一种磷霉素氨丁三醇的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910048300.X (22)申请日 2019.01.18 (71)申请人 科大华采 （武汉） 生物科技股份有限 公司 地址 430223 湖北省武汉市东湖开发区华 师园路5号武汉华中师大科技园发展 有限公司办公楼 （2栋） (72)发明人 张云清 李汶锦 何淼 (74)专利代理机构 北京汇泽知识产权代理有限 公司 11228 代理人 张涛 (51)Int.Cl. C07F 9/655(2006.01) C07C 213/08(2006.01) C07C 215/10(2。

2、006.01) (54)发明名称 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 (57)摘要 本发明属于药物化学技术领域， 具体涉及一 种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 包括如下步骤： 1） 将磷霉素双氨丁三醇加到甲醇中， 在室温下逐 滴加入乙酸酐或丙酸酐， 搅拌反应后除去甲醇， 得到白色固体； 2） 然后向得到的白色固体中加无 水乙醇， 冷却， 过滤； 采用乙醇洗涤， 真空干燥后 得到磷霉素氨丁三醇。 本发明提供的磷霉素氨丁 三醇的制备方法采用价格便宜且毒性低的乙酸 酐为原料， 成本低， 三废少， 环保压力小， 且收率 高， 操作简单方便， 适于工业化生产； 本发明的制 备方法不需要低温离子交换柱， 磷霉素双氨。

3、丁三 醇与乙酸酐在室温下反应， 反应条件温和、 能耗 低。 权利要求书1页 说明书4页 CN 109608497 A 2019.04.12 CN 109608497 A 1.一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 1） 将磷霉素双氨丁三醇加到甲醇中， 在室温下逐滴加入乙酸酐或丙酸酐， 搅拌反应后 除去甲醇， 得到白色固体； 2） 然后向得到的白色固体中加无水乙醇， 冷却， 过滤； 采用乙醇洗涤， 真空干燥后得到 磷霉素氨丁三醇。 2.如权利要求1所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 其特征在于： 步骤1） 中在室温 下搅拌1020min后再逐滴加入乙酸酐或丙酸酐， 然后在。

4、3035下搅拌反应11.5h， 再 减压旋转蒸发除去甲醇。 3.如权利要求1所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 其特征在于： 步骤2） 中冷却至 0再过滤； 真空干燥的温度为40。 4.如权利要求1所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 其特征在于： 所述磷霉素双氨 丁三醇与所述乙酸酐的摩尔当量比为1： 1.001.10。 5.如权利要求4所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 其特征在于： 所述磷霉素双氨 丁三醇与所述乙酸酐的摩尔当量比为1： 1.02。 6.如权利要求1所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 其特征在于： 所述磷霉素双氨 丁三醇与所述甲醇的摩尔当量比为1： 59.3672.55。

5、。 7.如权利要求1-6任一项所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 其特征在于： 所述磷 霉素双氨丁三醇是采用如下方法制备的： 将氨丁三醇加到无水乙醇中， 在室温下搅拌， 待氨丁三醇全部溶解后， 加入左磷右氨 盐， 升温回流11.5h， 然后冷却， 析晶， 过滤； 滤饼采用乙醇洗涤， 真空干燥后得到磷霉素双 氨丁三醇。 8.如权利要求7所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 其特征在于： 升温回流后冷却 至10， 待析出大量固体后， 过滤； 滤饼采用乙醇洗涤后， 滤液和洗涤液去回收右旋苯乙胺。 9.如权利要求7所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 其特征在于： 所述氨丁三醇与 所述左磷右氨盐的摩。

6、尔当量比为1： 0.420.49。 10.如权利要求9所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 其特征在于： 所述氨丁三醇 与所述左磷右氨盐的摩尔当量比为1： 0.45。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109608497 A 2 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物化学技术领域， 具体涉及一种磷霉素氨丁三醇的制备方法。 背景技术 0002 磷霉素氨丁三醇 （Fosfomycin trometamol） ， 商品名为Monuril， 化学命名为(1R， 2S)-(1， 2-环氧丙烷基)磷酸2-氨基-2-羟甲基-1 ,3丙二醇盐(1： 1) ， 分子式为 C4H。

7、11NO3.C3H7O4P， 分子量为259.19， CAS No. 78964-85-9， 结构式为： 其为白色晶体粉末。 磷霉素氨丁三醇是一种已经长时间应用于泌尿生殖道感染的药 物。 0003 一些以左磷右氨盐 （CAS No. 25383-07-7， 结构式如下） 为反应物来制备磷霉素氨 丁三醇的工艺已众所周知。 0004 专利EP0027597A1公开了磷霉素双氨丁三醇 （结构式如下） 与对甲苯磺酸在乙醇中 盐交换反应， 得到熔点为116的磷霉素氨丁三醇 （初品收率85%） ， 然后再用甲醇-乙醇混 合溶剂精制得到纯品。 我们重复了该专利工艺方法， 发现精制收率大约90%， 精制后熔点。

8、可 以达到122， 即该专利的实际收率仅77%。 0005 专利EP2845859 A1公开了用磷霉素双氨丁三醇制备磷霉素氨丁三醇的方法， 收率 80%90%， 但熔点偏低23度， 熔距较大； 该方法的主要问题是用了毒性很大的原料 （异氰 酸酯、 异硫氰酸酯、 烯酮、 或者烯酮的二聚体） ， 而且这些原料价格较贵， 在常温非常不稳定， 容易聚合， 有时爆炸， 这些有毒的原料必须低温保存和运输， 同时， 气味太大， 生产环境的劳 动保护要求太高。 该专利还公开了用左磷右氨盐与异氰酸酯、 异硫氰酸酯、 烯酮、 或者烯酮 的二聚体反应制备磷霉素氨丁三醇的工艺(一步法)， 但该一步法工艺存在二个问题：。

9、 一是 左磷右氨盐分子中的右旋苯乙胺起化学反应后不能回收套用， 右旋苯乙胺是制备左磷右氨 盐的主要原料， 且右旋苯乙胺价格在所有制备磷霉素的原料中最贵， 因此该一步法生产成 本较高， 另外一个问题是， 母液气味太大， 难以回收处理， 产生新的环保问题。 说 明 书 1/4 页 3 CN 109608497 A 3 0006 山西仟源药业公司公开了一种用磷霉素双氨丁三醇制备磷霉素氨丁三醇的方法 （能源与节能， 2012年第3期57-58页） ， 收率8687%， 熔点没有报道， 我们重复了该文献方 法， 发现主要问题是： 用强酸 （硫酸或三氯乙酸） 中和到pH为67， 往往在产品中含有磷霉素 双。

10、氨丁三醇 （由中和没到位引起） （产品熔点低4度以上， 且熔距较大） ， 药典规定磷霉素氨 丁三醇水溶液的pH为3.55.5， 如果用该文献报道的强酸中和到pH为3.55.5， 磷霉素非 常容易发生开环副反应 （包括生成二醇物） ， 目前， 该方法没有投入生产。 二醇物结构如下。 0007 专利US5162309A公开了一种制备磷霉素氨丁三醇的工艺， 由磷霉素双氨丁三醇与 甲磺酸反应制备， 收率7579%。 CN1060657公开了一种由磷霉素钙、 氨丁三醇以及草酸反应 的方法。 磷霉素钙由左磷右氨盐制备得到 （产率为89%） 。 EP1762573 A1公开了一种制备磷 霉素氨丁三醇的工艺，。

11、 在羧酸作用下， 将磷霉素二钠盐与氨丁三醇的盐交换反应来制备磷 霉素氨丁三醇， 磷霉素二钠盐由左磷右氨盐制备， 收率90%， 即在制备二钠盐时， 牺牲了收率 10%。 0008 还有一些文献报道了类似的制备工艺， 例如， 重庆医学 （2015年第5期678页） ， 用磷 霉素二钠盐制备了磷霉素氨丁三醇 （没报道熔点） ， 反应中用了水溶液， 导致产品生成大量 二醇物， 因为磷霉素氨丁三醇是一个在室温非常不稳定的化合物， 有水存在下， 室温大约15 分钟就可生成0.5%二醇物， 30分钟可生成1%二醇物， 一小时可生成3%以上的二醇物， 药典规 定二醇物必须小于0.3%。 0009 CN1019。

12、28300 A也公开了类似的水溶液方法。 因为磷霉素氨丁三醇不稳定， 精制 的话， 不能加热， 只能用低温混合 （无水） 溶剂重结晶， 即用甲醇室温溶解， 然后加大量无水 乙醇或丙醇析晶， 导致收率降低， 同时大量混合溶剂因共沸无法回收套用， 生产成本很高， 目前， 世界上还没有一个药厂用水溶液方法生产磷霉素氨丁三醇的。 0010 因此， 需要一种在避免 （磷霉素分子中） 环氧环开环形成二醇物 （杂质） 的条件下 （非水溶液方法、 非强酸条件方法） ， 操作简单、 高收率、 原料毒性小、 安全、 生产成本低、 环保 问题小的制备磷霉素氨丁三醇的工艺。 发明内容 0011 为了克服上述现有技术存。

13、在的不足， 本发明的目的是提供一种磷霉素氨丁三醇的 制备方法， 收率高、 原料价格低廉、 无毒、 操作方便、 成本低、 三废少、 反应条件温和、 能耗低、 操作方便、 适于工业化。 0012 为实现上述目的， 本发明的技术方案为一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 包括如 下步骤： 1） 将磷霉素双氨丁三醇加到甲醇中， 在室温下逐滴加入乙酸酐或丙酸酐， 搅拌反应后 除去甲醇， 得到白色固体； 2） 然后向得到的白色固体中加无水乙醇， 冷却， 过滤； 采用乙醇洗涤， 真空干燥后得到 磷霉素氨丁三醇。 0013 进一步地， 步骤1） 中在室温下搅拌1020min后再逐滴加入乙酸酐或丙酸酐， 然后 说 明。

14、 书 2/4 页 4 CN 109608497 A 4 在3035下搅拌反应11.5h， 再减压旋转蒸发除去甲醇。 0014 进一步地， 步骤2） 中冷却至0再过滤； 真空干燥的温度为40。 0015 进一步地， 所述磷霉素双氨丁三醇与所述乙酸酐的摩尔当量比为1： 1.011.10。 0016 更进一步地， 所述磷霉素双氨丁三醇与所述乙酸酐的摩尔当量比为1： 1.02。 0017 进一步地， 所述磷霉素双氨丁三醇与所述甲醇的摩尔当量比为1： 59.3672.55。 0018 进一步地， 所述磷霉素双氨丁三醇是采用如下方法制备的： 将氨丁三醇加到无水乙醇中， 在室温下搅拌， 待氨丁三醇全部溶解后。

15、， 加入左磷右氨 盐， 升温回流11.5h， 然后冷却， 析晶， 过滤； 滤饼采用乙醇洗涤， 真空干燥后得到磷霉素双 氨丁三醇。 0019 更进一步地， 升温回流后冷却至10， 待析出大量固体后， 过滤； 滤饼采用乙醇洗 涤后， 回收滤液和洗涤液中的右旋苯乙胺。 0020 进一步地， 所述氨丁三醇与所述左磷右氨盐的摩尔当量比为1： 0.420.49。 0021 更进一步地， 所述氨丁三醇与所述左磷右氨盐的摩尔当量比为1： 0.45。 0022 与现有技术相比， 本发明具有以下有益效果： （1） 本发明提供的磷霉素氨丁三醇的制备方法采用价格便宜且毒性低的乙酸酐为原 料， 成本低， 三废少， 环保。

16、压力小； （2） 本发明提供的磷霉素氨丁三醇的制备方法的收率高， 操作简单方便， 适于工业化生 产； （3） 本发明提供的磷霉素氨丁三醇的制备方法不需要低温离子交换柱， 磷霉素双氨丁 三醇与乙酸酐在室温下反应， 反应条件温和、 能耗低； （4） 本发明提供的磷霉素氨丁三醇的制备方法中采用氨丁三醇与左磷右氨盐反应制备 磷霉素双氨丁三醇， 反应过程中左磷右氨盐分子中的右旋苯乙胺不发生化学反应， 滤液和 洗涤液可回收右旋苯乙胺。 具体实施方式 0023 下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述， 显然， 所描述的实施例 仅仅是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施。

17、例， 本领域普通技 术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例， 都属于本发明保护的范 围。 0024 下列的各实施例中的室温是指1530， 试剂均为国药AR试剂， 左磷右氨盐是东北 制药公司生产， YRT-3型药物熔点仪， 1H NMR由海军军医大学药学院测定， Bruck 400兆仪 器。 0025 实施例一 本实施例提供一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 包括如下步骤： 1） 制备磷霉素双氨丁三醇： 在一个1000毫升的三口瓶中， 投入氨丁三醇 （46.00g， 0.3797mol） 和无水乙醇566g， 室 温搅拌15分钟后全部溶解， 加入左磷右氨盐 （48.00g， 0.17。

18、31mol） ， 升温回流1小时， 然后冷 却到10， 析出大量固体， 过滤， 用50g乙醇洗涤， 40真空干燥后得到64.38g白色固体磷霉 素双氨丁三醇， 收率97.8%， m.p. （熔点） 146.2146.9； 滤液和洗涤液去回收右旋苯乙胺； 说 明 书 3/4 页 5 CN 109608497 A 5 2） 制备磷霉素氨丁三醇： 在一个250毫升的三口瓶中， 投入磷霉素双氨丁三醇 （18.00g， 0.0473mol） 和甲醇100g， 室温搅拌15分钟， 大约90%固体溶解， 开始滴加乙酸酐 （4.93g， 0.0483mol） ， 大约20分钟左右 滴加完毕， 滴加开始后大约5。

19、分钟时， 固体全部溶解， 系放热反应， 三口瓶安装有温度计， 反 应瓶置于水浴中， 通过水浴控制反应的温度由室温上升到30， 然后于30搅拌1小时， 减 压旋转蒸发除去甲醇， 得白色固体， 加无水乙醇120g， 冷却到0， 过滤， 用30g乙醇洗涤， 40 真空干燥后得到11.66g白色固体磷霉素氨丁三醇， 收率95.1%， m.p. （熔点） 122.6123.1 ； 1HNMR （D2O） （ppm） ： 1.33(d， 3H， CH3)， 2.793.20(m， 2H， CH)， 3.57(s， 6H， CH2)。 0026 实施例二 本实施例提供一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 包括如下。

20、步骤： 1） 制备磷霉素双氨丁三醇： 在一个1000毫升的三口瓶中， 投入氨丁三醇 （46.00g， 0.3797mol） 和无水乙醇566g， 室 温搅拌15分钟后全部溶解， 加入左磷右氨盐 （44.25g， 0.1596mol） ， 升温回流1.5小时， 然后 冷却到10， 析出大量固体， 过滤， 用50g乙醇洗涤， 40真空干燥后得到58.82g白色固体磷 霉素双氨丁三醇， 收率96.9%， m.p. （熔点） 146.2146.9； 滤液和洗涤液去回收右旋苯乙 胺； 2） 制备磷霉素氨丁三醇： 在一个250毫升的三口瓶中， 投入磷霉素双氨丁三醇 （18.00g， 0.0473mol） 。

21、和甲醇90g， 室温搅拌15分钟， 大约90%固体溶解， 开始滴加丙酸酐 （6.47g， 0.0497mol） ， 大约20分钟左右 滴加完毕， 滴加开始后大约5分钟时， 固体全部溶解， 系放热反应， 温度可由室温上升到35 ， 然后于35搅拌1.5小时， 减压旋转蒸发除去甲醇， 得白色固体， 加无水乙醇120g， 冷却 到0， 过滤， 用30g乙醇洗涤， 40真空干燥后得到11.53g白色固体磷霉素氨丁三醇， 收率 94.1%， m.p. （熔点） 122.6123.1。 0027 实施例三 本实施例提供一种磷霉素氨丁三醇的制备方法， 包括如下步骤： 1） 制备磷霉素双氨丁三醇： 在一个10。

22、00毫升的三口瓶中， 投入氨丁三醇 （46.00g， 0.3797mol） 和无水乙醇566g， 室 温搅拌15分钟后全部溶解， 加入左磷右氨盐 （51.63g， 0.1862mol） ， 升温回流1小时， 然后冷 却到10， 析出大量固体， 过滤， 用50g乙醇洗涤， 40真空干燥后得到68.84g白色固体磷霉 素双氨丁三醇， 收率97.2%， m.p. （熔点） 146.2146.9； 滤液和洗涤液去回收右旋苯乙胺； 2） 制备磷霉素氨丁三醇： 在一个250毫升的三口瓶中， 投入磷霉素双氨丁三醇 （18.00g， 0.0473mol） 和甲醇110g， 室温搅拌15分钟， 大约90%固体溶。

23、解， 开始滴加乙酸酐 （5.36g， 0.0525mol） ， 大约20分钟左右 滴加完毕， 滴加开始后大约5分钟时， 固体全部溶解， 系放热反应， 温度可由室温上升到30 ， 然后于30搅拌1小时， 减压旋转蒸发除去甲醇， 得白色固体， 加无水乙醇120g， 冷却到0 ， 过滤， 用30g乙醇洗涤， 40真空干燥后得到11.61g白色固体磷霉素氨丁三醇， 收率 94.7%， m.p. （熔点） 122.6123.1。 0028 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精 神和原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 4/4 页 6 CN 109608497 A 6 。