材一起作为复方制剂服用。牛蒡子提取物食品还可以考虑制成糖 果类、 口香糖类、 点心类等日常食品。 0012 通过小鼠急性毒性实验发现， 未出现小鼠死亡现象， 无中毒现象。 0013 牛蒡子提取物作为制备防治抑郁症的药物或食品中的新用途， 在预防与治疗各种 原因引起的抑郁症及其继发的学习记忆下降、 快感缺乏等方面效果显著。本发明牛蒡子提 取物经过 22。
10、 例抑郁症患者服用观察， 有效率达 90.1%， 无不良反应。 具体实施方式 0014 以下结合具体情况， 对本发明的具体实施方式做详细说明， 但并不意味着对本发 明的任何限制。 0015 实施例 1 牛蒡子提取物的制备 取牛蒡子 1.0kg， 粉碎， 加 70% 乙醇回流提取 2 次， 第一次加入 10 倍量， 第二次加 8 倍 量溶剂， 每次回流提取 2.0h， 合并提取液， 滤过， 离心 (1000rpm, 5min.) 分离， 减压回收乙 醇 （50 70、 0.06 0.08MPa） 并浓缩至相对密度为 1.10 的浸膏， 减压干燥得干浸膏粉 116g。 0016 实施例 2 牛蒡子。
11、提取物在药品中的应用 牛蒡子冲剂的制备 ： 取牛蒡子 2.0kg， 粉碎， 加 70% 乙醇回流提取 2 次， 第一次加入 10 倍量， 第二次加8倍量溶剂， 每次回流提取2.0h， 合并提取液， 滤过， 离心(1000rpm, 5min.) 分离， 减压回收乙醇 （50 70、 0.06 0.08MPa） 并浓缩至相对密度为 1.05 1.15 的浸 膏。取浸膏 1 份， 蔗糖 2 份， 糊精 1 份均匀混合， 制成软材， 挤压过筛 （10 15 目） 制成颗粒， 60干燥， 整粒， 分装成 200 包， 每包 10g， 相当于每袋含牛蒡子提取物 1.0g。 0017 实施例 3 牛蒡子提取。
12、物在食品中的应用 牛蒡子糖 ： 牛蒡子提取物 10.0g， 赤砂糖 50.0g， 食用熟油和香精少许， 制成牛蒡子糖 20 粒。 0018 实施例四 4 牛蒡子提取物对小鼠获得性绝望模型及对药物诱导抑郁状态的影响 1. 受试药物 牛蒡子提取物临用之前将其混悬于 1% 羧甲基纤维素钠 （1%CMC-Na） 0.5% 吐温 -80 （0.5%Tween-80） 中溶解备用。 0019 阳 性 对 照 药 物 ： 利 培 酮 （齐 鲁 制 药 有 限 公 司， 批 号 ： 903021k4） ， 临 用 前 用 1%CMC-Na、 0.5%Tween-80 中溶解备用。 0020 利血平 ：（广东帮。
13、民制药厂有限公司， 批号 ： 110605） 。 说 明 书 CN 103432184 A 4 3/8 页 5 0021 动物 实验动物采用清洁级雄性昆明小鼠， 体重 222 克。由延边大学动物室提供， 合格证编 号 ： SCXK( 吉 2011-007)。室温 20-22， 自由取食和饮水。 0022 试验方法 3. 对行为绝望的影响 小鼠悬尾实验 动物随机分 4 组， 即空白对照组 ； 牛蒡子提取物 750mg/kg 及 1500mg/kg 两个剂量组 ； 阳性药利培酮组。每组 10 只。按 0.1ml/10g 剂量给小鼠灌胃给药， 每天一次， 连续给药 14 天。末次灌胃给药 1 h 后。
14、， 将小鼠尾尖部约 2 cm 处用胶布贴于细绳上并倒吊悬挂于距地面 1.2 m的横杆上， 使其头部距离地面约15 cm。 悬挂总时间为6 min， 统计后4 min内的累计 不动时间 （s） 。 0023 小鼠强迫游泳实验 动物分组与给药方法同。 0024 末次给药1h后， 将小鼠单独放入直径14 cm， 深20cm的圆柱形玻璃钢中， 缸内水深 10 cm， 水温为 232 。从小鼠入水后记时 6 min， 记录比较各组后 4 min 内小鼠的累计 不动时间 （s） 。 0025 对利血平致小鼠抑郁模型的影响 动物随机分 5 组， 即空白对照组、 模型组、 牛蒡子提取物组 （750mg/kg 。
15、及 1500mg/kg 两 个不同剂量） 、 阳性药利培酮组。每组 10 只。按 0.1ml/10g 剂量给小鼠灌胃给药 21 天， 每 天一次。 0026 除了空白对照组外， 其它各组小鼠末次灌胃给药 1 h 后， 尾静脉注射利血平 2mg/ kg， 2h 后测定小鼠肛温， 计算两次体温的平均值。6h 后将小鼠腹部朝上仰卧放置在平台上， 实验中保持室温恒定在 20-22， 记录 15s 内不能将体位翻正过来的动物数， 计算小鼠运动 不能率 （各组 15s 内不能将体位翻正过来的动物数 / 各组动物总数 x100%） 。 0027 数据统计处理 试验结果用平均值 标准方差 （xSD） 表示， 。
16、用 SPSS17.0 统计软件， 选用单因素方差 分析 (one-way ANOWA)， 采用 LSD 法进行多重比较， 组间比较采用独立样本 t 检验。小鼠运 动不能率观测的组间比较采用 X 2 检验。以 p0.05 判断为有统计学意义。 0028 结果 6.1 对行为绝望的影响 实验结果如表 1、 2 所示， 与溶媒对照组相比， 牛蒡子提取物 （750、 1500mg/kg） 可显著缩 短悬尾实验及强迫游泳实验中小鼠不动时间。 0029 对小鼠悬尾实验结果 ： 表 1 牛蒡子提取物对小鼠悬尾不动时间的影响 （n=10,SD） 。 说 明 书 CN 103432184 A 5 4/8 页 6。
17、 0030 注 ： 与空白对照组比较 P0.05, P0.01 对小鼠强迫游泳实验结果 ： 表 2 牛蒡子提取物对小鼠强迫游泳不动时间的影响 （n=10,SD） 注 ： 与空白对照组比较 P0.05， P0.01 6.2 对利血平诱导小鼠抑郁状态的影响 ： 实验结果如表 3 所示， 与正常空白对照组相比， 模型组经利血平注射后出现非常显著 的抑郁症状， 表现为运动不能、 体温下降等。 牛蒡子提取物 （750、 1500mg/kg） 与模型组相比， 可显著拮抗利血平诱导的体温下降、 运动不能作用。 0031 表 3 牛蒡子提取物对利血平诱导的小鼠体温下降及运动不能的影响 （n=10, SD） 说。
18、 明 书 CN 103432184 A 6 5/8 页 7 注与空白对照组比较P0.01 ； 与模型组比较 P0.01 ； P0.001 实施例 5 对慢性应激抑郁小鼠的影响 1、 受试药物同上 2、 动物动物分组与给药 动物随机分为正常对照组、 模型组 ： 慢性应激 + 溶媒组、 慢性应激 + 给药组及慢性应激 + 阳性对照组。自造模第一天起灌胃给药 21 42 天， 每天一次。 0032 3、 试验方法 3.1 慢性抑郁模型的建立 小鼠 （正常对照组除外） 每天随机给与不同的应激刺激， 包括 ： 禁食 12h、 禁水 12h、 夹尾 1min、 冷或热吹风5min、 昼夜颠倒、 潮湿饲养1。
19、2h、 悬吊5min、 放入冷水1min等意想不到的刺 激， 平均每种刺激各 3 次。 0033 对行为绝望的影响 小鼠悬尾实验 在连续灌胃给药与慢性应激刺激28天， 末次给药1 h后， 测定动物对行为绝望的影响。 0034 动物随机分 4 组， 每组 10 只。模型组 （溶媒组） ； 给药组 ： 牛蒡子提取物 750mg/kg 及 1500mg/kg 两个剂量组 ； 阳性对照组 ： 利培酮组。每组 10 只。按 0.1ml/10g 剂量给小鼠 灌胃给药 14 天， 每天一次。 0035 末次灌胃给药1 h后， 将小鼠尾尖部约2 cm处用胶布贴于细绳上并倒吊悬挂于距 地面 1.2 m 的横杆上。
20、， 使其头部距离地面约 15 cm。悬挂总时间为 6 min， 统计后 4 min 内 的累计不动时间 （s） 。 0036 小鼠强迫游泳实验 动物分组与给药方法同。 0037 末次给药1h后， 将小鼠单独放入直径14 cm， 深20cm的圆柱形玻璃钢中， 缸内水深 10 cm， 水温为 232 。从小鼠入水后记时 6 min， 记录比较各组后 4 min 内小鼠的累计 不动时间 （s） 。 0038 对抑郁症继发的快感缺乏的影响 在连续灌胃给药与慢性应激刺激 21 天， 末次灌胃给药 1 h 后测定每组动物 1h 内的 1% 蔗糖水消耗量。 说 明 书 CN 103432184 A 7 6/。
21、8 页 8 0039 对抑郁症继发的学习记忆下降的影响 定位航行实验 （place navigation） 历时 5d， 实验前 1 天不放置平台， 让小鼠自由游泳 2min。正式实验室将平台固定在 SE 象限， 位于水面下1.5cm， 水温稳定在。 每天测试4次， 每次从不同的入水点将动物面向池壁 放入水中， 检测时间为 60s， 在平台停留 2s 则算寻台成功， 将动物从入水到寻台成功所需的 时间记作逃避潜伏期， 若60s内为找到平台则潜伏期记为60s。 每次测试前先将动物置于平 台停留 15s， 测试完毕不论是否成功均适应 10s。 0040 在连续灌胃给药与慢性应激刺激42天， 末次灌。
22、胃给药1 h后， 进行水迷宫实验， 一 共进行 4 天训练， 测定每天潜伏期平均值， 以评价动物空间记忆的获得能力。 0041 空间搜索实验 （spatial probe） 定位航空实验结束次日， 拆除平台， 选择NW象限作为入水象限， 通过动物在60s内传过 元平台位置的次数， 来评价动物的空间探索记忆能力 4、 数据统计处理 同上。 0042 5、 结果 5.1 对行为绝望的影响 在连续灌胃给药与慢性应激刺激 28 天， 末次灌胃给药 1 h 后， 测定动物对行为绝望的 影响。实验结果如表 4 所示， 与正常对照组相比， 模型组显著延长悬尾实验及强迫游泳实验 中小鼠不动时间， 表明慢性抑郁。
23、模型造模成功。 0043 牛蒡子提取物 （750、 1500mg/kg） 与模型组相比， 可显著缩短悬尾实验及强迫游泳 实验中小鼠不动时间， 且呈现一定的量效关系。 0044 表 4 对行为绝望的影响 （n=10, SD） 注 ： 模型组与正常对照组比较 P0.05, P0.01 ； 与模型组比较 P0.05, P0.01。 0045 对抑郁症继发的快感缺乏的影响 在连续灌胃给药与慢性应激刺激 28 天， 末次灌胃给药 1 h 后测定每组动物 1h 内的 1% 蔗糖水消耗量。试验结果如表 5 所示， 与正常对照组相比， 模型组显著减少蔗糖水消耗量， 表明慢性抑郁模型造模成功。 说 明 书 CN。
24、 103432184 A 8 7/8 页 9 0046 牛蒡子提取物 （750、 1500mg/kg） 与模型组相比， 可显著增加蔗糖水消耗量， 且呈现 一定的量效关系。 0047 表 5 药物对抑郁症继发的快感缺乏的影响 （n=10,SD） 注 ： 模型组与正常对照组比较 P0.05 ； 与模型组比较 P0.05。 0048 对抑郁症继发的学习记忆下降的影响 定位航行实验 （place navigation） 在连续灌胃给药与慢性应激刺激42天， 末次灌胃给药1 h后， 进行水迷宫实验， 一共进 行 4 天训练， 测定每天潜伏期平均值， 以评价动物空间记忆的获得能力， 结果见表 6。 004。
25、9 表 6 小鼠在 Morris 水迷宫中的逃避潜伏期 （n=10, SD） 注 ： 模型组与正常对照组比较 P0.05， P0.00 ； 与模型组比较 P0.05。 0050 空间搜索实验 （spatial probe） 定位航空实验结束次日， 拆除平台， 选择NW象限作为入水象限， 通过动物在60s内传过 元平台位置的次数， 来评价动物的空间探索记忆能力， 结果见表 7。 0051 表 7 在 Morris 水迷宫实验第 5 天中的空间探索能力 （n=10, SD） 说 明 书 CN 103432184 A 9 8/8 页 10 注 ： 模型组与正常对照组比较 P0.001 ； 与模型组比。
26、较 P0.01. 以上的动物实验是对本发明的进一步详细说明， 但并不意味着对本发明的任何限制。 0052 实施例 6 牛蒡子提取物治疗抑郁症 22 例临床疗效观察 1. 资料与方法 1.1 研究对象 ： 所有病例均为延边大学附属医院 2011 年 6 月 -2012 年 12 月门诊患者， 符合中国精神障碍分类与诊断标准第 3 版 （CCMD-3） 抑郁症诊断标准， 17 项汉密尔顿抑郁 量表 （HAMD） 总分 18 分。共观察 22 例抑郁症患者， 男 12 例， 女 10 例， 平均年龄分别为 33.59.2 岁。 0053 1.2 治疗方法 ： 治疗组给与牛蒡子冲剂 （牛蒡子提取物） 。
27、， 每袋 10g， 每次 1 袋， 每天 3 次口服。1 个月为 1 疗程， 连续服用 3 个疗程。 0054 1.3 疗效观察指标 ： 以HAMD量表评分的变化来判断疗效， 以治疗前后HAMD量表总 分相比减分率 50% 为有效， 减分率 50% 为无效， HAMD 总分 7 分为治愈。 0055 2. 结果 ： 该牛蒡子提取物经过 22 例抑郁症患者服用观察， 有效率达 90.9%， 未见任何不良反应。 0056 结论 ： 以上实验证明 ： 牛蒡子提取物具有明显的抗抑郁作用， 因而可以用于制备 防治抑郁症的药物或食品中。 0057 上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制， 其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103432184 A 10 。