《作为丙型肝炎病毒抑制剂的联1H苯并咪唑.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《作为丙型肝炎病毒抑制剂的联1H苯并咪唑.pdf(278页完整版)》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104072486A43申请公布日20141001CN104072486A21申请号201410267681822申请日2009080661/08707820080807US200980140385920090806C07D403/14200601C07D401/14200601C07D405/14200601C07D413/14200601A61K31/4184200601A61K31/422200601A61K31/454200601A61P31/1420060171申请人百时美施贵宝公司地址美国新泽西州72发明人M贝勒马AC古德J古德里奇R卡卡拉G李OD罗佩斯VN阮J卡。
2、普尔Y邱JL罗麦恩DR圣劳伦特M塞拉诺吴LB斯奈德F杨74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人张萍孟慧岚54发明名称作为丙型肝炎病毒抑制剂的联1H苯并咪唑57摘要本公开内容涉及用于治疗丙型肝炎病毒HCV感染的化合物、组合物以及方法。还公开了包含此类化合物的药物组合物以及在治疗HCV感染中使用这些化合物的方法。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书6页说明书271页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书6页说明书271页10申请公布号CN104072486ACN104072486A1/6页21式I的化合物,或其药学上可接受的盐,其中L选自和R。
3、1和R2独立地选自和其中N是0、1、2或3;R3选自烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基硫基烷基、羧基烷基和NRARB羰基烷基;R4选自氢和烷基;各R5独立地选自烷氧基、烷基、羟基、NRARB和氧代,其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环,其中所述三至六元环任选被一个或两个烷基取代;R6和R7独立地选自氢和R8CO;各R8独立地选自烷氧基、烷基、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳基羰基、芳氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、NRCRD、NRCRD烯基,和NRCRD烷基。2权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中L选自3权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐,其中R。
4、1和R2独立地选自和4权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中L是5权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1和R2独立地选自权利要求书CN104072486A2/6页3和6权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中L选自7权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1和R2各自是8化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物选自1S11R,3S,5R36421R,3S,5R22S2甲氧基羰基氨基3甲基丁酰基2氮杂双环310己3基1H苯并咪唑6基苯基1H苯并咪唑2基2氮杂双环310己2基羰基2甲基丙基氨基甲酸甲酯;1,4亚苯基双1H苯并咪唑5,2二基1R,3S,5R2氮杂双环310己烷。
5、3,2二基2氧代1苯基2,1亚乙基双氨基甲酸二甲酯;1,4亚苯基双1H苯并咪唑5,2二基1R,3S,5R2氮杂双环310己烷3,2二基2氧代1苯基2,1亚乙基双氨基甲酸二甲酯;1S12S25422S12S2甲氧基羰基氨基3甲基丁酰基2哌啶基1H苯并咪唑5基苯基1H苯并咪唑2基1哌啶基羰基2甲基丙基氨基甲酸甲酯;1S11R,3S,5R34421R,3S,5R22S2甲氧基羰基氨基3甲基丁酰基2氮杂双环310己3基1H苯并咪唑5基苯氧基1H苯并咪唑2基2氮杂双环310己2基羰基2甲基丙基氨基甲酸甲酯;1S21R,3S,5R35421R,3S,5R2N甲氧基羰基L丙氨酰基2氮杂双环310己3基1H苯。
6、并咪唑4基氧苯基1H苯并咪唑2基2氮杂双环310己2基1甲基2氧代乙基氨基甲酸甲酯;21R,3S,5R35421R,3S,5R2甲氧基羰基氨基苯基乙酰基2氮杂双环310己3基1H苯并咪唑4基氧苯基1H苯并咪唑2基2氮杂双环310己2基2氧代1苯基乙基氨基甲酸甲酯;21R,3S,5R35421R,3S,5R2甲氧基羰基氨基苯基乙酰基2氮杂双环310己3基1H苯并咪唑4基氧苯基1H苯并咪唑2基2氮杂双环310己2基2氧代1苯基乙基氨基甲酸甲酯;1S12S24422S12S2甲氧基羰基氨基3甲基丁酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基苯氧基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基羰基2甲基丙基氨基甲酸甲酯;权利要求书CN。
7、104072486A3/6页41S12S25422S12S2甲氧基羰基氨基3甲基丁酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基苯氧基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基羰基2甲基丙基氨基甲酸甲酯;1S11R,3S,5R35321R,3S,5R22S2甲氧基羰基氨基3甲基丁酰基2氮杂双环310己3基1H苯并咪唑5基苯氧基1H苯并咪唑2基2氮杂双环310己2基羰基2甲基丙基氨基甲酸甲酯;1S21R,3S,5R35321R,3S,5R2N甲氧基羰基L丙氨酰基2氮杂双环310己3基1H苯并咪唑5基氧苯基1H苯并咪唑2基2氮杂双环310己2基1甲基2氧代乙基氨基甲酸甲酯;1R11R,3S,5R35321R,3S,5R22R2甲。
8、氧基羰基氨基3甲基丁酰基2氮杂双环310己3基1H苯并咪唑5基苯氧基1H苯并咪唑2基2氮杂双环310己2基羰基2甲基丙基氨基甲酸甲酯;21R,3S,5R35321R,3S,5R2甲氧基羰基氨基苯基乙酰基2氮杂双环310己3基1H苯并咪唑5基氧苯基1H苯并咪唑2基2氮杂双环310己2基2氧代1苯基乙基氨基甲酸甲酯;21R,3S,5R35321R,3S,5R2甲氧基羰基氨基苯基乙酰基2氮杂双环310己3基1H苯并咪唑5基氧苯基1H苯并咪唑2基2氮杂双环310己2基2氧代1苯基乙基氨基甲酸甲酯;1S11R,3S,5R34421R,3S,5R22S2甲氧基羰基氨基3甲基丁酰基2氮杂双环310己3基1H。
9、苯并咪唑5基苯氧基1H苯并咪唑2基2氮杂双环310己2基羰基2甲基丙基氨基甲酸甲酯;2R,2R1,12,5呋喃二基双1H苯并咪唑5,2二基2S2,1吡咯烷二基双1氧代2苯基2丙醇;1R,1R2,22,5呋喃二基双1H苯并咪唑5,2二基2S2,1吡咯烷二基双2氧代1苯基乙醇;1S,1S2,22,5呋喃二基双1H苯并咪唑5,2二基2S2,1吡咯烷二基双2氧代1苯基乙醇;1R22S25522S12R2二甲基氨基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑6基2呋喃基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基N,N二甲基2氧代1苯基乙胺;1R22S24522S12R2甲氧基羰基氨基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁。
10、唑2基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基2氧代1苯基乙基氨基甲酸甲酯;1R22S24522S1乙酰氨基苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基2氧代1苯基乙基氨基甲酸甲酯;权利要求书CN104072486A4/6页522S1苯基乙酰基2吡咯烷基4522S1苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑;1S22S25222S1N甲氧基羰基L丙氨酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑4基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基1甲基2氧代乙基氨基甲酸甲酯;1R22S24522S12R2羟基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑2基1吡咯烷。
11、基2氧代1苯基乙醇;1S12S24522S12S2甲氧基羰基氨基3甲基丁酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基羰基2甲基丙基氨基甲酸甲酯;1R22S24522S12R2二甲基氨基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基N,N二甲基2氧代1苯基乙胺;N1R22S24522S12R2乙酰氨基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基2氧代1苯基乙基乙酰胺;N1S22S25222S12R2二甲基氨基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑4基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基2氧代1苯基乙基乙酰。
12、胺;N1R22S24522S12R2乙酰氨基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基2氧代1苯基乙基乙酰胺;N1R22S24522S12R2乙酰氨基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基2氧代1苯基乙基乙酰胺;122S24522S14羟基1哌啶基苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基2氧代1苯基乙基4哌啶醇;22S12R24甲基1哌嗪基2苯基乙酰基2吡咯烷基4522S12R24甲基1哌嗪基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑;22S14甲基1哌嗪基苯基。
13、乙酰基2吡咯烷基4522S14甲基1哌嗪基苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑;3氯12S24522S13氯5甲氧基1异喹啉基羰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基羰基5甲氧基异喹啉;5,51,3噁唑2,5二基双22S1苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯权利要求书CN104072486A5/6页6并咪唑;1R22S25222S12R2羟基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑6基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基2氧代1苯基乙醇;2S12S25222S12S2羟基2苯基丙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑6基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基1。
14、氧代2苯基2丙醇;1S12S25222S12S2甲氧基羰基氨基3甲基丁酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基羰基2甲基丙基氨基甲酸甲酯;1R22S25222S12R2二甲基氨基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑6基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基N,N二甲基2氧代1苯基乙胺;1RN,N二甲基2氧代1苯基22S25222S1苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基乙胺;N1R22S25222S12R2乙酰氨基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑6基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基2氧代1苯基乙基乙酰胺;3氯12S2。
15、5222S13氯5甲氧基1异喹啉基羰基2吡咯烷基1H苯并咪唑6基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基羰基5甲氧基异喹啉;1R22S25221S,3S,5S22R2二甲基氨基2苯基乙酰基2氮杂双环310己3基1H苯并咪唑5基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基N,N二甲基2氧代1苯基乙胺;N1R22S25221S,3S,5S22R2乙酰氨基2苯基乙酰基2氮杂双环310己3基1H苯并咪唑5基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基2氧代1苯基乙基乙酰胺;1R22S25221S,3S,5S22R2二甲基氨基2苯基乙酰基2氮杂双环310己3基1H苯并咪唑4基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯。
16、烷基N,N二甲基2氧代1苯基乙胺;2R2二甲基氨基N1S14522S12R2二甲基氨基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑2基乙基2苯基乙酰胺;1R22S25222S1乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑4基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基N,N二甲基2氧代1苯基乙胺;1R22S25222S1二甲基氨基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑4基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基N,N二甲基2氧权利要求书CN104072486A6/6页7代1苯基乙胺;1R22S25222S12R24甲基1哌嗪基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑4基1,3噁唑5基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基。
17、2氧代1苯基乙基氨基甲酸甲酯;和1R22S24522S12R24甲基1哌嗪基2苯基乙酰基2吡咯烷基1H苯并咪唑5基1,3噁唑2基1H苯并咪唑2基1吡咯烷基2氧代1苯基乙基氨基甲酸甲酯。9药物组合物,其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的载体。10权利要求9的组合物,进一步包含至少一种另外的具有抗HCV活性的化合物。11权利要求10的组合物,其中所述另外的化合物中的至少一种是干扰素或利巴韦林。12权利要求11的组合物,其中所述干扰素选自干扰素2B、聚乙二醇化干扰素、共有序列干扰素、干扰素2A和类淋巴母细胞干扰素。13权利要求10的组合物,其中所述另外的化合物中的至少一种选。
18、自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、和金刚乙胺。14权利要求10的组合物,其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下的靶标的功能,以用于HCV感染的治疗HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV放出、HCVNS5A蛋白、和IMPDH。15权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患者中治疗HCV感染的药物中的用途。16权利要求15的用途,进一步包括在权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之。
19、前、之后或同时将至少一种另外的具有抗HCV活性的化合物给予患者。17权利要求16的用途,其中所述另外的化合物中的至少一种是干扰素或利巴韦林。18权利要求17的用途,其中干扰素选自干扰素2B、聚乙二醇化干扰素、共有序列干扰素、干扰素2A和类淋巴母细胞干扰素。19权利要求16的用途,其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、和金刚乙胺。20权利要求16的用途,其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下的靶标的功能,以用于HCV感染的治疗HCV金属。
20、蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV放出、HCVNS5A蛋白、和IMPDH。权利要求书CN104072486A1/271页8作为丙型肝炎病毒抑制剂的联1H苯并咪唑0001本申请是申请号为2009801403859国际申请号为PCT/US2009/053019、申请日为2009年8月6日、发明名称为“作为丙型肝炎病毒抑制剂的联1H苯并咪唑”的中国专利申请的分案申请。0002相关申请的交叉参考0003本申请要求于2008年8月7日提交的第61/087,078系列号美国临时申请的优先权。发明领域0004本申请公开一般涉及抗病毒化合。
21、物,更具体涉及可抑制由丙型肝炎病毒HCV编码的NS3A蛋白功能的化合物,包含这类化合物的组合物和抑制NS3A蛋白的功能的方法。背景技术0005HCV是主要的人类病原体,其在世界范围内感染估计一亿七千万人1型人免疫缺陷病毒感染人数的大约5倍。这些HCV感染个体中的相当一部分发展成严重的进行性肝病,包括肝硬化和肝细胞癌。目前用于HCV的标准疗法采用了聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的组合,其在获得持久病毒应答上不具有最佳成功率并且引起许多副作用。因此,有明确而长期的需求去开发有效疗法以解决该未决的医学需求。0006HCV是正链RNA病毒。基于推导的氨基酸序列的比较和5未翻译区中的广泛相似性,HCV已经被。
22、归为黄病毒科中的单独一类。黄病毒科的所有成员都包被着含有通过单一的未中断开放阅读框的翻译来编码所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组的病毒颗粒。0007由于所编码的RNA依赖型RNA聚合酶其缺乏校对能力的高错误率,在整个HCV基因组中的核苷酸和编码的氨基酸序列内发现了显著的异质性。已经表征了至少六种主要基因型,并且已经描述了多于50种亚型及其全球分布。HCV基因异质性的临床重要性已说明了一种倾向,即在单一疗法治疗期间出现突变的倾向,因此需要另外的可以使用的治疗选择。基因型对发病机理和治疗的可能的调节子作用仍然是难以捉摸的。0008单链HCVRNA基因组为大约9500个核苷酸长度并具有为大约。
23、3000个氨基酸的单个大聚合蛋白质编码的单一开放阅读框ORF。在感染的细胞中,这种聚合蛋白在多个位置被细胞和病毒蛋白酶分裂而产生结构性和非结构性NS蛋白。在HCV的情况下,通过两种病毒蛋白酶实现成熟的非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B的生成。第一种被认为是金属蛋白酶并且在NS2NS3接点处分裂;第二种是包含在NS3的N末端区域中的丝氨酸蛋白酶也在本文称为NS3蛋白酶并介导NS3下游的所有后继分裂,既包括顺式在NS3NS4A分裂位点也包括反式对于其余NS4ANS4B、NS4BNS5A、NS5ANS5B位点而言。NS4A蛋白似乎发挥多重功能,既充当NS3蛋白酶的辅因子。
24、,又帮助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3NS4A复合物的形成对于合适的蛋白酶活性该活性导致分裂事件的蛋白水解效率增加是必需的。NS3蛋白也表现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活说明书CN104072486A2/271页9性。NS5B也在本文称为HCV聚合酶是RNA依赖型RNA聚合酶,其与复制酶复合物中的其他HCV蛋白包括NS5A一起参与HCV的复制。0009需要选择性地抑制HCV病毒复制的可用于治疗HCV感染患者的化合物。特别需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。例如,在下列参考文献中描述了HCVNS5A蛋白SLTAN等人,VIROLOGY,2841122001;KJPARK等人,JBI。
25、OLCHEM,30711307182003;TLTELLINGHUISEN等人,NATURE,435,3742005;RALOVE等人,JVIROL,83,43952009;NAPPEL等人,JBIOLCHEM,281,98332006;LHUANG,JBIOLCHEM,280,364172005;CRICE等人,世界专利申请WO2006093867,2006年9月8日。发明内容0010在第一个方面,本公开内容提供了式I化合物或其药学上可接受的盐,00110012其中0013L是键或者选自00140015R1和R2独立选自0016其中0017N是0、1、2或3,0018R3选自烷氧基烷基、烷氧。
26、基羰基烷基、烷基、烷基硫基烷基、羧基烷基、和NRARB羰基烷基;0019R4选自氢和烷基;0020每个R5独立选自烷氧基、烷基、羟基、NRARB、和氧代,其中所述烷基可任选地与相邻碳原子形成稠合的三至六元环,其中所述三至六元环被一个或两个烷基基团任选取代;说明书CN104072486A3/271页100021R6和R7独立选自氢和R8CO;0022每个R8独立选自烷氧基、烷基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、NRCRD、NRCRD烯基和NRCRD烷基。0023在第一方面的第一种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐。
27、,其中L选自00240025在第一方面的第二种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中L选自并且0026R1和R2各自是00270028在第一方面的第三种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中L选自0029和0030R1和R2各自是00310032在第一方面的第四种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中L是00330034在第一方面的第五种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中L是0035并且0036R1和R2各自是00370038在第一方面的第六种实施方式中,本公开内容提供了式I的化。
28、合物或其药学上说明书CN104072486A104/271页11可接受的盐,其中L是0039并且0040R1和R2各自是00410042在第一方面的第七种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中L是0043并且0044R1和R2各自是00450046在第一方面的第八种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中L是0047并且0048R1和R2各自是00490050在第一方面的第九种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中L选自00510052在第一方面的第十种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐。
29、,其中L选自0053并且0054R1和R2独立选自0055说明书CN104072486A115/271页120056在第一方面的第十一种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中L选自键、00570058在第一方面的第十二种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中L选自键、0059并且0060R1和R2独立选自00610062在第一方面的第十三种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或0063其药学上可接受的盐,其中L选自0064在第一方面的第十四种实施方式中,本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中L选自并且0065R1和R2。
30、各自是00660067在第二方面中,本公开内容提供了一种组合物,其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在第二方面的第一种实施方式中,所述组合物进一步包含至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。在第二方面的第二种实施方式中,至少一种另外的化合物是干扰素或利巴韦林。在第二方面的第三种实施方式中,所述干扰素选自干扰素2B、聚乙二醇化干扰素、共有序列干扰素、干扰素2A、和类淋巴母细胞干扰素LYMPHOBLASTIODINTERFERONTAU。0068在第二方面的第四种实施方式中,本公开内容提供了一种组合物,其包含式I说明书CN104072486A126/271页13的化合物或。
31、其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体、和至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物;其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、和金刚乙胺。0069在第二方面的第五种实施方式中,本公开内容提供了一种组合物,其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体、和至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物;其中至少一种另外的化合物有效抑制选自以下的靶标的功能,以用于HCV感染的治疗HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B。
32、蛋白、HCV进入ENTRY、HCV组装、HCV放出EGRESS、HCVNS5A蛋白、和IMPDH。0070在第三方面,本公开内容提供了在患者中治疗HCV感染的方法,包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐给予患者。在第三方面的第一种实施方式中,所述方法还包括将至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物在式I化合物或其药学上可接受的盐之前、之后、或同时给药。在第三方面的第二种实施方式中,至少一种所述另外的化合物是干扰素或利巴韦林。在第三方面的第三种实施方式中,所述干扰素选自干扰素2B、聚乙二醇化干扰素、共有序列干扰素、干扰素2A、和类淋巴母细胞干扰素。0071在第三方面的第四种实施方式中,本。
33、申请公开内容提供了在患者中治疗HCV感染的方法,包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物在式I化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予患者,其中至少一种所述另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、和金刚乙胺。0072在第三方面的第五种实施方式中,本公开内容提供了在患者中治疗HCV感染的方法,包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物在式I化合物或其药学上可接受的盐之前。
34、、之后或同时给予患者,其中至少一种另外的化合物有效抑制选自以下的靶标的功能,以用于HCV感染的治疗HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV放出、HCVNS5A蛋白、和IMPDH。0073本公开内容的其他方面可包括本文公开的实施方式的适当组合。0074还有的其它方面和实施方式可见于本文所提供的说明书。具体实施方式0075本公开内容的说明书应当被解释为与化学成键的定律和原则相一致。在某些实例中,可能需要脱去氢原子以在任意的规定位置为取代基提供位置。0076应当理解本公开内容所包括的化合物是作为药物使用时适当稳定的那些。00。
35、77旨在使分子中特定位置的任意取代基或变量的定义独立于它在那个分子中其它地方的定义。例如,当N是2时,两个R5基团中的每个可以是相同的或不同的。0078本说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献以全文引用的方式并入本文。在出现矛盾的情况下,本公开内容,包括定义,将是优先的。0079用于本说明书中时,以下术语具有下述含义说明书CN104072486A137/271页140080本文所用的单数形式“一“A”、“AN”、和“该或其,THE”包括复数形式所指代的内容,除非上下文中另外指明。0081除非另有指示,本公开内容的所有芳基、环烷基和杂环基基团可以如它们各自定义中的每一个描述那样被取代。例如,。
36、芳基烷基基团的芳基部分可以如术语“芳基”的定义中所描述那样被取代。0082本文中使用的术语“烯基”是指包含至少一个碳碳双键的二至六个碳原子的直链或支链基团。0083本文中使用的术语“烯基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的烯基基团。0084本文中使用的术语“烯基氧基羰基”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的烯基氧基基团。0085本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的烷基基团。0086本文中使用的术语“烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基基团取代的烷基基团。0087本文中使用的术语“烷氧基烷基羰基”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的烷氧基烷基基团。0088本文中使。
37、用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的烷氧基基团。0089本文中使用的术语“烷氧基羰基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基羰基基团取代的烷基基团。0090本文中使用的术语“烷基”是指得自含有一至六个碳原子的直链或支链的饱和烃的基团。在本公开内容的化合物中,当N是1、2或3并且至少一个R5是烷基时,每个烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环,以得到下面所示的结构00910092其中Z是1、2、3或4,W是0、1或2,并且R50是烷基。当W是2时,两个R50烷基基团可以是相同的或不同的。说明书CN104072486A148/271页150093本文中使用的术语“烷基羰基”。
38、是指通过羰基基团连接至母体分子部分的烷基基团。0094本文中使用的术语“烷基羰基烷基”是指被一个、两个或三个烷基羰基基团取代的烷基基团。0095本文中使用的术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的烷基羰基基团。0096本文中使用的术语“烷基硫基”是指通过硫原子连接至母体分子部分的烷基基团。0097本文中使用的术语“烷基硫基烷基”是指被一个、两个或三个烷基硫基基团取代的烷基基团。0098本文中使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接至母体分子部分的烷基基团。0099本文中使用的术语“芳基”是指苯基;或双环稠环体系,其中所述环的一个或二者都是苯基。双环稠环体系由苯基稠合至四至六。
39、元芳香性或非芳香性碳环构成。本发明公开内容的芳基基团可以通过基团中任何可被取代的碳原子连接至母体分子部分。芳基基团的典型实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明公开内容的芳基基团被一个、两个、三个、四个或五个取代基任选取代,所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、NRXRY、NRXRY烷基、氧代和POOR2,其中,每个R独立地是氢或烷基;和其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的;和其中的第二个芳基、芳基烷基的芳基。
40、部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分进一步被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。0100本文中使用的术语“芳基烯基”是指被一个、两个或三个芳基基团取代的烯基基团。0101本文中使用的术语“芳基烷氧基”是指通过烷氧基基团连接至母体分子部分的芳基基团。0102本文中使用的术语“芳基烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个芳基烷氧基基团取代的烷基基团。0103本文中使用的术语“芳基烷氧基烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的芳基烷氧基烷基基团。0104本文中使用的术语“芳基烷氧基羰基”是指通过羰基连。
41、接至母体分子部分的芳基烷氧基基团。0105本文中使用的术语“芳基烷基”是指被一个、两个或三个芳基基团取代的烷基基团。芳基烷基的芳基部分进一步被一个或两个另外的基团任选取代,所述基团独立地选自烷氧基、烷基羰基氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基和NRCRD,其中所述杂环基进一步被一个或两个取代基任选取代,所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、NRXRY和氧代。说明书CN104072486A159/271页160106本文中使用的术语“芳基烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的芳基烷基基团。010。
42、7本文中使用的术语“芳基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的芳基基团。0108本文中使用的术语“芳氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的芳基基团。0109本文中使用的术语“芳氧基烷基”是指被一个、两个或三个芳氧基基团取代的烷基基团。0110本文中使用的术语“芳氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的芳氧基基团。0111本文中使用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基连接至母体分子部分的芳基基团。0112本文中使用的术语“CAP”和“CAP”是指式I化合物中吡咯烷环或其非环类似物的N原子所连的基团。应该理解,“CAP”或“CAP”还可指如下试剂该试剂是式I化合物中最终“CAP”的前体,并在反应。
43、中用作起始原料之一以向吡咯烷或其非环类似物氮上连接基团形成最终产物,该最终产物化合物中包含将存在于式I化合物中的功能化的吡咯烷。0113本文中使用的术语“羰基”是指CO。0114本文中使用的术语“羧基”是指CO2H。0115本文中使用的术语“羧基烷基”是指被一个、两个或三个羧基取代的烷基基团。0116本文中使用的术语“氰基”是指CN。0117本文中使用的术语“环烯基”是指具有三至十四个碳原子和零个杂原子的非芳香性部分不饱和的单环、双环或三环体系。环烯基基团的典型实例包括但不限于环己烯基、八氢萘烯基OCTAHYDRONAPHTHALENYL和降冰片烯基。0118本文中使用的术语“环烷基”是指具有。
44、三至七个碳原子和零个杂原子的饱和单环烃环体系。环烷基基团的典型实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。本公开内容的环烷基基团被一个、两个、三个、四个或五个取代基任选取代,所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、硝基、和NRXRY,其中所述芳基和杂环基进一步被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基。0119本文中使用的术语“环烷基烯基”是指被一个、两个或三个环烷基取代的烯基基团。0120本文中使用的术语“环烷基烷基”是指被一个、两个或三个环烷基取代的烷基基团。0121。
45、本文中使用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的环烷基基团。0122本文中使用的术语“环烷基氧基烷基”是指被一个、两个或三个环烷基氧基取代的烷基基团。0123本文中使用的术语“环烷基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接至母体分子部分的环烷基基团。0124本文中使用的术语“甲酰基”是指CHO。说明书CN104072486A1610/271页170125本文中使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、CL、BR或I。0126本文中使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的卤代烷基基团。0127本文中使用的术语“卤代烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的卤代烷氧基基团。01。
46、28本文中使用的术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基基团。0129本文中使用的术语“杂环基”是指含有一个、两个、三个或四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的四元、五元、六元或七元环。所述四元环具有零个双键,五元环具有零至二个双键,六元和七元环具有零至三个双键。术语“杂环”还包括双环基团,其中的杂环稠合至苯基、单环环烯基基团、单环环烷基基团、或另一个单环杂环基团。本发明公开内容的杂环基可以通过该基团中的碳原子或氮原子连接至母体分子部分。杂环基基团的实例包括但不限于7氮杂双环221庚烷、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑。
47、基、异噁唑基、吗啉基、噁唑烷、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基和三唑基。本发明公开内容的杂环基基团可以被一个、两个、三个、四个或五个取代基任选取代,所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、NRXRY、NRXRY烷基和氧代,其中,芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的;和其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、第二个杂环基团、和杂环基烷基和杂环。
48、基羰基的杂环基部分进一步被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。0130本文中使用的术语“杂环基烯基”是指被一个、两个或三个杂环取代的烯基基团。0131本文中使用的术语“杂环基烷氧基”是指通过烷氧基基团连接至母体分子部分的杂环基基团。0132本文中使用的术语“杂环基烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的杂环基烷氧基。0133本文中使用的术语“杂环基烷基”是指被一个、两个或三个杂环基取代的烷基基团。杂环基烷基的烷基部分进一步被一个或两个另外的基团任选取代,所述基团独立地选自烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、卤素、卤代烷氧基、卤代。
49、烷基、羟基和NRCRD;其中,所述芳基进一步被一个或两个取代基任选取代,所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和NRXRY。0134本文中使用的术语“杂环基烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的杂环基烷基基团。0135本文中使用的术语“杂环基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的杂环基基团。0136本文中使用的术语“杂环基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的杂环基说明书CN104072486A1711/271页18基团。0137本文中使用的术语“杂环基氧基烷基”是指被一个、两个或三个杂环基氧基基团取代的烷基基团。0138本文中使用的术语“杂环基氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的杂环基氧基基团。0139本文中使用的术语“羟基”是指OH。0140本文中使用的术语“羟基烷基”是指被一个、两个或三个羟基基团取代的烷基基团。0141本文中使用的术语“羟基烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的羟基烷基基团0142本文中使用的术语“硝基”是指NO2。0143本文中使用的术语“NRARB”是指RA和RB这两个基团通过氮原子连接至母体分子部分。RA和RB独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基和甲酰基;或者RA和RB连同它们所连接的氮。